Bula do Fluir

Como Fluir funciona? 

Fluir contém uma substância ativa chamada fumarato de formoterol di-hidratado. Ele pertence a um grupo de medicamentos chamado “broncodilatadores” ou “beta-agonistas de longa duração”. Cada cápsula de Fluir pó para inalação contém 12mcg de fumarato de formoterol di-hidratado e é para ser usado no inalador fornecido.

Fluir facilita a respiração através da abertura de pequenas passagens de ar nos pulmões ajudando-os a permanecer relaxados e abertos por aproximadamente 12 horas. Se Fluir for utilizado conforme a orientação do seu medico, você deve ficar livre dos sintomas tanto durante o dia como durante a noite.

Contraindicação do Fluir

Não use Fluir se você é alérgico (hipersensível) ao formoterol ou a qualquer outro componente da formulação listado no início desta bula.

Se isto se aplica a você, avise seu médico sem utilizar Fluir.

Se você acha que pode ser alérgico, consulte seu médico.

Como usar o Fluir

Siga cuidadosamente a orientação do seu médico.

Sempre utilize Fluir exatamente como orientado pelo médico ou farmacêutico. Solicite a ajuda de um deles, caso não esteja certo de como utilizar o inalador.

Não exceda a dose recomendada.

Não engula as cápsulas – As cápsulas devem ser utilizadas para inalação do conteúdo com o inalador.

Antes de inalar o medicamento, leia atentamente estas instruções, pois elas contêm informações importantes sobre o produto. Em caso de dúvida, peça orientação ao seu médico. Seu médico sempre lhe dirá por quanto tempo você deve tomar Fluir e quanto tomar, dependendo das suas necessidades.

Como usar as cápsulas de Fluir com o inalador:

Atenção: Não engula as pílulas. Use exclusivamente para inalação.

Siga as instruções para aprender a utilizar as cápsulas de Fluir com o inalador.

Use as cápsulas de Fluir apenas com o inalador fornecido na embalagem. Ele foi desenvolvido especialmente para o uso das cápsulas de Fluir.

Remova as cápsulas do blister apenas imediatamente antes de seu uso. Certifique-se que seus dedos estejam completamente secos para não molhar a cápsula.

Não engula a cápsula.

O pó dentro da cápsula é para inalação apenas.

Fluir é utilizado no tratamento de doenças respiratórias; portanto, sua administração incorreta não produzirá o efeito desejado.

Para usar o inalador, proceda do seguinte modo:

1. Retire a tampa.
2. Segure firmemente a base do inalador e, para abrir, gire o bocal na direção indicada pela seta.
3. Remova a cápsula do blister, levantando e puxando a aba de alumínio. É importante que a cápsula somente seja retirada do blister imediatamente antes do uso.
4. Coloque a cápsula no compartimento adequado, na base do inalador.
5. Mantenha o inalador em posição vertical, pressione os botões laterais completamente, uma só vez, acompanhando visualmente a perfuração das duas extremidades da cápsula.
6. Solte os botões e, em seguida, pressione levemente um deles, empurrando um dos lados da cápsula para certificar-se de que ela se encontra solta no fundo do compartimento. Soltar a cápsula é uma operação que garante a eficácia da aspiração, pois durante a perfuração a cápsula pode ficar presa no fundo do compartimento.
7. Gire o bocal de volta para a posição fechada.
8. Solte o ar dos pulmões o máximo possível.
9. Coloque aproximadamente 2/3 do bocal do inalador na boca e feche os lábios ao redor dele. Inspire de maneira rápida e o mais profundamente possível. Você deverá ouvir um som de vibração, como se a cápsula girasse na câmara do inalador com a dispersão do produto.
10. Quando ouvir o som de vibração, segure a respiração pelo maior tempo que você confortavelmente conseguir (aproximadamente 10 segundos); enquanto isso, retire o inalador da boca. Em seguida, respire normalmente. Abra o inalador e verifique se ainda há resíduo de pó na cápsula. Se ainda restar pó na cápsula, repita os passos de 5 a 9.
11. Após o uso, abra o inalador e remova a cápsula vazia. A cápsula poderá ter-se partido em pequenos fragmentos e estes fragmentos de gelatina poderão ter atingido sua boca ou garganta. A gelatina é comestível e, portanto, não é prejudicial. Da mesma forma, fragmentos de gelatina podem permanecer no fundo do compartimento e estes resíduos deverão ser removidos com o auxílio de uma escovinha ou pincel macio. Feche o bocal e recoloque a tampa.

Limpeza do inalador

Para melhor conservação de seu inalador, utilize escova ou pincel macio, removendo resíduos após cada uso. Após a última inalação do dia, limpe o bocal e o compartimento da cápsula com uma haste flexível de algodão, podendo ocasionalmente umedecê-la em solução antisséptica (como, por exemplo, água oxigenada 10 volumes). Não utilize álcool, pois poderá danificar a superfície plástica. Não utilize água para limpar o inalador. Seguindo estes cuidados de conservação e posologia, a vida útil estimada de seu inalador será de 3 meses.

Posologia

Quanto usar de Fluir

Seu médico sempre lhe dirá por quanto tempo você deve tomar Fluir e quanto tomar, dependendo das suas necessidades.

Para tratamento da asma, sempre será prescrito Fluir em adição a um corticosteroide inalatório.

Dose para adultos:

A dose regular de Fluir em adultos é de 1 a 2 cápsulas duas vezes ao dia. A dose máxima recomendada por dia para adultos é 4 cápsulas. Se a sua dose diária é de 1 cápsula duas vezes ao dia, você pode usar 1 ou 2 cápsulas a mais durante o dia em adição à dosagem regular para o alívio de sintomas comuns, mas só se for necessário. Entretanto, se você precisar destas cápsulas extras mais de 2 dias por semana, você deve informar seu médico assim que possível, porque pode ser que sua condição esteja piorando. Sempre tenha com você um medicamento beta₂-agonista de curta duração (um medicamento inalatório de resgate, como o salbutamol) para tratar os sintomas repentinos da asma. 

Dose para crianças:

A dose recomendada para crianças com 5 anos de idade ou mais é de 1 cápsula duas vezes ao dia.

A dose máxima recomendada por dia para crianças é de 2 cápsulas.

Para prevenir crises de asma causadas por exercício, ar frio ou algo que você saiba que é alérgico, use 1 cápsula pelo menos 15 minutos antes do exercício ou exposição. Esta é a dose recomendada para adultos e crianças com 5 anos de idade ou mais. Em alguns casos, se você é adulto, seu médico poderá recomendar que você use 2 cápsulas para prevenir a falta de ar e o broncoespasmo. Se você for tratado com o tratamento regular de asma, seu tratamento sempre deverá incluir um corticosteroide inalatório para o tratamento da asma.

Para doença pulmonar obstrutiva crônica, a dose regular para manutenção em adultos é de 1 a 2 cápsulas duas vezes ao dia, para serem utilizadas com o inalador, conforme descrito acima.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Fluir?

Se você esquecer de administrar uma dose, faça-o assim que você se lembrar. Caso esteja perto do horário da próxima dose, não administre uma dose dobrada de Fluir para compensar aquela que você se esqueceu; volte para seu esquema de tratamento habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Fluir

Siga cuidadosamente todas as instruções do seu médico ou farmacêutico. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Fluir:

• Se você tem alguma doença do coração.
• Se você tem pressão alta.
• Se você tem hipertireoidismo.
• Se você tem aneurisma (área onde uma artéria está inchada como uma bolsa, porque a parede da artéria é fraca).
• Se você tem distúrbio do coração, como um sinal elétrico anormal chamado “prolongamento do intervalo QT”.
• Se você tem diabetes.
• Se você tem feocromocitoma (um tumor na glândula adrenal que pode afetar a pressão sanguínea).

Se alguma dessas condições se aplicarem a você, informe seu médico antes de usar Fluir.

Se você sentir que está ficando com falta de ar ou chiado no peito enquanto usar Fluir, você deverá continuar usando, mas consulte seu médico o quanto antes, caso você precise de outro medicamento.

Informação importante

Não engula as cápsulas

Elas devem apenas ser utilizadas para inalação do conteúdo da cápsula com o inalador.

Se tiver asma

Não use Fluir como seu único medicamento para asma. Use Fluir apenas com um corticosteroide inalatório (CI).

Quando fizer uso de Fluir , não utilize outra medicação que contenha beta_2-agonista de longa duração, como o salmeterol.

Tenha cuidado com Fluir se você: 

• Está bem controlado com um corticosteroide inalatório.
• Precisa apenas de medicamentos beta₂-agonistas de curta duração de vez em quando.

Em alguns estudos clínicos com fumarato de formoterol di-hidratado, graves crises de asma foram observadas.

Não inicie o tratamento com Fluir ou aumente a dose recomendada pelo seu médico durante uma crise de asma.

O início ou aumento da dose da medicação não deverão ser utilizados para o tratamento de uma exacerbação de asma, estando somente indicados como doses adicionais ao tratamento de manutenção.

Não altere ou pare com suas medicações para controlar ou tratar seus problemas respiratórios, incluindo corticosteroides inalatórios. Seu médico ajustará seus medicamentos conforme necessário.

Se você tem asma, não use Fluir para o alívio de chiado repentino. Sempre tenha um medicamento beta₂-agonista de curta duração (um inalador de resgate como o salbutamol) para tratar os sintomas repentinos da asma.

Informações importantes sobre um produto similar

Fluir pertence à classe dos medicamentos chamados beta₂ agonistas de longa duração (LABAs). Um grande estudo realizado com um LABA diferente (salmeterol) demonstrou um aumento no risco de morte por asma. Não foi realizado um estudo para saber se este efeito também se aplica ao Fluir. Fale com seu médico sobre esse risco e os benefícios do tratamento da asma com Fluir.

Monitoramento durante seu tratamento com Fluir

O tratamento com Fluir pode levar a um aumento dos níveis de açúcar no sangue. Portanto, pode ser necessário monitorar seus níveis de açúcar no sangue, se você for diabético.

O tratamento com Fluir pode levar a redução do nível de potássio no sangue, tornando-o mais susceptível a anormalidades no ritmo cardíaco. Portanto, seu médico deve monitorar o nível de potássio sanguíneo, especialmente se você tem asma grave.

Se você tiver alguma dúvida sobre como Fluir funciona ou porque este medicamento foi prescrito a você, converse com seu médico.

Informações sobre alguns excipientes de Fluir

Fluir contém lactose (açúcar do leite). Se você tiver intolerância grave à lactose, avise seu médico antes de usar Fluir.

Este medicamento pode causar dopping.

Ingestão concomitante com outras substâncias:

Informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente algum outro medicamento. Isto se aplica tanto a medicamentos de venda sob prescrição médica quanto aos de uso sem prescrição.

Isto é particularmente importante caso você esteja fazendo uso de algum dos seguintes medicamentos:

• Inibidores da monoaminoxidase (inibidores da MAO) ou antidepressivos tricíclicos, os quais são medicamentos usados no tratamento da depressão e distúrbios de humor.
• Agentes simpatomiméticos, os quais são medicamentos como a adrenalina, usados no tratamento da asma e da congestão nasal.
• Anti-histamínicos, que são os medicamentos antialérgicos comuns usados na prevenção ou no tratamento dos sintomas da resposta alérgica.
• Esteroides, que são frequentemente usados para tratar a asma e outras doenças inflamatórias.
• Diuréticos, que são as ‘pílulas de água’ usadas no tratamento de edema (retenção de líquido), insuficiência cardíaca e pressão alta.
• Betabloqueadores, medicamentos usados para o tratamento de pressão alta, insuficiência cardíaca, angina, ansiedade e ritmo cardíaco anormal. Certos colírios usados para o tratamento de glaucoma podem conter betabloqueadores.
• Quinidina, disopiramida e procainamida, medicamentos utilizados no tratamento do ritmo cardíaco anormal.
• Derivados de fenotiazinas, os quais são um grupo de medicamentos que controlam desordens mentais como esquizofrenia, mania, condições psicóticas e ansiedade.
• Digitálicos, medicamentos utilizados no tratamento de insuficiência cardíaca e ritmo cardíaco anormal.
• Derivados de xantina, uma classe de medicamentos utilizados no tratamento da asma e doenças obstrutivas crônicas das vias aéreas.
• Antibióticos macrolídeos (por ex.: eritromicina, azitromicina).
• Anestésicos inalados tais como hidrocarbonos halogenados (por ex.: halotano), utilizados durante cirurgias.

Informe seu médico que você utiliza Fluir se você irá se submeter a cirurgia sob anestesia. Seu médico pode precisar alterar a dose ou interromper o uso de um dos seus medicamentos.

O seu médico pode lhe receitar outros medicamentos de uso regular pela condição de seu pulmão. Se isso ocorrer, é importante você continuar a tomá-los regularmente. Não pare o tratamento nem reduza a dose, mesmo que você se sinta melhor.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Fluir

Como todos os medicamentos, Fluir pode causar alguns efeitos adversos em algumas pessoas.

Em alguns estudos clínicos com fumarato de formoterol di-hidratado, graves crises de asma foram observadas (aumento grave na falta de ar, tosse, chiado ou aperto no peito, que podem resultar em hospitalização).

Alguns efeitos podem ser graves

• Caso você tenha broncoespasmo com chiado ou tosse e dificuldade de respirar. Este efeito adverso grave é incomum (provavelmente afeta entre 1 e 10 a cada 100 pacientes que utilizam este medicamento);
• Caso você tenha reações alérgicas, como, por exemplo, se você sentir que vai desmaiar (tem pressão baixa), desenvolver uma erupção cutânea (rash), coceira ou inchaço da face;
• Caso você sinta sintomas de fraqueza muscular, espasmo muscular ou ritmo cardíaco anormal (isto pode significar que você tem um baixo nível de potássio no sangue);
• Caso você sinta seu batimento cardíaco irregular (incluindo batimento cardíaco acelerado). Estes efeitos adversos graves são muito raros (podem afetar entre 1 e 10 a cada 10.000 pacientes que utilizam este medicamento).
• Caso você sinta uma forte dor no peito (sintomas de angina pectoris).

Se você apresentar qualquer um desses efeitos,

avise seu médico imediatamente.

Outros efeitos adversos

Efeitos adversos comuns

Estes efeitos adversos podem afetar entre 1 e 10 a cada 100 pacientes que utilizam este medicamento:

• Dor de cabeça.
• Tremor.
• Palpitações.

Efeitos adversos incomuns

Estes efeitos adversos podem afetar entre 1 e 10 a cada 1.000 pacientes que utilizam este medicamento:

• Agitação.
• Ansiedade.
• Nervosismo.
• Dificuldade para dormir.
• Tontura.
• Aceleração do batimento do coração.
• Irritação da garganta.
• Boca seca.
• Cãibras musculares.
• Dores musculares.

Efeitos adversos muito raros

Estes efeitos adversos podem afetar menos de 1 a cada 10.000 dos pacientes que utilizam este medicamento:

• Náusea.
• Alteração do paladar.
• Inchaço das mãos, tornozelos ou pés.
• Sede excessiva, eliminação frequente da urina e cansaço por um longo período (uma possível indicação de alta concentração de açúcar no sangue).

Efeitos adversos também reportados

• Tosse.
• Erupções cutâneas (rash).
• Dor de cabeça e tontura (possíveis sinais de pressão alta).

Se qualquer um desses efeitos afetar você gravemente, avise seu médico.

Alguns desses efeitos podem desaparecer conforme você for se adaptando ao medicamento.

Se você notar qualquer outro efeito adverso não mencionado nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Fluir

Idosos (65 anos ou mais)

Se você tem 65 anos de idade ou mais, você pode usar Fluir na mesma dose de outros adultos.

Crianças e adolescentes (5 anos ou mais)

Fluir está indicado para crianças com 5 anos ou mais. Crianças somente devem usar Fluir se conseguirem utilizar o inalador corretamente e com a ajuda de um adulto.

Gravidez e Lactação

Informe seu médico se você está grávida ou se pretende engravidar.

Você não deve usar Fluir durante a gravidez, a menos que seu médico o indique. Ele informará sobre o potencial risco de se administrar este medicamento durante a gravidez.

Mães que estejam fazendo uso de Fluir não devem amamentar.

Converse com seu médico antes de tomar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Habilidade de dirigir e operar máquinas

Em alguns pacientes, Fluir pode causar tontura. Caso isto ocorra, você não deve dirigir, operar máquinas ou realizar qualquer atividade que requeira atenção.

Composição do Fluir

Cada cápsula contém:

Superdosagem do Fluir

Se você tiver acidentalmente usado uma dose maior de Fluir® que a prescrita por seu médico, você pode se sentir enjoado, vomitar, ter tremores, dor de cabeça, tontura (possíveis sintomas de pressão alta), aceleração do batimento cardíaco ou sonolência. Avise imediatamente seu médico ou vá para um prontosocorro. Você deve precisar de atenção médica. Leve a embalagem do medicamento com você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Fluir

Fumarato de Formoterol (substância ativa), como outros beta₂-agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com fármacos como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazínicos, anti histamínicos, macrolídeos, inibidores de monoaminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos por prolongar o intervalo QTc tem um risco aumentado de arritmia ventricular.

A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos não desejados de Fumarato de Formoterol (substância ativa).

O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico dos beta₂-agonistas. A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas em pacientes tratados com digitálicos.

Existe um risco elevado de arritmias em pacientes recebendo anestesia concomitante com hidrocarbonetos halogenados. Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o efeito de Fumarato de Formoterol (substância ativa). Portanto, Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deve ser administrado juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (inclusive colírios), a não ser que existam razões que obriguem seu uso.

Ação da Substância Fluir

Resultados de Eficácia

Asma¹

Vinte e sete ensaios clínicos internos em uma ampla faixa de idades incluíram populações pediátricas, de adultos e de idosos. Ensaios clínicos bem controlados demonstraram a superioridade do Formoterol (substância ativa) em relação ao placebo e salbutamol no tratamento da asma, com um intervalo de tempo de tratamento de 1 dia (dose única) a 12 semanas. Além disso, quatro estudos clínicos abertos de acompanhamento incluindo as populações pediátricas, de adultos e de idosos desses estudos anteriores foram realizados demonstrando eficácia e perfil de segurança aceitáveis de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado por mais 12 meses de tratamento. Abaixo estão descritos três dos grandes ensaios clínicos que apoiaram a indicação de Formoterol (substância ativa) para asma em crianças, adultos e idosos, respectivamente.

O estudo DP/PD2 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 12 semanas, de grupos paralelos, que avaliou Formoterol (substância ativa) pó 12mcg e 24mcg por dia versus salbutamol pó 1200mcg, diariamente, em 219 crianças com asma (5 a 13 anos de idade). O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) pó 12mcg, duas vezes ao dia, administrado na forma de cápsulas com pó para inalação através de inalador tem efeito broncodilatador superior quando comparado com salbutamol pó 400mcg, três vezes ao dia, após 12 semanas de terapia, conforme avaliado pelo pico de fluxo expiratório (PEFR). Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) 12mcg, duas vezes ao dia, foi ligeiramente melhor tolerado que salbutamol 400mcg, três vezes ao dia ou sobre Formoterol (substância ativa) 6mcg, duas vezes ao dia, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD1 foi um estudo placebo-controlado, multicêntrico, duplo cego, entre pacientes que comparou doses múltiplas de 12mcg de Formoterol (substância ativa) pó com doses múltiplas de 400mcg de salbutamol pó em 304 pacientes (19 a 72 anos de idade) com asma, durante um período de 12 semanas de tratamento ativo. O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) 12mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior, tanto ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia quanto ao placebo com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação). Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) 12mcg, duas vezes ao dia, foi igualmente bem tolerado como o salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia ou o placebo, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD3 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, que comparou a eficácia e tolerabilidade de 3 meses de Formoterol (substância ativa) pó para inalação 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia e salbutamol 400mcg pó, quatro vezes ao dia, em 262 pacientes idosos (64 a 82 anos de idade) com asma. O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia, com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação) ao longo de 3 meses. Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) foi ligeiramente melhor tolerado que o salbutamol.

Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercícios²

Quatro estudos clínicos foram realizados com Formoterol (substância ativa) em pacientes tratados para a profilaxia de broncoespasmo induzido por exercício e dois estudos foram realizados em pacientes para a profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgeno inalado. Os três estudos principais que suportam a indicação de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado na profilaxia do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício são descritos abaixo.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo exercício

Um estudo cruzado com 4 braços, de dose única, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado comparou Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg cápsulas com pó para inalação, 180mcg de albuterol com inalador dosimétrico versus placebo em 17 pacientes (13-50 anos de idade) para a prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício. O estudo concluiu que uma única dose de Formoterol (substância ativa) 12mcg ou 24mcg proporciona uma proteção significativamente maior contra a broncoconstrição induzida pelo exercício, conforme avaliado pelo VEF₁ em comparação com placebo, 15 minutos e 4, 8 e 12 horas após a dosagem. Ambas as doses de Fumarato de Formoterol (substância ativa) proporcionaram proteção significativamente maior do que o albuterol em 4, 8 e 12 horas após a dose. Nenhuma diferença significativa na eficácia foi identificada entre Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg. Houve menos eventos adversos relatados com o Fumarato de Formoterol (substância ativa) 24mcg.

Profilaxia da broncoconstrição induzida por alérgenos

Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, intrapaciente, avaliou a eficácia e a tolerabilidade de uma dose única de Formoterol (substância ativa) inalado 24mcg na proteção da broncoconstrição induzida por alérgenos em 24 pacientes (17 a 40 anos de idade) com asma, avaliada entre 3 e 32 horas após a inalação do medicamento do estudo. O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) levou a uma proteção significativa e duradoura da broncoconstrição induzida pelo alérgeno, conforme avaliado pelo VEF₁. Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) teve um perfil de tolerabilidade excelente.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo ar frio

Em um estudo controlado, a duração do efeito do Formoterol (substância ativa) inalado (24mcg) foi comparada com a do placebo e de albuterol (200mcg) em 12 pacientes asmáticos adultos que foram submetidos a testes de hiperventilação com ar seco frio (- 20°C) em 4 dias de estudo. No dia controle, eles foram submetidos a quatro testes de hiperventilação para assegurar a estabilidade funcional. Nos 3 dias remanescentes após o primeiro teste de hiperventilação, eles inalaram placebo, albuterol e Formoterol (substância ativa) em estudo randomizado e duplo-cego. O teste de hiperventilação foi repetido em 1, 4, e 8 horas e, se o efeito de bloqueio ainda estava presente, 12 e 24 h após o medicamento ter sido administrado. O estudo concluiu que a proteção contra a broncoconstrição, conforme avaliado pelo VEF1, induzida pela hiperventilação de ar não condicionado em indivíduos asmáticos é significativamente mais prolongada após o uso de Fumarato de Formoterol (substância ativa) do que após o uso de albuterol.

DPOC³

Dois grandes estudos controlados, multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, foram realizados na população-alvo de pacientes com DPOC (estudos 25827 02 056 e 25827 02 058). Ambos foram placebo-controlados e incluíram um braço comparador ativo. O objetivo primário em ambos os ensaios foi avaliar a eficácia de Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, administrado pelo inalador em comparação com o placebo.

Em ambos os ensaios foi feita uma análise mais aprofundada de pacientes classificados como ‘reversível’ ou ‘irreversível’, em uma linha de base fundamentada em um ponto de corte de 15% de aumento no VEF₁, 30 minutos após a inalação de 200mcg salbutamol. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham DPOC reversível em ambos os ensaios.

O estudo 25827 02 056 foi um ensaio randomizado, duplo-cego, entrepacientes que comparou duas doses de Fumarato de Formoterol (substância ativa) pó para inalação (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo e brometo de ipratrópio MDI (40mcg, quatro vezes ao dia) por 12 semanas em 698 pacientes (40 a 87 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que o Fumarato de Formoterol (substância ativa) (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente e clinicamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF1, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O Fumarato de Formoterol (substância ativa) também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que o brometo de ipratrópio (40mcg, quatro vezes ao dia) com tolerabilidade satisfatória similar.

O estudo 25827 02 058 foi um ensaio randomizado, entrepacientes que comparou duas doses de Fumarato de Formoterol (substância ativa) pó para inalação (12mcg, duas vezes ao dia e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo (duplo-cego) e com teofilina de liberação lenta por via oral (200-400mg), em doses individuais com base nos níveis séricos (aberto), cada um administrado duas vezes por dia durante um ano em 725 pacientes (34 a 88 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que Fumarato de Formoterol (substância ativa), ambos, 24mcg e 12mcg, duas vezes ao dia produziram melhoras clinicamente e estatisticamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O Fumarato de Formoterol (substância ativa) também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que a teofilina, com tolerabilidade superior.

Referências Bibliográficas

1.Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Asthma- Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
2.Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Prophylaxis of bronchospasm induced by inhaled allergens, cold air, or exercise –Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
3.Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – COPD-Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação e a farmacodinâmica do Formoterol (substância ativa) são de um potente estimulante seletivo beta₂-adrenérgico.

Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas.

O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.

O Formoterol (substância ativa) inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais.

Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o Formoterol (substância ativa) racêmico e seus enantiômeros (R,R) e (S,S) são adrenoreceptores beta₂-agonistas altamente seletivos. O enantiômero (S,S) foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R,R) e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia.

Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.

No homem, tem-se demonstrado que Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.

O Fumarato de Formoterol (substância ativa) administrado pelo inalador em doses de 12 microgramas e 24 microgramas duas vezes ao dia mostrou objetivamente fornecer um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de vida, usando-se o Saint George’s Respiratory Questionnaire.

Farmacocinética

Fumarato de Formoterol (substância ativa) tem uma faixa de dose terapêutica de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do Formoterol (substância ativa) foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de Formoterol (substância ativa) inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, corresponde com os dados de disposição do fármaco no plasma. As meias-vidas de eliminação calculadas para urina e plasma são similares.

Absorção

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado por voluntários sadios, o Formoterol (substância ativa) foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa), duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de Formoterol (substância ativa) estendeu-se entre 11,5 e 25,7pmol/L e 23,3 e 50,3pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.

Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de Formoterol (substância ativa) e/ou seus enantiômeros (R, R) e (S, S) mostraram que a quantidade de Formoterol (substância ativa) disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a 96 microgramas).

Após inalação de 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12 semanas, a excreção urinária de Formoterol (substância ativa) inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira dose) em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de Formoterol (substância ativa) no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.

Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do Formoterol (substância ativa) administrado pelo inalador seja ingerida e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal. Quando 80 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

Distribuição

A ligação do Formoterol (substância ativa) às proteínas plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica foi 34%. Não há saturação dos sítios de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas.

Biotransformação / Metabolismo

O Fumarato de Formoterol (substância ativa) é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância envolvem sulfato conjugação do Fumarato de Formoterol (substância ativa) e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do Fumarato de Formoterol (substância ativa) , sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do Fumarato de Formoterol (substância ativa). O Fumarato de Formoterol (substância ativa) não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Eliminação

Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa), duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de Fumarato de Formoterol (substância ativa) inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R) e (S, S) contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de Fumarato de Formoterol (substância ativa) inalterado, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma.

O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal de Fumarato de Formoterol (substância ativa) do sangue foi de 150mL/min.

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do Fumarato de Formoterol (substância ativa) no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R) e (S, S)-, como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Populações especiais

Efeito do gênero

Após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de Fumarato de Formoterol (substância ativa) não diferiu significativamente entre homens e mulheres.

Pacientes idosos

A farmacocinética de Fumarato de Formoterol (substância ativa) não foi estudada na população de idosos.

Crianças

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de Formoterol (substância ativa) inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como Formoterol (substância ativa) inalterado na urina.

Pacientes com insuficiência hepática / renal

A farmacocinética de Formoterol (substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em ratos e camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal. Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas doses em roedores.

Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos.

Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa foi também observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do histórico da população controle e não foram observados no ensaio de doses menores.

Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de Formoterol (substância ativa) em humanos.

Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de Formoterol (substância ativa) em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.

Toxicidade sobre a reprodução

Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico. Os efeitos do Formoterol (substância ativa) sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo em geral foram avaliados em ratos machos e fêmeas, sexualmente maduros. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram diminuição da fertilidade ou efeitos sobre o desenvolvimento embrionário inicial em doses orais de até 3mg/kg (aproximadamente 1200 vezes a dose máxima diária recomendada no ser humano de pó para inalação, em uma base de mg/m²)

Após administração oral, o Formoterol (substância ativa) foi excretado no leite de ratas lactantes.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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