- Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia;
- Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal);
- Estado de mal epiléptico.
Contraindicação do Fenital Oral
Fenitoína (substância ativa) é contraindicado em pacientes que tenham apresentado reações intensas ao medicamento ou a outras hidantoínas.
Fenitoína (substância ativa) solução injetável é contraindicado em pacientes que apresentam síndrome de Adam-Stokes, bloqueio A-V de 2º e 3º graus, bloqueio sino-atrial e bradicardia sinusal.
Como usar o Fenital Oral
Quando for necessário efeito imediato, como nos controles de uma crise aguda e no estado de mal epiléptico, recomenda-se a forma injetável, preferencialmente pela via intravenosa. A interrupção do tratamento deve ser feita de forma gradual.
As recomendações para administração devem ser seguidas e cada injeção ou infusão intravenosa de Fenitoína (substância ativa) deve ser precedida e seguida de uma injeção de solução salina estéril através da mesma agulha ou catéter para evitar irritação venosa local devido à alcalinidade da solução.
Instruções para administração de Fenitoína (substância ativa) injetável
Não é recomendada a adição da solução injetável de Fenitoína (substância ativa) a soluções para infusão intravenosa devido à sua baixa solubilidade e à consequente possibilidade de precipitação. Entretanto, alguns médicos sugerem que a infusão intravenosa seja razoável em diluição compatível, como forma de se evitar alguns efeitos adversos relacionados à aplicação intravenosa direta.
A Fenitoína (substância ativa) é mais estável em soluções salinas, portanto, as soluções de cloreto de sódio 0,9% devem ser a escolha no caso da necessidade de diluição do medicamento. As diluições com soluções glicosadas normalmente precipitam o produto e não estão indicadas.
A infusão deve ser realizada por curtos períodos utilizando filtro de 0,22 micras (utilizado entre o equipo e o paciente, para retirar os cristais que possivelmente tenham se formado em consequência de precipitação).
Posologia do Fenitoína
Segue abaixo a posologia de Fenitoína (substância ativa) por indicação terapêutica.
Adultos
Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia:
Tratamento e profilaxia:
100 – 200 mg IM a cada 4 horas durante a cirurgia com continuidade no período pós-operatório. Dose usual de manutenção de 300 a 400 mg/dia (dose máxima de 600 mg/dia).
Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal):
100 mg três vezes ao dia, dose de manutenção usual de 300 – 400 mg/dia (dose máxima de 600 mg/dia).
Estado de mal epiléptico:
Dose de ataque de 10 – 15 mg/kg IV (não exceder 50 mg/min), seguido por dose de manutenção de 100 mg por via oral ou intravenosa a cada 6 a 8 horas.
Crianças
Crianças com mais de 6 anos e adolescentes podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia). A administração intramuscular (IM) não está recomendada em crianças.
Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia:
Tratamento e profilaxia:
5 mg/kg/dia divididos igualmente em duas ou três administrações, até um máximo de 300 mg/dia. A dose de manutenção usual é de 4 a 8 mg/kg/dia.
Crianças com mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300mg/dia).
Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal):
5 mg/kg/dia divididos igualmente em duas ou três administrações, até um máximo de 300 mg/dia. A dose de manutenção usual é de 4 a 8 mg/kg/dia.
Crianças com mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia).
Estado de mal epiléptico:
Dose de ataque de 10 – 15 mg/kg por via intravenosa (não exceder 1 a 3 mg/kg/dia).
Pacientes idosos
Inicialmente 3 mg/kg/dia em doses divididas; a dose deve ser ajustada de acordo com as concentrações séricas de hidantoína e de acordo com a resposta do paciente.
Hipoalbuminemia (concentração de Fenitoína (substância ativa) normalizada em pacientes hipoalbuminêmicos)
Concentração de Fenitoína (substância ativa) sérica normal em pacientes não hipoalbuminêmicos = concentração de Fenitoína (substância ativa) sérica observada em pacientes hipoalbuminêmicos, dividido por 0,25 vezes a concentração de albumina mais 0,1.
Pacientes com doença hepática
Pode haver um aumento da concentração de Fenitoína (substância ativa) livre em pacientes com insuficiência hepática; a análise das concentrações de Fenitoína (substância ativa) livre pode ser útil nestes pacientes.
Pacientes obesos
A dose de ataque intravenosa deve ser calculada com base no peso corpóreo ideal mais 1,33 vezes o excesso de peso com relação ao peso ideal, considerando que a Fenitoína (substância ativa) é preferencialmente distribuída em gordura.
Gravidez
As necessidades de Fenitoína (substância ativa) são maiores durante a gravidez, requerendo um aumento na dose em algumas pacientes. Após o parto, a dose deve ser reduzida para evitar toxicidade.
Pacientes com insuficiência renal
Pode haver um aumento da concentração de Fenitoína (substância ativa) livre em pacientes com doença renal; a análise das concentrações de Fenitoína (substância ativa) livre pode ser útil nestes pacientes.
O clearance da Fenitoína (substância ativa) tende a diminuir com o aumento da idade. Portanto, pacientes idosos podem requerer doses menores.
Não há estudos dos efeitos de Fenitoína (substância ativa) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou intramuscular.
Precauções do Fenital Oral
Os fármacos antiepilépticos não devem ser abruptamente descontinuados devido ao possível aumento na frequência de crises, incluindo status epilepticus.
Quando, a critério médico, houver necessidade de redução da dose, descontinuação do tratamento ou substituição por uma terapia alternativa, esta deve ser feita gradualmente. Entretanto, no evento de reação alérgica ou reação de hipersensibilidade, uma rápida substituição para uma terapia alternativa pode ser necessária. Neste caso, a terapia alternativa deve ser um fármaco antiepiléptico não pertencente à classe das hidantoínas.
Pode ocorrer hipotensão, especialmente após a administração intravenosa de doses elevadas de Fenitoína (substância ativa) administradas em alta velocidade.
Após a administração de Fenitoína (substância ativa), reações cardiovasculares graves e fatalidades foram relatadas com depressão na condução atrial e ventricular e fibrilação ventricular.
Complicações graves são principalmente relatadas em idosos e pacientes gravemente debilitados. Portanto, um monitoramento cuidadoso da pressão sanguínea e do ECG é necessário durante a administração de altas doses de Fenitoína (substância ativa) por via intravenosa, podendo ser necessária a redução na velocidade de administração ou interrupção da administração.
Fenitoína (substância ativa) deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipotensão, insuficiência cardíaca ou infarto do miocárdio.
Reações cutâneas com risco para a vida (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) tem sido reportadas com o uso do Fenitoína (substância ativa). Se os sinais da Síndrome de Stevens-Johnson ou da necrólise epidérmica tóxica (como por exemplo: rash cutâneo progressivo muitas vezes com bolhas ou lesão de mucosas, ou se houver suspeita de lúpus eritematoso) surgirem, o tratamento com Fenitoína (substância ativa) deve ser descontinuado.
Se o rash for do tipo moderado (semelhante ao sarampo ou escarlatiniforme), o tratamento pode ser retomado após regressão completa do rash. Caso o rash reapareça ao reiniciar o tratamento, este medicamento ou outra Fenitoína (substância ativa) estão contraindicados.
Foram relatados casos de hepatotoxicidade aguda com o uso de Fenitoína (substância ativa), incluindo casos pouco frequentes de insuficiência hepática aguda. Estes incidentes foram associados com uma síndrome de hipersensibilidade caracterizada por febre, erupções cutâneas e linfadenopatia, e normalmente ocorrem dentro dos 2 primeiros meses de tratamento.
Outras manifestações comuns incluem icterícia, hepatomegalia, níveis elevados de transaminase sérica, leucocitose e eosinofilia. A evolução clínica de hepatotoxicidade aguda de Fenitoína (substância ativa) varia de recuperação imediata ao óbito. Nestes pacientes com hepatotoxicidade aguda, o tratamento com Fenitoína (substância ativa) deve ser imediatamente descontinuado e não deve ser administrado novamente.
Complicações hematopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas como associadas à administração de Fenitoína (substância ativa). Estas incluíram trombocitopenia, granuloma da medula óssea reversível, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com ou sem supressão da medula óssea.
Um número de relatos sugeriu a existência de uma relação entre a administração de Fenitoína (substância ativa) e o desenvolvimento de linfadenopatia (local ou generalizada), incluindo hiperplasia de nódulo linfático benigno, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin. Embora uma relação causa-efeito não tenha sido estabelecida, a ocorrência de linfadenopatia indica a necessidade em diferenciar esta patologia de outros tipos de patologia de nódulo linfático.
O comprometimento dos nódulos linfáticos pode ocorrer com ou sem sinais e sintomas semelhantes à doença do soro, como por exemplo, febre, rash e comprometimento hepático.
Em todos os casos de linfadenopatia recomenda-se acompanhamento médico por período prolongado e todo esforço deve ser empregado para se alcançar o controle das crises utilizando-se fármacos antiepilépticos alternativos.
O fígado é o principal órgão de biotransformação da Fenitoína (substância ativa); pacientes com insuficiência hepática, idosos, ou aqueles que estão gravemente doentes podem demonstrar sinais precoces de toxicidade.
Uma pequena porcentagem de pacientes tratados com Fenitoína (substância ativa) demonstrou ter metabolização lenta do medicamento. O lento metabolismo pode ser justificado pela disponibilidade enzimática limitada e falta de indução. Isto parece ser geneticamente determinado.
A Fenitoína (substância ativa) e outras hidantoínas são contraindicadas em pacientes que apresentaram hipersensibilidade à Fenitoína (substância ativa). Além disso, deve-se ter cautela ao utilizar medicamentos com estruturas similares (ex. barbitúricos, succinimidas, oxazolidinedionas e outros componentes relacionados) nestes mesmos pacientes.
Fenitoína (substância ativa) deve ser administrada com cautela em casos de discrasias sanguíneas, doença cardiovascular, diabetes mellitus, funções hepática, renal ou tireoideana prejudicadas.
Considerando os relatos isolados associando a Fenitoína (substância ativa) à exacerbação da porfiria, deve-se ter cautela quando Fenitoína (substância ativa) for utilizado em pacientes com esta patologia.
Relatou-se hiperglicemia resultante de efeito inibitório da Fenitoína (substância ativa) na liberação de insulina.
A Fenitoína (substância ativa) pode também aumentar as concentrações séricas de glicose em pacientes diabéticos.
A osteomalácia foi associada ao tratamento com Fenitoína (substância ativa) devido à interferência da Fenitoína (substância ativa) no metabolismo da Vitamina D.
A Fenitoína (substância ativa) não está indicada para crises devido à hipoglicemia ou a outras causas metabólicas. Procedimentos adequados de diagnóstico devem ser realizados nestes casos.
As concentrações plasmáticas de Fenitoína (substância ativa) acima do intervalo considerado ideal podem produzir estado de confusão mental como delírio, psicose ou encefalopatia, ou raramente, disfunção cerebelar irreversível. Portanto, recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos aos primeiros sinais de toxicidade aguda.
A redução da dose de Fenitoína (substância ativa) está indicado se a concentração de Fenitoína (substância ativa) for excessiva; caso os sintomas persistam, o tratamento com Fenitoína (substância ativa) deve ser descontinuado.
Foram relatados comportamentos ou intenções suicidas em pacientes tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações.
Uma meta-análise dos estudos randomizados, placebo-controlados de medicamentos antiepilépticos também demonstrou um pequeno aumento no risco de pensamento e comportamento suicida.
O mecanismo deste efeito não é conhecido, e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um efeito aumentado para a Fenitoína (substância ativa). Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais de comportamento ou intenções suicidas e um tratamento adequado deve ser considerado.
Os pacientes (e seus responsáveis) devem ser advertidos a procurar orientação médica imediatamente caso surjam sinais de comportamento ou intenções suicidas.
Uma boa higiene dentária deve ser enfatizada durante o tratamento com Fenitoína (substância ativa), a fim de minimizar o desenvolvimento de hiperplasia gengival e suas complicações.
Pacientes idosos
O clearance da Fenitoína (substância ativa) tende a diminuir com o aumento da idade. Portanto, pacientes idosos podem requerer doses menores.
Gravidez e lactação
Diversos relatos sugerem uma relação entre o uso de fármacos antiepilépticos por mulheres epilépticas e uma maior incidência de efeitos teratogênicos em crianças nascidas destas mulheres. A maioria dos casos está relacionada à Fenitoína (substância ativa) e ao fenobarbital, mas estes também são os fármacos anticonvulsivantes mais comumente prescritos.
Relatos informais ou menos sistemáticos sugerem uma possível associação similar com o uso de todos os fármacos anticonvulsivantes conhecidos. Uma relação causa-efeito definitiva não foi estabelecida uma vez que fatores genéticos ou a própria epilepsia podem ter papel importante na causa de anomalias congênitas.
A grande maioria das gestantes epilépticas tratadas com medicamento antiepiléptico tem bebês normais.
Deve-se estar atento ao fato de que o tratamento antiepiléptico não deve ser interrompido em pacientes nas quais o medicamento previne a ocorrência de crises epilépticas de grande mal, devido à alta possibilidade de precipitação do estado de mal epiléptico acompanhado de hipóxia e de risco de vida.
Em casos particulares, nos quais a gravidade e frequência das crises são tais que a retirada do medicamento não representa ameaça séria ao paciente, deve-se considerar a interrupção do tratamento antes ou durante a gravidez, embora não exista segurança que mesmo crises epilépticas menores não representem algum perigo ao desenvolvimento do feto.
Riscos à gestante
Durante a gravidez pode ocorrer um aumento na frequência das crises epilépticas em uma grande proporção de pacientes, devido a alterações farmacocinéticas da Fenitoína (substância ativa). Recomenda-se um monitoramento frequente dos níveis plasmáticos de Fenitoína (substância ativa) em mulheres grávidas como guia para um ajuste posológico adequado. Contudo, após o parto, provavelmente será indicado o retorno à posologia original.
O médico deve aconselhar as mulheres epilépticas durante a gravidez e avaliar a relação risco/ benefício.
Pode ocorrer um distúrbio de sangramento grave (que implica em risco de morte) relacionado a níveis reduzidos de fatores de coagulação dependentes da vitamina K em recém-nascidos expostos à Fenitoína (substância ativa) no útero. Esta condição induzida pelo medicamento pode ser prevenida através da administração de vitamina K à mãe antes do parto, e ao recém-nascido após o parto.
Embora a Fenitoína (substância ativa) seja excretada no leite materno, há baixo risco aos neonatos, desde que os níveis de Fenitoína (substância ativa) na mãe sejam mantidos dentro da faixa terapêutica.
Categoria de risco na gravidez: D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Reações Adversas do Fenital Oral
- Reação muito comum (gt; 1/10).
- Reação comum (gt; 1/100 e ? 1/10).
- Reação incomum (gt; 1/1.000 e ? 1/100).
- Reação rara (gt; 1/10.000 e ? 1/1.000).
- Reação muito rara (? 1/10.000).
Sistema Nervoso Central
As manifestações mais comuns observadas com o uso de Fenitoína (substância ativa) estão relacionadas a este sistema e são normalmente relacionadas à dose. Estas incluem nistagmo, ataxia, dificuldade na fala, redução na coordenação e confusão mental. Foram também observadas vertigem, insônia, nervosismo transitório, contração motora e cefaleia.
Foram também relatados raros casos de discinesia induzida por Fenitoína (substância ativa), incluindo coreia, distonia, tremor e asterixe, similares àqueles induzidos pela fenotiazina e outros fármacos neurolépticos.
Polineuropatia periférica predominantemente sensorial foi observada nos pacientes recebendo tratamento a longo prazo com a Fenitoína (substância ativa).
Distúrbios cognitivos tais como comprometimento da memória, amnésia, distúrbios de atenção e afasia.
Sistema gastrintestinal
Náusea, vômitos, constipação, hepatite tóxica e dano hepático.
Sistema tegumentar
Manifestações dermatológicas algumas vezes acompanhadas de febre incluíram rash morbiliforme e escarlatiniforme. O rash morbiliforme (semelhante ao sarampo) é o mais comum; outros tipos de dermatites são observados mais raramente. Outras formas mais graves que podem ser fatais incluíram dermatite bolhosa, esfoliativa ou purpúrica, lúpus eritematoso, Síndrome de Stevens-Jonhson e necrólise epidérmica tóxica.
Sistema hemopoiético
Complicações hemopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas em associação com a administração de Fenitoína (substância ativa). Estas incluíram trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia com ou sem supressão da medula óssea.
Embora tenham ocorrido macrocitose e anemia megaloblástica, estas condições correspondem geralmente à terapia com ácido fólico. Foram relatados casos de linfadenopatia incluindo hiperplasia de nódulo linfático benigno, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin.
Sistema musculoesquelético e do tecido conectivo
Acentuação das características faciais, aumento dos lábios, hiperplasia gengival, hipertricose e doença de Peyronie.
Osteopenia, osteoporose, fraturas e diminuição da densidade mineral óssea, em pacientes em tratamento de longo prazo com Fenitoína (substância ativa).
Osteopenia, osteoporose, fraturas e diminuição da densidade óssea, em pacientes em tratamento de longo prazo com Fenitoína (substância ativa).
Sistema Cardiovascular
Parada cardíaca e periarterite nodosa foram relatados com o tratamento oral de Fenitoína (substância ativa).
Sistema Imunológico
Síndrome de hipersensibilidade (no qual se pode incluir, mas não se limitar aos sintomas tais como artralgia, eosinofilia, febre, disfunção hepática, linfadenopatia ou rash), lúpus eritematoso sistêmico, anormalidades de imunoglobulinas.
A incidência dos eventos adversos tende a aumentar tanto em função do aumento da dose quanto do aumento da velocidade de infusão. Os eventos clínicos adversos mais importantes causados pela administração intravenosa de Fenitoína (substância ativa) são colapso cardiovascular e/ ou depressão do sistema nervoso central.
Hipotensão pode ocorrer se o fármaco for administrado rapidamente pela via intravenosa.
Os eventos adversos clínicos mais comumente observados com o uso de Fenitoína (substância ativa) em estudos clínicos foram:
Nistagmo, vertigem, prurido, parestesia, cefaleia, sonolência e ataxia. Com duas exceções, estes eventos são comumente associados à administração intravenosa da Fenitoína (substância ativa). Parestesia e prurido, entretanto, foram muito mais frequentemente associados à administração intravenosa do que com a administração intramuscular de Fenitoína (substância ativa). Estas sensações, geralmente descritas como prurido, queimaduras ou formigamento não foram normalmente observadas no local da infusão.
O local do desconforto variou, sendo a virilha mencionada mais frequentemente como o local envolvido. Parestesia e prurido foram eventos transitórios que ocorreram dentro de alguns minutos após o início da infusão e que geralmente desapareceram 10 minutos após a infusão de Fenitoína (substância ativa) solução injetável. Alguns pacientes apresentaram sintomas durante horas.
Estes eventos não aumentaram em gravidade com a administração repetida. Eventos adversos ou alterações clínicas laboratoriais concomitantes sugerindo processo alérgico não foram observados.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa do Fenital Oral
Ácido valpróico
Quando coadministrado com a Fenitoína (substância ativa), o ácido valpróico reduz a concentração plasmática total de Fenitoína (substância ativa). Além disso, o ácido valpróico aumenta a forma livre da Fenitoína (substância ativa) com possíveis sintomas de superdose (o ácido valpróico desloca a Fenitoína (substância ativa) de seus sítios de ligação às proteínas plasmáticas e reduz seu catabolismo hepático).
Portanto, recomenda-se monitoramento clinico e quando os níveis plasmáticos de Fenitoína (substância ativa) forem determinados, a forma livre deve ser avaliada.
Os níveis de metabólitos do ácido valpróico podem ser aumentados no caso de uso concomitante com a Fenitoína (substância ativa).
Portanto, os pacientes tratados com estes dois fármacos devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de hiperamonemia.
Azapropazona
A azapropazona aumenta o risco de toxicidade uma vez que o uso concomitante aumenta a concentração plasmática da Fenitoína (substância ativa) em decorrência da inibição do metabolismo da Fenitoína (substância ativa) e do deslocamento da Fenitoína (substância ativa) dos sítios de ligação das proteínas plasmáticas. A administração da azapropazona deve ser evitada nos pacientes que recebem tratamento com a Fenitoína (substância ativa).
Barbituratos
Os pacientes mantidos com Fenitoína (substância ativa) e um barbiturato devem ser observados quanto aos sinais de intoxicação com Fenitoína (substância ativa) caso o barbiturato seja retirado.
O fenobarbital pode reduzir a absorção oral da Fenitoína (substância ativa).
Beclamida
Casos individuais de leucopenia reversível foram associados com altas doses de beclamida (1,5 a 5g por dia) em associação com outros anticonvulsivantes como barbitúricos e Fenitoína (substância ativa).
O perfil hematológico deve ser monitorado regularmente quando doses maiores que as recomendadas forem administradas ou outros anticonvulsivantes forem administrados em conjunto com a beclamida. O mecanismo de ação não é conhecido.
Ciprofloxacino
Quando coadministrado com a Fenitoína (substância ativa), o ciprofloxacino pode levar a uma diminuição dos níveis plasmáticos da Fenitoína (substância ativa).
Cloranfenicol
Os pacientes recebendo simultaneamente Fenitoína (substância ativa) e cloranfenicol devem ser rigorosamente observados quanto aos sinais de intoxicação com a Fenitoína (substância ativa), uma vez que o cloranfenicol reduz o metabolismo da Fenitoína (substância ativa). A dose de anticonvulsivante deve ser reduzida, se necessário. A possibilidade de se usar um antibiótico alternativo deve ser considerada.
Corticosteroides
A Fenitoína (substância ativa) aumenta o clearance do corticosteroide reduzindo sua eficácia. A eficácia terapêutica do agente corticosteroide deve ser monitorada; pode ser necessário um aumento na dose do corticosteroide da ordem de 2 vezes ou mais durante tratamento combinado com a Fenitoína (substância ativa).
Recomenda-se monitoramento periódico dos níveis de Fenitoína (substância ativa) uma vez que doses maiores de Fenitoína (substância ativa) também podem ser necessárias, considerando que o corticosteroide pode aumentar ou reduzir os níveis de Fenitoína (substância ativa).
Delavirdina
A coadministração de delavirdina e Fenitoína (substância ativa) não é recomendada em decorrência da redução substancial das concentrações plasmáticas da delavirdina observados com o uso concomitante, em decorrência da indução do metabolismo da delavirdina.
Diltiazem
Quando coadministrado com a Fenitoína (substância ativa) este medicamento pode aumentar a concentração plasmática de Fenitoína (substância ativa).
Recomenda-se que a concentração plasmática de Fenitoína (substância ativa) seja monitorada.
Dissulfiram
Este fármaco inibe o metabolismo hepático da Fenitoína (substância ativa). Os níveis sanguíneos de Fenitoína (substância ativa) são aumentados e a excreção urinária diminuída dentro de quatro horas após administração da primeira dose de dissulfiram. Os pacientes que recebem os dois fármacos devem ser monitorados. A redução da dose de Fenitoína (substância ativa) pode ser necessária em alguns pacientes.
Estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, como em particular atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina e cerivastatina
A Fenitoína (substância ativa) pode diminuir a eficácia destes medicamentos.
Fenilbutazona
Este fármaco aumenta o risco de toxicidade com a Fenitoína (substância ativa), uma vez que reduz o metabolismo hepático da Fenitoína (substância ativa) e altera a fixação às proteínas plasmáticas.
Os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser observados quanto aos sinais de intoxicação da Fenitoína (substância ativa).
Fluoracila e/ou prodrogas (como tegafur, gimeracila e oteracila)
Quando coadministrados com a Fenitoína (substância ativa) podem aumentar a concentração plasmática da Fenitoína (substância ativa).
Folatos
Os folatos reduzem a eficácia da Fenitoína (substância ativa). O uso concomitante do ácido fólico com a Fenitoína (substância ativa) resultou num aumento da frequência de crises convulsivas e na redução dos níveis de Fenitoína (substância ativa) em alguns pacientes. A Fenitoína (substância ativa) tem potencial de diminuir os níveis plasmáticos de folato e, portanto, deve ser evitada durante a gravidez.
Hidróxido de alumínio
A administração simultânea da Fenitoína (substância ativa) com hidróxido de alumínio pode acarretar na diminuição da concentração sérica da Fenitoína (substância ativa).
Imatinibe
O uso concomitante de imatinibe e Fenitoína (substância ativa) reduz as concentrações plasmáticas do imatinibe devido à indução do seu metabolismo pelo citocromo P4503A4. Recomenda- se cautela quando o imatinibe é coadministrado com um potente indutor do CYP3A4, como por exemplo, a Fenitoína (substância ativa).
Devem-se considerar terapias alternativas a Fenitoína (substância ativa) que apresentem um potencial de indução enzimática menor. Entretanto, se o imatinibe for utilizado concomitantemente a Fenitoína (substância ativa), recomenda-se um aumento de no mínimo 50% da dose do imatinibe para manter a eficácia terapêutica e um monitoramento cuidadoso da resposta clínica.
Irinotecano
O uso concomitante de irinotecano e Fenitoína (substância ativa) reduz a exposição ao irinotecano e ao seu metabólito ativo SN-38. Isso ocorre devido à indução do metabolismo do irinotecano mediado pelo CYP3A4 causado pela Fenitoína (substância ativa) e pode reduzir a eficácia do tratamento com irinotecano em pacientes adultos e pediátricos.
Um tratamento anticonvulsivante alternativo que não apresente indução enzimática deve ser considerado. A substituição deve ser iniciada pelo menos duas semanas antes do início do tratamento com irinotecano.
Isoniazida
Os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser rigorosamente observados quanto aos sinais de toxicidade da Fenitoína (substância ativa). Os níveis séricos de Fenitoína (substância ativa) devem ser monitorados quando o tratamento com isoniazida for introduzido ou descontinuado e os ajustes na dose de Fenitoína (substância ativa) devem ser feitos de acordo.
Lidocaína
A lidocaína e a Fenitoína (substância ativa) pertencem à classe dos antiarrítmicos IB. O uso concomitante pode resultar em depressão cardíaca aditiva. Além disso, existem evidências de que a Fenitoína (substância ativa) possa estimular o metabolismo hepático da lidocaína resultando em uma redução da concentração sérica da lidocaína.
O uso combinado deve ser administrado com cautela. O status cardíaco do paciente deve ser monitorado. Se possível, o tratamento concomitante deve ser evitado em pacientes com doença cardíaca conhecida.
Lopinavir
O uso concomitante de Fenitoína (substância ativa) e lopinavir pode resultar numa redução da concentração plasmática do lopinavir e pode causar redução na concentração da Fenitoína (substância ativa) no steady-state. Portanto, aconselha-se cautela e monitoramento dos níveis de Fenitoína (substância ativa) durante a coadministração. O regime posológico de uma dose por dia de lopinavir não deve ser administrado quando o paciente também estiver recebendo Fenitoína (substância ativa).
Metotrexato
A administração concomitante de metotrexato e Fenitoína (substância ativa) reduz a eficácia da Fenitoína (substância ativa) devido a redução da sua absorção gástrica. Além disso, há um aumento no risco de toxicidade do metotrexato devido ao deslocamento do metotrexato das proteínas plasmáticas pela Fenitoína (substância ativa). A concentração de Fenitoína (substância ativa) deve ser obtida durante e após o tratamento combinado para assegurar uma cobertura anticonvulsivante adequada.
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao possível aumento do risco de toxicidade do metotrexato (leucopenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidade e ulcerações na mucosa).
Posaconazol
O posaconazol é principalmente metabolizado pela glucuronidação UDP (UDP-G) e pela p-glicoproteína.
Também é um inibidor das enzimas CYP3A4. A coadministração com a Fenitoína (substância ativa), substrato da CYP3A4 e indutor da UDPG, resultou na redução da concentração de posaconazol e no aumento da concentração de Fenitoína (substância ativa). O uso concomitante de Fenitoína (substância ativa) e posaconazol deve ser evitado a menos que o potencial benefício justifique claramente o potencial risco.
Entretanto, se estes fármacos forem coadministrados, os níveis de Fenitoína (substância ativa) devem ser frequentemente monitorados e deve-se considerar a redução da dose de Fenitoína (substância ativa).
Quetiapina
A coadministração de quetiapina e Fenitoína (substância ativa) reduz a eficácia da quetiapina devido à indução do seu metabolismo pela Fenitoína (substância ativa). Pode ser necessário aumentar as doses de quetiapina para manter o controle dos sintomas psicóticos nos pacientes recebendo tratamento combinado.
Recomenda-se cautela ao retirar a Fenitoína (substância ativa) do tratamento ou durante a substituição por outro anticonvulsivante não indutor enzimático.
Salicilatos
Altas doses de salicilatos podem deslocar a Fenitoína (substância ativa) por fixação da proteína plasmática, aumentando assim a concentração da Fenitoína (substância ativa) livre (ativa) no plasma.
Embora a concentração sérica total da Fenitoína (substância ativa) possa estar reduzida durante o tratamento com salicilatos, a concentração de Fenitoína (substância ativa) sérica livre parece não ser afetada e, portanto não há necessidade de alteração da dose na maioria dos pacientes.
Altas doses de salicilatos devem ser administradas com cautela a pacientes em tratamento com Fenitoína (substância ativa), especialmente se os pacientes parecem propensos à intoxicação.
Sulfonamidas
Podem aumentar os riscos de toxicidade da Fenitoína (substância ativa) uma vez que podem inibir o metabolismo da Fenitoína (substância ativa).
Pode ser necessária uma redução na dose de Fenitoína (substância ativa) durante tratamento concomitante.
Tacrolimo
Quando estes fármacos são utilizados concomitantemente, os pacientes devem ser monitorados quanto à redução das concentrações plasmáticas do tacrolimo e consequente redução de sua eficácia. Pode ser necessário aumentar as doses de tacrolimo.
Além disso, os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento dos níveis de Fenitoína (substância ativa) e controle das crises epilépticas. O provável mecanismo de ação é o aumento do metabolismo do tacrolimo ou redução do clearance da Fenitoína (substância ativa).
Tipranavir
Recomenda-se cautela quando a Fenitoína (substância ativa) for prescrita a pacientes que estejam recebendo tipranavir uma vez que a Fenitoína (substância ativa) induz o metabolismo mediado pelo CYP3A4 do tipranavir reduzindo suas concentrações plasmáticas.
Voriconazol
A Fenitoína (substância ativa), quando administrada concomitantemente com o voriconazol, induz o metabolismo do voriconazol mediado pelo citocromo P450. Além disso, ocorre inibição competitiva do citocromo P450 2C9 pelo voriconazol e pela Fenitoína (substância ativa) reduzindo o metabolismo da Fenitoína (substância ativa).
Recomenda-se um monitoramento frequente das concentrações de Fenitoína (substância ativa) e dos eventos adversos relacionados a Fenitoína (substância ativa) durante a coadministração. A Fenitoína (substância ativa) pode ser coadministrada com o voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 4mg/kg para 5mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas, ou de 200mg para 400mg por via oral a cada 12 horas (100mg para 200mg oral a cada 12 horas em pacientes com menos de 40kg).
Medicamento – Planta Medicinal
Erva de São João
A administração concomitante de Fenitoína (substância ativa) e Erva de São João reduz a eficácia da Fenitoína (substância ativa) devido a indução do citocromo P450 3A4 pela Erva de São João. Esta interação não foi reportada clinicamente e é baseada na interação da Erva de São João com outros fármacos metabolizados pela mesma via. O uso concomitante deve ser evitado.
Caso o paciente continue o tratamento com Erva de São João durante terapia com a Fenitoína (substância ativa), ele deve tomá-la de uma fonte confiável que assegure uma quantidade estável de ingrediente ativo. Além disso, os níveis de Fenitoína (substância ativa) devem ser monitorados e estabilizados e os sintomas de ausência de eficácia (aumento de crises epilépticas) devem ser cuidadosamente monitorados.
Se o paciente descontinuar o uso da Erva de São João, pode ser necessário reduzir a dose da Fenitoína (substância ativa) e os sintomas de toxicidade da Fenitoína (substância ativa) (nistagmo, ataxia, disartria, hiper-reflexia, depressão no SNC, alteração do status mental e alucinação) devem ser monitorados.
Medicamento – Substância Química
A ingestão aguda de álcool pode aumentar as concentrações plasmáticas de Fenitoína (substância ativa), enquanto que seu uso crônico pode diminuí-las. Os pacientes epilépticos que fazem uso crônico do álcool devem ser rigorosamente observados quanto ao decréscimo dos efeitos anticonvulsivantes. É necessário um acompanhamento rotineiro da concentração plasmática da Fenitoína (substância ativa).
Medicamento – Exame laboratorial
Interações com Testes Laboratoriais
A Fenitoína (substância ativa) pode causar diminuição dos níveis séricos de T4. Também pode produzir valores menores que os normais para teste de metirapona ou dexametasona.
A Fenitoína (substância ativa) pode causar níveis séricos aumentados de glicose, fosfatase alcalina e gama glutamil transpeptidase.
Deve-se ter cautela quando métodos imunoanalíticos forem utilizados para mensurar as concentrações plasmáticas de Fenitoína (substância ativa).
Interação Alimentícia do Fenital Oral
Interações entre Preparações Nutricionais / Alimentação Enteral
Relatos da literatura sugerem que pacientes que receberam preparações nutricionais enteral e/ou equivalentes de suplementos nutricionais têm níveis plasmáticos de Fenitoína (substância ativa) menores que os esperados. Portanto, sugere-se que Fenitoína (substância ativa) não seja administrada concomitantemente com preparação nutricional enteral. Nestes pacientes, pode ser necessária a monitoração mais frequente dos níveis séricos de Fenitoína (substância ativa).
Ação da Substância Fenital Oral
Resultados de Eficácia
Em um estudo duplo-cego, com um ano de duração, Fenitoína (substância ativa) e valproato foram igualmente eficazes na prevenção de crises convulsivas pós craniotomia (Beenen et al, 1999). Pacientes submetidos à cirurgia de tumor cerebral, trauma, ou lesões vasculares foram randomizados no pós-operatório para receber Fenitoína (substância ativa) 100 miligramas (mg) 3 vezes ao dia (n = 50), ou valproato 500 mg 3 vezes ao dia (n = 50) A administração foi iniciada por via intravenosa após a cirurgia e trocada, o mais rápido possível, por administração via oral (ou via tubo nasogástrico). Sete pacientes de cada grupo apresentaram crises convulsivas. Não foram encontradas diferenças no tempo ou severidade da convulsão nos dois grupos. Também não houve diferença significativa no número de pacientes com necessidade de descontinuação da terapia devido a efeitos adversos (5 no grupo Fenitoína (substância ativa), 2 no grupo valproato).
Testes neuropsicológicos também mostraram que não houve diferença significativana função cognitiva dos grupos Fenitoína (substância ativa) e valproato. Esse estudo mostra que ambos os medicamentos podem ser usados na profilaxia pós-operatória. Uma vez que 4 pacientes apresentaram sua primeira convulsão no dia da cirurgia, os autores recomendam que a profilaxia seja iniciada na semana anterior à cirurgia, ou que seja administrada uma dose de ataque após a cirurgia.
Em um estudo duplo-cego, controlado, a terapia de Fenitoína (substância ativa) reduziu a epilepsia no pós-operatório seguida de craniotomia (North et al, 1983). Concentrações de Fenitoína (substância ativa) sérica foram mantidas dentro da faixa terapêutica. Terapia de Fenitoína (substância ativa) foi mantida por 12 meses, mas a maior proteção ocorreu durante os 3 primeiros meses de terapia. A Fenitoína (substância ativa) é eficaz em crises tônico-clônicas (Grande Mal) e crises parciais complexas (lobo psicomotor e temporal) (AMA Department of Drugs, 1983).
Em um estudo randomizado, duplo-cego, com 10 centros, 622 pacientes adultos com crise tônico-clônica parcial e/ou generalizada secundária obtiveram um êxito maior no uso de carbamazepina ou Fenitoína (substância ativa) versus fenobarbital ou primidona, durante um estudo de 2 anos (ou até a ocorrência de falha ou toxicidade). O insucesso do tratamento incluiu frequência de crises convulsivas, toxicidade sistêmica, e neurotoxicidade, como seria observado em ambiente de prática médica.
Considerando todos os efeitos colaterais, assim como a eficácia no controle de crises convulsivas, o êxito foi maior com carbamazepina ou Fenitoína (substância ativa), intermediário com fenobarbital, e menor com primidona. Todas essas diferenças foram estatisticamente significativas. Carbamazepina e Fenitoína (substância ativa) pareceram ser os agentes únicos globais mais eficazes no tratamento de crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambas. O controle de crises tônico-clônicas foi semelhante com todos os medicamentos em 12 meses, e foi baixa (47% carbamazepina, 36% fenobarbital, 38% Fenitoína (substância ativa), 35% primidona). O prognóstico para controle completo de crises tônico-clônicas também foi semelhante com todos os 4 medicamentos (aproximadamente 45%). Carbamazepina foi superior ao fenobarbital no controle de crises parciais, assim como a primidona; a Fenitoína (substância ativa) proporcionou controle intermediário. Carbamazepina foi associada com maior controle de crises parciais a cada momento de 6 meses, durante os 36 meses do seguimento. A diferença mais notável na avaliação de falha foi vista no uso de primidona, atribuída à toxicidade aguda (náusea, vômito, tontura e sedação); a diminuição da libido e a impotência foram mais comuns em pacientes tratados com primidona. Carbamazepina pode ser preferível para crianças, adolescentes e mulheres, pois a Fenitoína (substância ativa) foi associada a efeitos colaterais dismórficos.
Dificuldades na cognição foram mais comuns no uso de Fenitoína (substância ativa) comparado ao uso de carbamazepina, e isso também deve ser considerado na seleção. Carbamazepina ou Fenitoína (substância ativa) devem ser indicadas para terapia inicial em adolescentes e adultos com crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambos os tipos (Mattson et al, 1985b).
Em um estudo prospectivo com 106 pacientes com histórico de crises clônico-tônicas parciais ou mistas não tratadas, por 6 a 96 meses; os pacientes foram controlados com Fenitoína (substância ativa) ou carbamazepina (monoterapia, com dose baseada nas concentrações séricas). Vinte e seis pacientes permaneceram livres de crises convulsivas por um período de 2 anos. Uma análise atuarial demonstrou que 35% dos pacientes poderiam entrar em um período livre de convulsões, pelo menos 2 anos após o início do tratamento; 73% teria um período de 2 anos livre de crises, ao final de 4 anos; e 8% teria um período de 2 anos livre de crises, após 8 anos de tratamento. A continuação de convulsões por até 2 anos após o início do tratamento indicou um prognóstico falho, e a probabilidade de controle das crises subsequentes diminuiu em 50%. Esse estudo concluiu que o padrão de longo prazo no controle de crises convulsivas é amplamente usado durante os primeiros 2 anos de tratamento (Elwes et al, 1984).
No tratamento de estado de mal epilético, a Fenitoína (substância ativa) é usada como terapia inicial para manter um efeito anticonvulsionante prolongado, após a rápida cessão das crises com lorazepam ou diazepam, ou após a falha das benzodiazepinas (Lowenstein amp; Alldredge, 1998b). Uma dose de ataque de Fenitoína (substância ativa), de 10 a 15 miligramas/quilogramas (mg/Kg), é recomendada no tratamento de estado de mal epilético. Outros autores sugerem que essa dose pode ser muito baixa, e indicam o uso de 20 mg/Kg administrados por via intravenosa e que doses de 30 mg/Kg podem ser necessárias para alguns pacientes. As taxas de infusão não devem exceder 50 mg/minuto.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
A Fenitoína (substância ativa) é um medicamento que pode ser utilizado no tratamento da epilepsia. O principal local de ação parece ser o córtex motor, onde a extensão da atividade das crises é inibida. Possivelmente, pela estimulação da saída de sódio dos neurônios, a Fenitoína (substância ativa) tende a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada pela estimulação excessiva ou alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente da membrana sódica. Isto inclui a redução de potencialização pós-tetânica nas sinapses.
A perda da potencialização pós-tetânica previne os focus das crises corticais pela detonação das áreas corticais adjacentes. A Fenitoína (substância ativa) reduz a atividade máxima dos centros tronco-cerebrais responsáveis pela fase tônica das crises tônico-clônicas (crises de grande mal).
Propriedades Farmacocinéticas
Após a injecção de Fenitoína (substância ativa) ocorre a distribuíção nos fluidos corporais, incluindo CSF.
O volume de distribuição têm sido estimado para ser entre 0,52 e 1,19 litros / kg, e é fortemente ligado às proteínas (geralmente de 90% em adultos).
No soro, a Fenitoína (substância ativa) liga-se rapidamente e de forma reversível às proteínas. Cerca de 90% de Fenitoína (substância ativa) no plasma se liga a albumina.
Após administração de Fenitoína (substância ativa), a meia-vida plasmática em homens é, em média, de 22 horas, com uma variação de 7 a 42 horas.
A Fenitoína (substância ativa) é hidroxilada no fígado por um sistema de enzimas que é saturável. Pequenas doses incrementais podem produzir muitos aumentos substanciais nos níveis séricos quando estes estão na faixa superior de concentrações terapêuticas.
Os parâmetros de controle para eliminação são sujeitos também a ampla variação interpacientes.
O nível sérico alcançado por uma determinada dose por conseguinte, é também sujeito a uma grande variação.