Bula do Fenofibrato Abbott do Brasil
A dieta iniciada antes do tratamento deve continuar durante o uso de Fenofibrato (substância ativa).
Contraindicação do Fenofibrato – Abbott do Brasil
Fenofibrato (substância ativa) é contraindicado nos casos de:
- Hipersensibilidade ao fenofibrato ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
- Insuficiência hepática (incluindo cirrose biliar e anormalidade da função hepática persistente sem explicação);
- Doença renal crônica grave;
- Reação fototóxica ou fotoalérgica conhecida durante o tratamento com fibratos ou cetoprofeno;
- Doença da vesícula biliar e pancreatite crônica ou aguda com exceção de uma pancreatite aguda devido a uma hipertrigliceridemia severa.
Fenofibrato (substância ativa), comprimido revestido é contraindicado aos pacientes alérgicos ao amendoim, ao óleo de amendoim, à lecitina de soja ou a algum dos seus derivados devido ao risco de ocorrerem reações de hipersensibilidade.
Como usar o Fenofibrato – Abbott do Brasil
A resposta da terapia deve ser monitorada pela determinação dos valores séricos de lipídios. Se uma resposta adequada não for alcançada depois de alguns meses (ex. 3 meses) de tratamento com fenofibrato, medidas terapêuticas complementares devem ser consideradas.
Adultos:
A dose recomendada é um comprimido contendo 160 mg de fenofibrato por dia. Os pacientes tomando uma cápsula de fenofibrato 200 mg podem trocar por um comprimido de fenofibrato 160 mg, sem ajuste posológico.
Pacientes Idosos:
Sem insuficiência renal é recomendada a dose usual para adulto.
Insuficiência renal:
Uma diminuição da posologia é recomendada para os pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com doença renal crônica grave, fenofibrato não é recomendado.
Crianças:
A segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes pediátricos com menos de 18 anos.
O comprimido deve ser engolido inteiro durante uma refeição.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Precauções do Fenofibrato – Abbott do Brasil
Função hepática
Como ocorre com outros hipolipidemiantes, uma elevação das transaminases foi observada em alguns pacientes. Na maioria dos casos, essas elevações foram transitórias, leves e assintomáticas. É recomendado monitorar as taxas de transaminases a cada 3 meses durante os 12 primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente.
Uma atenção especial deve ser dada aos pacientes que tiveram um aumento da taxa de transaminase e o tratamento deverá ser interrompido em caso de aumento das taxas de aspartato-aminotransferase (AST) e de alanina-aminotransferase (ALT) acima de 3 vezes o limite superior do intervalo normal. Quando os sintomas indicarem a ocorrência de hepatite (ex: icterícia, prurido) e testes laboratoriais confirmarem, a terapia com fenofibrato deve ser descontinuada.
Pâncreas
Pancreatites têm sido reportadas por pacientes que tomam fenofibrato. Esse fato pode representar a falta de eficácia nos pacientes com hipertrigliceridemia severa, efeito direto do medicamento, ou um fenômeno secundário mediado por pedras no trato biliar ou à formação de litíases ou de lamas biliares obstruindo o duto biliar.
Músculos
Toxicidade muscular incluindo casos raros de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal, tem sido relatada quando da administração de fibratos ou de outros agentes hipolipidemiantes. A incidência destes distúrbios aumenta no caso de hipoalbuminemia e insuficiência renal pré-existente.
Pacientes com fatores de pré-disposição para miopatia e/ou rabdomiólise, incluindo aqueles com idade de mais de 70 anos, ou apresentando antecedentes pessoais ou familiares de problemas musculares, insuficiência renal, hipotiroidismo e consumo elevado de álcool, podem apresentar um risco mais elevado de rabdomiólise. Para estes pacientes, o equilíbrio risco-benefício do tratamento com fenofibrato deve ser cuidadosamente avaliado.
A toxicidade muscular deve ser suspeitada em pacientes apresentando uma mialgia difusa, miosite, câimbras e fraquezas musculares e/ou aumentos importantes do CPK (gt; 5 vezes ao limite superior normal). Nestes casos, o tratamento por fenofibrato deverá ser suspenso.
O risco de toxicidade pode ser aumentado se o medicamento é administrado com outro fibrato ou um inibidor de HMG-CoA redutase, em particular em caso de doença muscular pré-existente. Consequentemente, a combinação de Lipidil com inibidores de HMG-CoA ou outros fibratos deve ser reservada a pacientes com dislipidemia mista severa e alto risco cardiovascular sem histórico de doença muscular prévia e com monitoramento cuidadoso dos sinais de toxicidade muscular.
Causas secundárias de hiperlipidemia
Causa secundária de hiperlipidemia, como diabetes tipo II não controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótica, disproteinemia, doença hepática obstrutiva, tratamento farmacológico, alcolismo, devem ser adequadamente tratados antes da terapia com fenofibrato. Para os pacientes hiperlipidêmicos em tratamento com estrogênio ou contraceptivos contendo estrogênios, convém assegurar se a hiperlipidemia é de natureza primaria ou secundária (possível aumento das taxas de lipídios provocado pela administração oral dos estrogênios).
Função renal
O tratamento deve ser interrompido em caso de aumento da creatinina gt; 50% de LSN (limite superior do normal). É recomendado que a creatinina seja avaliada durante os três primeiros meses de tratamento e depois disso periodicamente.
Excipientes
Este medicamento contém lactose. Portanto, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou síndrome da má absorção da galactose-glucose não devem tomar este medicamento.
Uso durante a gravidez
Gravidez: categoria C
Não existem dados adequados sobre o uso de fenofibrato em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados somente na dose tóxica materna. O risco potencial para humanos é desconhecido. Além disso, Fenofibrato (substância ativa) só deve ser utilizado durante a gravidez após uma avaliação criteriosa do risco-benefício.
Uso durante a lactação
Não existem dados sobre a excreção de fenofibrato e/ou dos seus metabólitos no leite materno. Um risco para recém nascidos e crianças não pode ser excluído. Consequentemente, Fenofibrato (substância ativa) não deve ser usado durante a lactação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Uso em crianças
A segurança e eficácia do fenofibrato em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis. Portanto o uso do fenofibrato não é recomendado para pacientes pediátricos com menos de 18 anos.
Pacientes com insuficiência hepática e/ou renal
Fenofibrato (substância ativa) é contraindicado em pacientes portadores de insuficiência hepática e/ou renal graves. Fenofibrato (substância ativa) não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Este medicamento contém
lactose
.
Reações Adversas do Fenofibrato – Abbott do Brasil
As reações adversas mais comumente reportadas durante a terapia com fenofibrato 160 mg são digestivas, gástricas ou desordens intestinais.
As reações adversas a seguir têm sido obervadas durante estudos clínicos placebo-controlados (n=2344) com as frequências indicadas.
Reações Comuns gt; 1/100, lt; 1/10:
Distúrbios gastrointestinais:
Sinais gastrointestinais e sintomas (dores abdominais, náuseas, vômitos, diarreia e flatulência).
Distúrbios hepatobiliares:
Elevações das transaminases.
Reações Incomuns gt; 1/1.000, lt; 1/100:
Distúrbios do sistema nervoso:
Dor de cabeça.
Distúrbios vasculares:
Tromboembolismo (embolismo pulmonar, trombose venosa profunda*).
Distúrbios gastrointestinais:
Pancreatite*.
Distúrbios hepatobiliares:
Colelitíase.
Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele:
Hipersensibilidade cutânea (ex: rash, prurido, urticária).
Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e musculoesquelético:
Distúrbios musculares (ex: mialgia, miosite, espasmos musculares e fraqueza).
Distúrbios do sistema reprodutor:
Disfunção sexual.
Exames laboratoriais:
Aumento da creatinina no sangue.
Reações Raras gt; 1/10.000, lt; 1/1.000:
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:
Diminuição da hemoglobina e dos leucócitos.
Distúrbios do sistema imune:
Hipersensibilidade.
Distúrbio do sistema nervoso:
Fadiga e vertigem.
Distúrbios hepatobiliares:
Hepatite.
Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele:
Alopecia e reações de fotossensibilidade.
Exames laboratoriais:
Aumento da ureia no sangue.
*Observamos no estudo Field, estudo randomizado, placebo controlado, realizado em 9795 pacientes com diabetes do tipo 2, um aumento estatisticamente significativo de casos de pancreatite nos pacientes que receberam fenofibrato em relação àqueles que receberam placebo (0,8% versus 0,5%; p=0,031). Neste mesmo estudo, um aumento estatisticamente significativo foi relatado sobre a incidência de embolias pulmonares (0,7% no grupo placebo contra 1,1% no grupo fenofibrato; p=0,022) e um aumento estatisticamente não significativo das tromboses venosas profundas (placebo: 1,0% (48/4.900 pacientes) versus fenofibrato 1,4% (67/4.895 pacientes); p=0,074).
Em adição a esses eventos reportados durante os estudos clínicos, as reações adversas a seguir têm sido reportadas espontâneamente durante a pós-comercialização do fenofibrato.
A frequência precisa não pode ser estimada através dos dados disponíveis e é, portanto, classificada como desconhecida
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:
Doença intersticial pulmonar.
Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e musculoesquelético:
Rabdomiólise.
Distúrbios hepatobiliares:
Icterícia, complicações da colelitíase (ex: cólica biliar, colecistite e colangite) e severas reações cutâneas (ex: eritrema multiforme, síndrome do Stevens-Johnson, necrolise epidérmica tóxica).
Distúrbios do sistema nervoso:
Fadiga.
Atenção:
Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.
Neste caso, notifique os eventos adversos à empresa e pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa do Fenofibrato – Abbott do Brasil
Anticoagulantes orais:
O fenofibrato potencializa o efeito dos anticoagulantes e pode aumentar o risco de sangramentos. É recomendado que a dose dos anticoagulantes seja reduzida em um terço do inicio do tratamento e se necessário reajustar progressivamente a dose em função do INR (Índice Internacional Normalizado) monitorado.
Ciclosporina:
Alguns casos graves de danos das funções renais reversíveis foram relatados durante administração concomitante de fenofibrato e ciclosporina. Nestes pacientes a função renal deverá ser atentamente controlada e o tratamento com fenofibrato suspenso em caso de alterações importantes dos parâmetros laboratoriais.
Inibidores de HMG-CoA redutase e outros fenofibratos:
O risco de uma toxicidade muscular grave aumenta se o fenofibrato é utilizado em associação com os inibidores de HMG-CoA redutase ou outros fibratos. Esta associação deve ser utilizada com cuidado, e os pacientes deven ser monitorados de perto para sinais de toxicidade muscular.
Glitazonas:
Alguns casos de redução de colesterol HDL paradoxal reversível têm sido relatados durante administração concomitante de fenofibrato e glitazona. Portanto, é recomendado monitorar colesterol HDL se um destes componentes é adicionado ao outro e interromper um dos tratamentos se o colesterol HDL ficar muito baixo.
Enzimas do Citocromo P450:
Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos indicam que o fenofibrato e o ácido fenofíbrico não são inibidores das isoformas de citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Eles são fracos inibidores da CYP2C19 e CYP2A6, e médios para moderados da CYP2C9 em concentrações terapêuticas.
Pacientes em coadministração de fenofibrato e CYP2C19, CYP2A6 e especialmente drogas metabolizadas por CYP2C9 com estreito índice terapêutico devem ser cuidadosamente monitorados, e se necessário o ajuste de dose dessas drogas é recomendado.
Ação da Substância Fenofibrato – Abbott do Brasil
Resultados de eficácia
A eficácia terapêutica do Fenofibrato (substância ativa) micronizado uma vez ao dia foi avaliada em estudos comparativos e não comparativos em pacientes com dislipidemia IIa, IIb, III ou IV e separadamente em pacientes com diabetes ou síndrome metabólica. A maioria dos estudos incluiu um período sem droga ou placebo em conjunção com controle dietético por 1 a 4 meses, antes do início da droga ativa.
Em estudo duplo-cego, controlado por grupo paralelo e placebo, 189 pacientes foram randomizados em 3 grupos: placebo, Fenofibrato (substância ativa) micronizado e Fenofibrato (substância ativa) não micronizado 100mg 3x/dia. Depois de 3 meses a análise “intent-to-treat” indicou sucesso (conforme avaliado pelo número de pacientes que experimentaram redução de colesterol gt; 15%) significativamente maior no grupo de Fenofibrato (substância ativa) micronizado (71,9%) do que com placebo em reduzir o colesterol total (-18%), LDL – colesterol (- 22%), triglicérides (-19%) e apolipoproteína B (-24%).
Os efeitos modificadores de lípidios do Fenofibrato (substância ativa) micronizado foram comparados com as estatinas disponíveis incluindo sinvastatina, lovastatina, pravastatina, e atorvastatina. Estes estudos incluíram duração de tratamento de 2 a 4 meses. Avaliação da mudança dos níveis de lipoproteínas no fim de cada estudo mostrou uma diminuição significativamente maior em comparação aos valores basais dos níveis de triglicérides com Fenofibrato (substância ativa) micronizado do que com qualquer estatina em pacientes com ambos os tipos IIa e IIb. O Fenofibrato (substância ativa) geralmente levou a um aumento maior em HDL colesterol, particularmente em pacientes do tipo IIb (até 34% com Fenofibrato (substância ativa) versus 11% com sinvastatina). Fenofibrato (substância ativa) micronizado foi geralmente menos efetivo na diminuição do LDL colesterol do que a sinvastatina 20mg e atorvastatina 10mg, mas teve uma eficácia similar à pravastatina 20 a 40mg e lovastatina 20mg.
O estudo FIELD, trouxe um melhor entendimento dos benefícios clínicos do Fenofibrato (substância ativa) além de representar um marco em relação aos estudos clínicos porque foi o maior estudo realizado em pacientes com diabetes tipo 2 (n=9795) e sem eventos cardiovasculares pregresso (7664, 78%) jamais antes estudados. Este estudo avaliou 9795 pacientes diabéticos, com um controle glicêmico geral bom, durante 5 anos, que tinham seus níveis de colesterol e de triglicérides normais ou próximos do normais, e, portanto, não haveria a necessidade de um tratamento hipolipemiante. O critério principal de avaliação foi verificar se o uso de Fenofibrato (substância ativa) reduziria o número de infartos do miocárdio (fatal ou não fatal). Como critério secundário avaliou-se outros acontecimentos cardiovasculares maiores como, por exemplo, acidente vascular cerebral (AVC), bem como todos os outros acontecimentos cardiovasculares. E, como critério terciário, analisou-se a progressão de doença renal, a necessidade de tratamento com laser de retinopatia (diabetes) e amputações.
O Fenofibrato (substância ativa) foi associado com 11% de redução no “end point” primário (primeiro infarto não fatal ou morte por doença coronariana) (P = 0,16). Os níveis substancialmente maiores de estatina usados no grupo placebo podem ter mascarado alguns efeitos benéficos do Fenofibrato (substância ativa). Porém, quando ajustado para o uso de estatinas, o Fenofibrato (substância ativa) foi associado com uma redução de 19% no “end point” primário (P = 0,01). Verificou-se também que o Fenofibrato (substância ativa) foi associado com uma redução significante de 11% nos eventos coronarianos totais (P = 0,35) e que, quando ajustado para o uso de estatinas, o Fenofibrato (substância ativa) foi associado com uma redução de 15% nos eventos coronarianos totais (P = 0,004). O Fenofibrato (substância ativa) reduziu significativamente os índices de infarto do miocárdio não fatal em 24% (P = 0,010), a revascularização coronariana em 21% (P = 0,003), os eventos microvasculares (progressão para albuminuria e necessidade de tratamento a laser para retinopatia). O Fenofibrato (substância ativa) foi geralmente bem tolerado mesmo em terapias concomitantes (mesmo na combinação Fenofibrato (substância ativa)-estatina).
Um outro estudo mais recente, com o Fenofibrato (substância ativa), avaliou pacientes diabéticos tipo 2 que receberam tratamento com sinvastatina associado com placebo ou Fenofibrato (substância ativa). Neste estudo, não houve redução de desfechos cardiovasculares com a associação de Fenofibrato (substância ativa) à sinvastatina, no entanto os níveis basais de triglicérides não eram muito elevados, o que poderia justificar parte da perda de benefício com o fibrato. Análise de subgrupos deste estudo evidenciou que indivíduos com níveis de triglicérides acima de 204 mg/dL concomitante a níveis de HDL-C abaixo de 34 mg/dL apresentaram benefício como uso de Fenofibrato (substância ativa). Metanálise de 2010 comprovou redução de risco de evento cardiovascular global em 10% e coronariano em 13%, com o uso de fibratos.
Características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
O Fenofibrato (substância ativa) é um derivado do ácido fíbrico cujos efeitos de modificação de lipídios relatados em seres humanos são mediados através da ativação dos Receptores Ativados da Proliferação de Peroxissomos (PPAR?).
Através da ativação do PPAR?, o Fenofibrato (substância ativa) aumenta a lipólise e a eliminação de partículas aterogênicas ricas em triglicerídeos do plasma por ativação da lipoproteína lipase e redução da produção da apoproteína CIII. A ativação do PPAR? também induz o aumento da síntese das apoproteínas AI e AII.
Os efeitos supramencionados do Fenofibrato (substância ativa) sobre as lipoproteínas levam a uma redução das frações de baixa densidade (VLDL e LDL) contendo a apoproteina B e um aumento das frações de lipoproteínas de alta densidade (HDL) contendo as apoproteinas AI e AII.
Além disso, pela modulação da síntese e do catabolismo das frações VLDL, o Fenofibrato (substância ativa) aumenta a depuração dos LDL e reduz a taxa de LDL menos densos. As taxas de LDL menos densos são frequentemente aumentados nos pacientes com risco de doença coronária (Perfil Lipídico Aterogênico). Nos estudos clínicos com o Fenofibrato (substância ativa), a redução do colesterol total foi de 20 a 25%, a dos triglicérides de 40 a 55% e a taxas de colesterol HDL aumentaram de 10 a 30%.
Nos pacientes hipercolesterolêmicos para os quais as taxas de colesterol LDL diminuíram de 20 a 35%, o efeito global sobre o colesterol leva a uma diminuição da relação colesterol total sobre colesterol HDL, colesterol LDL sobre colesterol HDL ou Apo B sobre Apo AI, que são todos os marcadores do risco aterogênico.
Os depósitos de colesterol extra-vasculares (xantomas tendinosos e tuberosos) podem regredir de modo importante ou até mesmo desaparecer totalmente quando de um tratamento com Fenofibrato (substância ativa).
Os pacientes que apresentam altas taxas de fibrinogênio e tratado com Fenofibrato (substância ativa) mostraram uma redução significativa deste parâmetro como aqueles apresentando taxas elevadas de Lp(a). Outros marcadores de inflamação, tais como a Proteína C-Reativa são reduzidos com o tratamento com Fenofibrato (substância ativa).
O efeito uricosúrico do Fenofibrato (substância ativa) leva a uma redução de aproximadamente 25% dos níveis de ácido úrico que deve ser um benefício adicional para os pacientes dislipidêmicos com hiperuricemia.
Um efeito antiagregante plaquetário do Fenofibrato (substância ativa) tem sido demonstrado em animais e num estudo clínico que colocou em evidência uma diminuição da agregação plaquetária provocada pelo ADP, o ácido araquidônico e epinefrina.
Propriedades farmacocinéticas
Fenofibrato (substância ativa) 160 mg, comprimidos revestidos de Fenofibrato (substância ativa) micronizado é suprabiodisponível (biodisponibilidade aumentada) comparado com o Fenofibrato (substância ativa) 200 mg cápsulas.
Absorção:
As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são obtidas de 4 a 5horas depois da administração oral. Em caso de tratamento continuo, estas concentrações são estáveis em qualquer indivíduo.
A administração concomitante de alimento aumenta a absorção do Fenofibrato (substância ativa).
Distribuição:
O ácido fenofibrico está fortemente ligado à albumina plasmática (mais de 99%).
Meia vida plasmática:
A meia vida de eliminação plasmática do ácido fenofibrico é da ordem de 20 horas.
Metabolismo e excreção:
Depois da administração oral, o Fenofibrato (substância ativa) é rapidamente hidrolisado pelas esterases e se torna o metabólito ativo ácido fenofíbrico. Não é possível detectar Fenofibrato (substância ativa) inalterado no plasma.
Fenofibrato (substância ativa) não é substrato para a CYP3A4. Não há envolvimento do metabolismo microssomal hepático. O medicamento é excretado essencialmente por via urinária. A eliminação do medicamento é quase completa em 6 dias. O Fenofibrato (substância ativa) é principalmente excretado sob a forma de ácido fenofibrico e de seus glucoronídeos conjugados. Nos pacientes idosos, a depuração plasmática aparente total não é modificada. Os estudos de cinética após administração de dose única e tratamento contínuo tem demonstrado a ausência de acumulação do medicamento.
O ácido fenofibrico não é eliminado pela hemodiálise.
Os efeitos do Fenofibrato (substância ativa) começam a ocorrer a partir da segunda semana de tratamento e são mantidos durante todo o tratamento.
Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicidade aguda não trouxeram informações relevantes sobre a toxicidade específica do fenofibrato.
Em três meses de estudo não clínico em ratos com ácido fenofíbrico oral, o metabólito ativo do fenofibrato, a toxicidade músculo esquelética (particularmente para fibras musculares tipo I – ricas em miofibrilas de oxidação lenta) e degeneração cardíaca, anemia e diminuição do peso corporal foram verificados em níveis de exposição ? 50 vezes a exposição humana para a toxicidade do esqueleto e gt; 15 vezes para a cardiomiotoxicidade.
Úlceras reversíveis e erosões no trato gastrointestinal ocorreram em cães tratados durante 3 meses com exposições de aproximadamente 7 vezes a ASC clínica.
Os estudos de mutagenicidade sobre o fenofibrato se mostraram negativos. Em ratos e camundongos, foram observados tumores hepáticos com doses elevadas que foram atribuídas a uma proliferação dos peroxissomos. Estas manifestações são específicas de pequenos roedores e não foram observadas em outras espécies de animais. Isto é, sem consequência para a utilização terapêutica no homem.
Estudos nos camundongos, ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito teratogênico. Efeitos embriotóxicos foram observados em níveis semelhantes aos da toxicidade materna. Uma prolongação do período de gestação e dificuldades durante o parto foi observada com doses elevadas. Não foram detectados efeitos na fertilidade em estudos de toxicidade reprodutiva não clínicos conduzidos com fenofibrato, No entanto, hipospermia reversível, vacuolização testicular e imaturidade dos ovários foram observados em estudos de toxicidade dose-repetida com ácido fenofíbrico em cachorros jovens.
