Bula do Formare

– Bronquite crônica
– Profilaxia do broncoespamos devido a alergenos, frio ou exercícios.

Contraindicação do Formare

– Não utilizar o aerossol em crianças com menos de 6 anos de idade e as cápsulas para inalação oral em crianças com menos de 5 anos de idade.
– Durante a gravidez e amamentação.

Como usar o Formare

– Aerossol.

Adultos e crianças acima de 6 anos de idade: 1 ou 2 jatos, 2 vezes por dia.

Adultos: 1 ou 2 cápsula de 12/12 hs.

– Cápsulas para inalação oral:

Adultos: 1 ou 2 cáp, 12/12 hs.

Obs: Se tiver exposição inevitável ao alergeno, usar 1 jato ou 1 cápsula com 15 minutos de antecedência.

Precauções do Formare

Fumarato de Formoterol (substância ativa) cápsulas com pó para inalação deve ser utilizado com o inalador Aerolizer fornecido na embalagem.

Morte relacionada à asma

O Formoterol (substância ativa), substância ativa do Fumarato de Formoterol (substância ativa), pertence à classe dos agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração. Em um estudo com salmeterol, um diferente beta₂-agonista de longa duração, uma maior taxa de mortes devido à asma foi observada em pacientes tratados com salmeterol (13/13.176) quando comparado com o grupo placebo (3/13.179). Não foram realizados estudos específicos para determinar se a taxa de mortes relacionada à asma seja aumentada com o Fumarato de Formoterol (substância ativa).

Dose recomendada

A dose recomendada de Fumarato de Formoterol (substância ativa) deve ser adequada de acordo com as necessidades individuais de cada paciente e deve ser a menor possível para atingir o objetivo terapêutico. Não se deve aumentar a dose mais que a máxima recomendada.

Necessidade de tratamento anti-inflamatório na asma

No tratamento de pacientes com asma, use Fumarato de Formoterol (substância ativa), um beta₂-agonista de longa duração (LABA), apenas em adição a um corticosteroide inalatório (ICS) para os pacientes que não estão controlados adequadamente com um corticosteroide inalatório apenas, ou naqueles em que a gravidade da doença claramente justifique o início de tratamento com ambos, corticosteroides inalatórios e beta₂-agonistas de longa duração.

Para crianças de 5 a 12 anos de idade, o tratamento combinado com um produto contendo um corticosteroide inalatório e um beta₂-agonista de longa duração (LABA) é recomendado, exceto nos casos em que um corticosteroide inalatório e um beta₂-agonista de longa duração (LABA) forem necessários separadamente.

Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deverá ser utilizado em conjunto com outro beta₂-agonista de longa duração (LABA).

Quando Fumarato de Formoterol (substância ativa) for prescrito, o paciente deve ser avaliado quanto à adequação do tratamento anti-inflamatório que estiver recebendo. Os pacientes devem ser alertados a manter o tratamento anti-inflamatório inalterado após a introdução de Fumarato de Formoterol (substância ativa), mesmo quando os sintomas melhorarem.

Uma vez controlados os sintomas da asma, considerações podem ser feitas para a redução gradual da dose de Fumarato de Formoterol (substância ativa). O monitoramento regular dos pacientes enquanto o tratamento é reduzido é importante. A menor dose efetiva de Fumarato de Formoterol (substância ativa) deve ser usada.

Exacerbações da asma

Estudos clínicos com Fumarato de Formoterol (substância ativa) sugeriram uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam Fumarato de Formoterol (substância ativa) quando comparado com aqueles que receberam placebo, particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade. Esses estudos não permitem uma quantificação precisa das diferenças das taxas de exacerbações graves de asma entre os grupos de tratamento.

O médico deve reavaliar o tratamento da asma caso os sintomas persistam ou se o número de doses de Fumarato de Formoterol (substância ativa) necessárias para o controle dos sintomas aumentar, pois geralmente indicam que a condição subjacente está deteriorada.

O tratamento com Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deve ser iniciado ou sua dose aumentada durante a exacerbação da asma.

Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deve ser utilizado para o alívio dos sintomas agudos da asma. No caso de um ataque agudo, um beta₂-agonista de curta duração deve ser utilizado. Os pacientes devem ser informados que é necessário procurar tratamento médico imediatamente, caso sua asma inesperadamente piorar.

Condições concomitantes

Cuidado especial e supervisão, com ênfase particular nos limites de dosagem, são necessários em pacientes tratados com Fumarato de Formoterol (substância ativa), quando coexistirem as seguintes condições: doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas (especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau), descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica idiopática, hipertensão grave, aneurisma, feocromocitoma, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT.

Devido ao efeito hiperglicêmico dos beta₂-estimulantes, incluindo Fumarato de Formoterol (substância ativa), recomenda-se monitoramento adicional de glicose sanguínea em pacientes diabéticos.

Hipopotassemia

Hipopotassemia potencialmente grave pode resultar do tratamento com beta₂-agonistas, incluindo Fumarato de Formoterol (substância ativa).

A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas.

Recomenda-se cuidado especial em pacientes com asma grave, já que a hipopotassemia pode ser potencializado por hipóxia e tratamento concomitante.

Recomenda-se que os níveis de potássio sérico sejam monitorizados em tais situações.

Broncoespasmo paradoxal

Assim como em outros tratamentos por inalação, o potencial para broncoespasmo paradoxal deve ser considerado. Se isso ocorrer, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e substituído por tratamento alternativo.

Via de administração incorreta

Há relatos de pacientes que erroneamente engoliram cápsulas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) ao invés de colocar as cápsulas no dispositivo de inalação Aerolizer. A maioria destas ingestões não foi associada com reações adversas. Os profissionais de saúde devem discutir com o paciente como utilizar corretamente Fumarato de Formoterol (substância ativa) com o Aerolizer. Caso o paciente para o qual esteja prescrito Fumarato de Formoterol (substância ativa) não apresente melhora na respiração, o médico deve verificar como o paciente está utilizando Fumarato de Formoterol (substância ativa).

Mulheres em idade fértil

Não há nenhuma recomendação especial para mulheres em idade fértil.

Gravidez

Existem dados insuficientes quanto à utilização de Fumarato de Formoterol (substância ativa) em mulheres grávidas.

Estudos limitados em animais não indicaram que Fumarato de Formoterol (substância ativa) tenha algum efeito prejudicial direto ou indireto com respeito à toxicidade reprodutiva. Seu uso durante a gravidez deve ser evitado, a não ser que não exista alternativa mais segura.

Como outros estimulantes beta₂-adrenérgicos, o Formoterol (substância ativa) pode inibir o trabalho de parto, por seu efeito relaxante na musculatura lisa uterina.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Existem dados insuficientes quanto à utilização de Fumarato de Formoterol (substância ativa) durante a amamentação. Não se sabe se o Formoterol (substância ativa) passa para o leite materno. O fármaco foi detectado no leite de ratas lactantes. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, as mães em tratamento com Fumarato de Formoterol (substância ativa) não devem amamentar.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do Formoterol (substância ativa) na fertilidade humana. Não foi observado nenhum comprometimento na fertilidade em estudos realizados em ratos machos e fêmeas.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Pacientes que tiverem tontura ou efeitos adversos similares devem ser aconselhados a evitar dirigir ou utilizar máquinas.

Este medicamento contém lactose.

Este medicamento pode causar dopping.

Reações Adversas do Formare

Exacerbações graves de asma

Estudos clínicos controlados com placebo, com duração de pelo menos 4 semanas de tratamento com Fumarato de Formoterol (substância ativa), sugerem uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam Fumarato de Formoterol (substância ativa) (0,9% para 10 a 12 microgramas, duas vezes ao dia; 1,9% para 24 microgramas, duas vezes ao dia) quando comparados com aqueles que receberam placebo (0,3%), particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade.

Experiência em pacientes adolescentes e adultos com asma

Em dois estudos pivotais controlados de 12 semanas conduzidos para o registro nos EUA com 1.095 pacientes a idade a partir de 12 anos ou mais, as exacerbações graves de asma (piora aguda da asma resultando em hospitalização) ocorreram mais comumente com Fumarato de Formoterol (substância ativa) 24 microgramas, duas vezes ao dia (9/271; 3,3%) quando comparado com Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12 microgramas, duas vezes ao dia (1/275; 0,4%), placebo (2/277; 0,7%) ou albuterol (2/272; 0,7%).

Um estudo clínico subsequente para abordar esta observação com 2.085 pacientes foi realizado para comparar os eventos adversos graves relacionados à asma em grupos com doses mais altas e mais baixas de Formoterol (substância ativa). Os resultados deste estudo de 16 semanas não demonstraram uma aparente relação de dose para o Fumarato de Formoterol (substância ativa). A porcentagem de pacientes com exacerbações graves de asma nesse estudo foi um pouco maior com Fumarato de Formoterol (substância ativa) que com placebo. Para os três grupos de tratamento duplo-cego: Fumarato de Formoterol (substância ativa) 24 microgramas, duas vezes ao dia (2/527; 0,4%); Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12 microgramas, duas vezes ao dia (3/527; 0,6%) e placebo (1/514; 0,2%), e para o grupo de tratamento aberto: Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12 microgramas, duas vezes ao dia, com até duas doses adicionais por dia (1/517; 0,2%).

Experiência em crianças de 5 a 12 anos com asma

A segurança de Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12 microgramas, duas vezes ao dia, comparado a do Fumarato de Formoterol (substância ativa) 24 microgramas, duas vezes ao dia, e placebo foi investigada em um grande estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego de 52 semanas, com 518 crianças com asma (de 5 a 12 anos de idade) que necessitavam de tratamento diário com broncodilatador e anti-inflamatório. Um maior número de crianças que receberam Fumarato de Formoterol (substância ativa) 24 microgramas, duas vezes ao dia (11/171; 6,4%) ou Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12 microgramas, duas vezes ao dia (8/171; 4,7%) apresentaram exacerbações graves da asma quando comparados com placebo (0/176; 0,0%).

Tabela resumo das reações adversas ao medicamento

As reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de classes de órgão do MedDRA, versão 15.1 (Tabela 1). Dentro de cada sistema de classes de órgãos, as reações adversas são listadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (? 1/10);
• Comum (? 1/100 a lt; 1/10);
• Incomum (? 1/1.000 a lt; 1/100);
• Rara (? 1/10.000 a lt; 1/1.000);
• Muito rara (lt; 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 1 – Reações adversas provenientes de ensaios clínicos e outras fontes:

Reações adversas da experiência de relatos espontâneos de pós-comercialização (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas ao medicamento foram derivadas da experiência de pós-comercialização em pacientes tratados com Fumarato de Formoterol (substância ativa). Uma vez que estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente suas frequências que são, portanto, categorizadas como desconhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de classe de órgãos em MedDRA, versão 15.1. Dentro de cada sistema de classe de órgão, as reações adversas estão listadas na tabela abaixo (Tabela 2), em ordem decrescente de gravidade:

Tabela 2 – Reações adversas provenientes de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida):

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Formare

Fumarato de Formoterol (substância ativa), como outros beta₂-agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com fármacos como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazínicos, anti histamínicos, macrolídeos, inibidores de monoaminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos por prolongar o intervalo QTc tem um risco aumentado de arritmia ventricular.

A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos não desejados de Fumarato de Formoterol (substância ativa).

O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico dos beta₂-agonistas. A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas em pacientes tratados com digitálicos.

Existe um risco elevado de arritmias em pacientes recebendo anestesia concomitante com hidrocarbonetos halogenados. Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o efeito de Fumarato de Formoterol (substância ativa). Portanto, Fumarato de Formoterol (substância ativa) não deve ser administrado juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (inclusive colírios), a não ser que existam razões que obriguem seu uso.

Ação da Substância Formare

Resultados de Eficácia

Asma¹

Vinte e sete ensaios clínicos internos em uma ampla faixa de idades incluíram populações pediátricas, de adultos e de idosos. Ensaios clínicos bem controlados demonstraram a superioridade do Formoterol (substância ativa) em relação ao placebo e salbutamol no tratamento da asma, com um intervalo de tempo de tratamento de 1 dia (dose única) a 12 semanas. Além disso, quatro estudos clínicos abertos de acompanhamento incluindo as populações pediátricas, de adultos e de idosos desses estudos anteriores foram realizados demonstrando eficácia e perfil de segurança aceitáveis de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado por mais 12 meses de tratamento. Abaixo estão descritos três dos grandes ensaios clínicos que apoiaram a indicação de Formoterol (substância ativa) para asma em crianças, adultos e idosos, respectivamente.

O estudo DP/PD2 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 12 semanas, de grupos paralelos, que avaliou Formoterol (substância ativa) pó 12mcg e 24mcg por dia versus salbutamol pó 1200mcg, diariamente, em 219 crianças com asma (5 a 13 anos de idade). O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) pó 12mcg, duas vezes ao dia, administrado na forma de cápsulas com pó para inalação através de inalador tem efeito broncodilatador superior quando comparado com salbutamol pó 400mcg, três vezes ao dia, após 12 semanas de terapia, conforme avaliado pelo pico de fluxo expiratório (PEFR). Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) 12mcg, duas vezes ao dia, foi ligeiramente melhor tolerado que salbutamol 400mcg, três vezes ao dia ou sobre Formoterol (substância ativa) 6mcg, duas vezes ao dia, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD1 foi um estudo placebo-controlado, multicêntrico, duplo cego, entre pacientes que comparou doses múltiplas de 12mcg de Formoterol (substância ativa) pó com doses múltiplas de 400mcg de salbutamol pó em 304 pacientes (19 a 72 anos de idade) com asma, durante um período de 12 semanas de tratamento ativo. O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) 12mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior, tanto ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia quanto ao placebo com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação). Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) 12mcg, duas vezes ao dia, foi igualmente bem tolerado como o salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia ou o placebo, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD3 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, que comparou a eficácia e tolerabilidade de 3 meses de Formoterol (substância ativa) pó para inalação 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia e salbutamol 400mcg pó, quatro vezes ao dia, em 262 pacientes idosos (64 a 82 anos de idade) com asma. O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia, com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação) ao longo de 3 meses. Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) foi ligeiramente melhor tolerado que o salbutamol.

Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercícios²

Quatro estudos clínicos foram realizados com Formoterol (substância ativa) em pacientes tratados para a profilaxia de broncoespasmo induzido por exercício e dois estudos foram realizados em pacientes para a profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgeno inalado. Os três estudos principais que suportam a indicação de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado na profilaxia do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício são descritos abaixo.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo exercício

Um estudo cruzado com 4 braços, de dose única, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado comparou Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg cápsulas com pó para inalação, 180mcg de albuterol com inalador dosimétrico versus placebo em 17 pacientes (13-50 anos de idade) para a prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício. O estudo concluiu que uma única dose de Formoterol (substância ativa) 12mcg ou 24mcg proporciona uma proteção significativamente maior contra a broncoconstrição induzida pelo exercício, conforme avaliado pelo VEF₁ em comparação com placebo, 15 minutos e 4, 8 e 12 horas após a dosagem. Ambas as doses de Fumarato de Formoterol (substância ativa) proporcionaram proteção significativamente maior do que o albuterol em 4, 8 e 12 horas após a dose. Nenhuma diferença significativa na eficácia foi identificada entre Fumarato de Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg. Houve menos eventos adversos relatados com o Fumarato de Formoterol (substância ativa) 24mcg.

Profilaxia da broncoconstrição induzida por alérgenos

Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, intrapaciente, avaliou a eficácia e a tolerabilidade de uma dose única de Formoterol (substância ativa) inalado 24mcg na proteção da broncoconstrição induzida por alérgenos em 24 pacientes (17 a 40 anos de idade) com asma, avaliada entre 3 e 32 horas após a inalação do medicamento do estudo. O estudo concluiu que o Formoterol (substância ativa) levou a uma proteção significativa e duradoura da broncoconstrição induzida pelo alérgeno, conforme avaliado pelo VEF₁. Em relação à segurança, o Formoterol (substância ativa) teve um perfil de tolerabilidade excelente.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo ar frio

Em um estudo controlado, a duração do efeito do Formoterol (substância ativa) inalado (24mcg) foi comparada com a do placebo e de albuterol (200mcg) em 12 pacientes asmáticos adultos que foram submetidos a testes de hiperventilação com ar seco frio (- 20°C) em 4 dias de estudo. No dia controle, eles foram submetidos a quatro testes de hiperventilação para assegurar a estabilidade funcional. Nos 3 dias remanescentes após o primeiro teste de hiperventilação, eles inalaram placebo, albuterol e Formoterol (substância ativa) em estudo randomizado e duplo-cego. O teste de hiperventilação foi repetido em 1, 4, e 8 horas e, se o efeito de bloqueio ainda estava presente, 12 e 24 h após o medicamento ter sido administrado. O estudo concluiu que a proteção contra a broncoconstrição, conforme avaliado pelo VEF1, induzida pela hiperventilação de ar não condicionado em indivíduos asmáticos é significativamente mais prolongada após o uso de Fumarato de Formoterol (substância ativa) do que após o uso de albuterol.

DPOC³

Dois grandes estudos controlados, multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, foram realizados na população-alvo de pacientes com DPOC (estudos 25827 02 056 e 25827 02 058). Ambos foram placebo-controlados e incluíram um braço comparador ativo. O objetivo primário em ambos os ensaios foi avaliar a eficácia de Formoterol (substância ativa) 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, administrado pelo inalador em comparação com o placebo.

Em ambos os ensaios foi feita uma análise mais aprofundada de pacientes classificados como ‘reversível’ ou ‘irreversível’, em uma linha de base fundamentada em um ponto de corte de 15% de aumento no VEF₁, 30 minutos após a inalação de 200mcg salbutamol. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham DPOC reversível em ambos os ensaios.

O estudo 25827 02 056 foi um ensaio randomizado, duplo-cego, entrepacientes que comparou duas doses de Fumarato de Formoterol (substância ativa) pó para inalação (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo e brometo de ipratrópio MDI (40mcg, quatro vezes ao dia) por 12 semanas em 698 pacientes (40 a 87 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que o Fumarato de Formoterol (substância ativa) (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente e clinicamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF1, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O Fumarato de Formoterol (substância ativa) também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que o brometo de ipratrópio (40mcg, quatro vezes ao dia) com tolerabilidade satisfatória similar.

O estudo 25827 02 058 foi um ensaio randomizado, entrepacientes que comparou duas doses de Fumarato de Formoterol (substância ativa) pó para inalação (12mcg, duas vezes ao dia e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo (duplo-cego) e com teofilina de liberação lenta por via oral (200-400mg), em doses individuais com base nos níveis séricos (aberto), cada um administrado duas vezes por dia durante um ano em 725 pacientes (34 a 88 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que Fumarato de Formoterol (substância ativa), ambos, 24mcg e 12mcg, duas vezes ao dia produziram melhoras clinicamente e estatisticamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O Fumarato de Formoterol (substância ativa) também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que a teofilina, com tolerabilidade superior.

Referências Bibliográficas

1.Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Asthma- Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
2.Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Prophylaxis of bronchospasm induced by inhaled allergens, cold air, or exercise –Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
3.Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – COPD-Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação e a farmacodinâmica do Formoterol (substância ativa) são de um potente estimulante seletivo beta₂-adrenérgico.

Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas.

O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.

O Formoterol (substância ativa) inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais.

Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o Formoterol (substância ativa) racêmico e seus enantiômeros (R,R) e (S,S) são adrenoreceptores beta₂-agonistas altamente seletivos. O enantiômero (S,S) foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R,R) e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia.

Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.

No homem, tem-se demonstrado que Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.

O Fumarato de Formoterol (substância ativa) administrado pelo inalador em doses de 12 microgramas e 24 microgramas duas vezes ao dia mostrou objetivamente fornecer um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de vida, usando-se o Saint George’s Respiratory Questionnaire.

Farmacocinética

Fumarato de Formoterol (substância ativa) tem uma faixa de dose terapêutica de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do Formoterol (substância ativa) foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de Formoterol (substância ativa) inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, corresponde com os dados de disposição do fármaco no plasma. As meias-vidas de eliminação calculadas para urina e plasma são similares.

Absorção

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado por voluntários sadios, o Formoterol (substância ativa) foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa), duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de Formoterol (substância ativa) estendeu-se entre 11,5 e 25,7pmol/L e 23,3 e 50,3pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.

Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de Formoterol (substância ativa) e/ou seus enantiômeros (R, R) e (S, S) mostraram que a quantidade de Formoterol (substância ativa) disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a 96 microgramas).

Após inalação de 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12 semanas, a excreção urinária de Formoterol (substância ativa) inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira dose) em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de Formoterol (substância ativa) no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.

Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do Formoterol (substância ativa) administrado pelo inalador seja ingerida e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal. Quando 80 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

Distribuição

A ligação do Formoterol (substância ativa) às proteínas plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica foi 34%. Não há saturação dos sítios de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas.

Biotransformação / Metabolismo

O Fumarato de Formoterol (substância ativa) é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância envolvem sulfato conjugação do Fumarato de Formoterol (substância ativa) e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do Fumarato de Formoterol (substância ativa) , sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do Fumarato de Formoterol (substância ativa). O Fumarato de Formoterol (substância ativa) não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Eliminação

Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa), duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de Fumarato de Formoterol (substância ativa) inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R) e (S, S) contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de Fumarato de Formoterol (substância ativa) inalterado, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma.

O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal de Fumarato de Formoterol (substância ativa) do sangue foi de 150mL/min.

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do Fumarato de Formoterol (substância ativa) no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R) e (S, S)-, como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Populações especiais

Efeito do gênero

Após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de Fumarato de Formoterol (substância ativa) não diferiu significativamente entre homens e mulheres.

Pacientes idosos

A farmacocinética de Fumarato de Formoterol (substância ativa) não foi estudada na população de idosos.

Crianças

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol (substância ativa) di-hidratado, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de Formoterol (substância ativa) inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como Formoterol (substância ativa) inalterado na urina.

Pacientes com insuficiência hepática / renal

A farmacocinética de Formoterol (substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em ratos e camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal. Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas doses em roedores.

Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos.

Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa foi também observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do histórico da população controle e não foram observados no ensaio de doses menores.

Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de Formoterol (substância ativa) em humanos.

Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de Formoterol (substância ativa) em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.

Toxicidade sobre a reprodução

Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico. Os efeitos do Formoterol (substância ativa) sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo em geral foram avaliados em ratos machos e fêmeas, sexualmente maduros. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram diminuição da fertilidade ou efeitos sobre o desenvolvimento embrionário inicial em doses orais de até 3mg/kg (aproximadamente 1200 vezes a dose máxima diária recomendada no ser humano de pó para inalação, em uma base de mg/m²)

Após administração oral, o Formoterol (substância ativa) foi excretado no leite de ratas lactantes.