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Bula do Fumarato De Tenofovir Desoproxila Cristália

dr.consulta

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila é também usado no tratamento da hepatite B crônica (uma infecção com o vírus da hepatite B [VHB]) em adultos com 18 anos ou mais.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila não cura a infecção pelo HIV-1 ou AIDS.

Os efeitos de longo prazo de Fumarato De Tenofovir Desoproxila não são conhecidos até o momento. Pessoas que tomam o Fumarato De Tenofovir Desoproxila permanecem em risco de contrair infecções oportunistas ou outras condições que ocorrem devido à infecção pelo HIV-1.

Infecções oportunistas

Infecções oportunistas são infecções que se desenvolvem porque o sistema imune encontra-se debilitado.

Algumas destas infecções são

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila reduz o risco de transmissão do HIV-1 ou VHB?

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila não reduz o risco de transmissão do HIV-1 ou do VHB através do contato sexual ou sangue contaminado. Continue praticando sexo seguro e não use ou compartilhe agulhas usadas.

Não compartilhe artigos pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dente ou lâminas de barbear.

Existe uma vacina para proteger as pessoas em risco de serem infectadas pelo VHB.

Como Fumarato De Tenofovir Desoproxila Cristália funciona?

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila é um medicamento denominado inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo (ITRN) do HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana) e um inibidor da polimerase do VHB.

Utilização no tratamento da infecção pelo HIV-1

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila deve ser sempre utilizado em associação com outros medicamentos anti-HIV para tratar pessoas com infecção pelo HIV-1.

A infecção pelo HIV destrói células CD4+ T que são importantes ao sistema imune. Após a destruição de um grande número de células T, o paciente desenvolve a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS).

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila ajuda a bloquear a transcriptase reversa, uma substância química (enzima) necessária à multiplicação do HIV-1 em seu corpo.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila reduz a quantidade de HIV-1 no sangue (chamada carga viral) e pode ajudar a aumentar o número de células T (chamadas células CD4). Reduzindo-se a quantidade de HIV-1 no sangue (a carga viral), reduzem-se as chances de morte ou infecções que acontecem quando o sistema imune está debilitado (infecções oportunistas).

Utilização no tratamento da hepatite B crônica

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila atua interferindo no funcionamento normal de uma enzima (ADN polimerase do VHB) essencial para a reprodução do vírus VHB.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode ajudar na redução da quantidade de vírus da hepatite B no organismo, reduzindo a capacidade do vírus de se multiplicar e de infectar novas células hepáticas.

Não sabemos por quanto tempo o Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode ajudar a combater a sua hepatite. Às vezes, os vírus modificam-se em seu organismo e os medicamentos deixam de atuar. Isto se chama resistência ao medicamento.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode melhorar o estado de seu fígado, mas não sabemos se o Fumarato De Tenofovir Desoproxila diminuirá suas chances de contrair danos hepáticos (cirrose) ou câncer no fígado causado pela hepatite B crônica.

Contraindicação do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Junto com seu médico, você deve decidir se o Fumarato De Tenofovir Desoproxila é certo para você.

Não tome Fumarato De Tenofovir Desoproxila se

Não há contraindicação relativa a faixas etárias, no entanto a segurança e eficácia de Fumarato De Tenofovir Desoproxila em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

O que devo evitar enquanto estiver tomando Fumarato De Tenofovir Desoproxila?

Não amamente.

Como usar o Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Só tome Fumarato De Tenofovir Desoproxila sob orientação médica.

Não mude seu tratamento nem o interrompa sem falar primeiro com o seu médico.

Se estiver tomando Fumarato De Tenofovir Desoproxila para tratar a sua infecção por HIV, ou se tiver uma infecção pelo HIV e VHB e estiver tomando Fumarato De Tenofovir Desoproxila, sempre tome Fumarato De Tenofovir Desoproxila em combinação com outros medicamentos anti-HIV.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila e outros produtos podem ser menos eficazes no futuro se não tomados com outros medicamentos anti-HIV, porque você pode desenvolver resistência a esses medicamentos.

Fale com seu médico sobre a possibilidade de realizar um teste de HIV antes de começar o tratamento de hepatite B crônica com o Fumarato De Tenofovir Desoproxila.

A dose padrão de Fumarato De Tenofovir Desoproxila é de 1 comprimido ao dia. Se você tem problemas renais seu médico pode recomendar que você tome Fumarato De Tenofovir Desoproxila menos frequentemente.

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode ser tomado com ou sem uma refeição.

Quando o Fumarato De Tenofovir Desoproxila estiver acabando, consiga mais com o seu médico ou farmacêutico. Isso é muito importante porque a quantidade de vírus no seu sangue pode aumentar se o medicamento for interrompido mesmo por curto período.

O vírus pode desenvolver resistência ao Fumarato De Tenofovir Desoproxila e tornar o tratamento mais difícil.

Só tome medicamento que tenha sido prescrito especificamente para você.

Não dê Fumarato De Tenofovir Desoproxila a outros e nem tome medicamentos prescritos para outras pessoas.

O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Fumarato De Tenofovir Desoproxila Cristália?

É importante que você não perda nenhuma dose. Se você perder uma dose de Fumarato De Tenofovir Desoproxila, tome-a o mais rápido possível, e depois tome sua próxima dose programada no horário regular.

Se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose, não tome a dose perdida e espere para tomar na hora programada. Não tome a próxima dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Fale para seu médico se você

Fale com o seu médico sobre todas as suas condições médicas.

Fale com o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, inclusive medicamentos receitados ou não receitados e suplementos nutricionais.

É importante informar o seu médico se estiver tomando

Mantenha uma lista completa de todos os medicamentos que você está tomando. Atualize esta lista quando qualquer medicamento for adicionado ou retirado da terapêutica.

Toda vez que você for ao seu médico ou prestador de serviços de saúde forneça uma cópia dessa lista antes que ele prescreva ou avie uma receita.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Estudos clínicos

Os efeitos colaterais mais comuns incluem

Os efeitos colaterais menos comuns incluem

Estudos clínicos em pacientes com hepatite B crônica

O efeito colateral mais comum inclui

Os efeitos colaterais menos comuns incluem

Experiência da comercialização

Outros efeitos colaterais relatados depois que o Fumarato De Tenofovir Desoproxila foi comercializado incluem acidose láctica, problemas renais (incluindo declínio ou falência da função renal), inflamação do pâncreas, inflamação do fígado, reações alérgicas (incluindo comichão ou inchaço da face, lábios, língua ou garganta), fôlego curto, dor de barriga e alto volume de urina e sede provocada por problemas renais.

Foram relatadas dor e fraqueza muscular, dor nos ossos e enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas) como consequência de problemas renais.

Alguns pacientes tratados com Fumarato De Tenofovir Desoproxila tiveram problemas nos rins. Caso você tenha tido problemas renais no passado ou necessite tomar outros medicamentos que causem problemas nos rins, o seu médico pode necessitar solicitar exames de sangue adicionais.

Testes de laboratório mostraram alterações nos ossos de pacientes tratados com Fumarato De Tenofovir Desoproxila. Alguns pacientes HIV tratados com o Fumarato De Tenofovir Desoproxila desenvolveram afinamento dos ossos (osteopenia) que pode causar fraturas.

Caso você já tenha tido problemas ósseos no passado, o seu médico pode necessitar solicitar exames adicionais ou prescrever medicação adicional. Além disso, pode ocorrer dor nos ossos e enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas) como consequência de problemas renais.

Foram observadas alterações na distribuição de gordura corpórea em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-HIV. Estas alterações podem incluir aumento de gordura na região dorsal e pescoço (corcova de búfalo), nos seios e ao redor do tronco.

Pode ocorrer perda de gordura nas pernas, braços e face.

A causa desses efeitos e o seu impacto nas condições de saúde em longo prazo não são conhecidos até o momento.

Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada (AIDS), sinais e sintomas de inflamação devidos a infecções anteriores podem ocorrer pouco depois do início do tratamento com anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios.

Se notar quaisquer sintomas de infecção, informe imediatamente o seu médico.

Após interromper o tratamento com Fumarato De Tenofovir Desoproxila, alguns pacientes com VHB apresentaram sintomas ou exames de sangue que comprovaram uma piora na hepatite (exacerbação). Por este motivo, seu médico deve verificar seu estado de saúde, incluindo exames sanguíneos por, no mínimo, vários meses após a interrupção do tratamento com Fumarato De Tenofovir Desoproxila.

Após interromper o tratamento, comunique imediatamente a ocorrência de sintomas novos ou incomuns ao seu médico.

Se tiver uma infecção pelo VHB ou se estiver infectado por ambos os vírus HIV e VHB, você poderá ter um recrudescimento da hepatite B, durante o qual a doença reaparece repentinamente pior do que antes, caso você pare de tomar Fumarato De Tenofovir Desoproxila.

Não interrompa o tratamento com Fumarato De Tenofovir Desoproxila sem a orientação do seu médico.

Depois de interromper o tratamento com Fumarato De Tenofovir Desoproxila, informe imediatamente o seu médico sobre quaisquer sintomas novos, incomuns ou agravados que notar.

Após parar de tomar Fumarato De Tenofovir Desoproxila, o seu médico ainda precisará avaliar o seu estado de saúde e fazer exames de sangue para checar o seu fígado durante muitos meses.

Têm sido observados outros efeitos colaterais em pacientes que tomam Fumarato De Tenofovir Desoproxila. Porém, esses efeitos colaterais podem estar associados a outros medicamentos que os pacientes estavam tomando ou à própria doença. Alguns desses efeitos colaterais podem ser graves.

Esta lista de efeitos colaterais não está completa. Se você tem perguntas sobre os efeitos colaterais, pergunte ao seu médico, enfermeira ou farmacêutico. Você deve informar imediatamente ao seu médico sobre qualquer sintoma continuado ou novo. Seu médico pode lhe ajudar a lidar com esses efeitos colaterais.

Qual a informação mais importante que devo saber sobre o Fumarato De Tenofovir Desoproxila?

Acidose láctica

Alguns indivíduos sob tratamento com Fumarato De Tenofovir Desoproxila (análogos nucleosídeos) reportaram o desenvolvimento de uma condição grave chamada acidose láctica (acúmulo de ácido láctico no sangue). A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em um hospital.

Entre em contato imediatamente com seu provedor de serviços de saúde se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de acidose láctica.

Esteatose hepática

Alguns indivíduos sob tratamento com medicamentos como o Fumarato De Tenofovir Desoproxila desenvolveram problemas hepáticos graves, chamados hepatotoxicidade, com aumento do fígado (hepatomegalia) e gordura no fígado (esteatose hepática).

Entre em contato imediatamente com seu provedor de serviços de saúde se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de problemas hepáticos.

Há maiores probabilidades de acidose láctica se você for mulher, estiver com o peso acima do normal (obesa) ou estiver tomando medicamentos de análogos de nucleosídeos como o Fumarato De Tenofovir Desoproxila, há muito tempo.

Se também estiver infectado pelo vírus da hepatite B (VHB) irá necessitar de monitoramento cuidadoso durante vários meses após interromper o tratamento com o Fumarato De Tenofovir Desoproxila. O monitoramento inclui exames médicos e testes de sangue para verificar se houve um agravamento da infecção pelo VHB.

Pacientes infectados pelo vírus da hepatite B, que recebiam tratamento com o Fumarato De Tenofovir Desoproxila e interromperam o tratamento podem sofrem exacerbações da hepatite. Uma exacerbação é o retorno súbito da doença em um estágio pior do que o anterior.

Informe ao médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção: este produto é um medicamento que possui indicação terapêutica nova no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicados e utilizados corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Gravidez e amamentação

Os efeitos de Fumarato De Tenofovir Desoproxila em mulheres grávidas ou no feto não são conhecidos. Você e o médico precisam decidir se o Fumarato De Tenofovir Desoproxila é o medicamento correto para o seu caso.

Se usar o Fumarato De Tenofovir Desoproxila durante a gravidez, consulte seu médico sobre como se registrar no banco de dados Antiviral Pregnancy Registry.

Não é conveniente amamentar se você estiver tomando Fumarato De Tenofovir Desoproxila. Não se sabe se o Fumarato De Tenofovir Desoproxila é excretado no leite materno e se pode prejudicar seu bebê.

Não amamente se você está infectada pelo HIV. Se o bebê não tem o HIV, há uma possibilidade de contraí-lo através da amamentação no peito. Fale com o seu médico sobre qual a melhor maneira para alimentar seu bebê.

Informe seu médico da ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término.

Informe seu médico se está amamentando.

Composição do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Apresentação

Fumarato De Tenofovir Desoproxila 300mg

Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto acima de 18 anos de idade.

Composição

Cada comprimido revestido contém

Fumarato De Tenofovir Desoproxila

300 mg

Excipientes*

1 comprimido

*Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, polissorbato 80 e corante alumínio FDC Nº 2).

Superdosagem do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação Medicamentosa do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Esta seção descreve as interações medicamentosas com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) clinicamente relevantes.

Didanosina

A administração concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com didanosina deve ser feita com cautela. Os pacientes que receberem esta associação devem ser monitorados de perto para as reações adversas associadas à didanosina. A didanosina deve ser interrompida nos pacientes que apresentarem reações adversas associadas à didanosina.

A Cmáx e a AUC da didanosina, tanto na formulação tamponada quanto na revestida gastro-resistente, tiveram acréscimos significantes quando ministradas com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). O mecanismo desta interação não é conhecido. Concentrações mais elevadas de didanosina poderiam potencializar reações adversas associadas à didanosina, incluindo pancreatite e neuropatia. Em pacientes recebendo tenofovir DF com didanosina em uma dose diária de 400 mg foi observada supressão na contagem de células CD4+.

Em adultos que pesam mais de 60 kg a dose de didanosina deve ser reduzida para 250 mg quando administrada concomitantemente com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Não há dados disponíveis que apóiem um ajuste na dose de didanosina para pacientes que pesem menos de 60 kg. Quando Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) for coadministrado com didanosina revestida gastro-resistente deve-se estar em jejum ou ingerir uma refeição leve (lt;400 kcal, 20% de gordura). Deve-se manter o jejum quando houver coadministração de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com didanosina tamponada.

Inibidores de Protease do HIV-1

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) diminui a AUC e Cmín do atazanavir. Quando coadministrado com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), é recomendado que o atazanavir 300mg seja administrado com ritonavir 100mg. O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não deve ser coadministrado com atazanavir sem ritonavir.

O lopinavir + ritonavir, atazanavir coadministrado com ritonavir e darunavir coadministrado com ritonavir têm demonstrado aumentar as concentrações de tenofovir. O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um substrato de glicoproteína-P (Pgp) e transportadores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Quando o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é coadministrado com um inibidor desses transportadores, um aumento na absorção pode ser observado. Pacientes recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) concomitantemente a lopinavir/ritonavir, atazanavir potencializado com ritonavir ou darunavir potencializado com ritonavir devem ser monitorados quanto a reações adversas associadas ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser descontinuado em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao mesmo.

Agentes antivirais para hepatite C

Foi demonstrado que a coadministração de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e ledipasvir + sofosbuvir ou sofosbuvir + velpatasvir aumenta a exposição ao tenofovir. Em pacientes recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) concomitantemente com sofosbuvir + velpatasvir, deve ser feito monitoramento para reações adversas associadas com o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Em pacientes recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) concomitantemente com ledipasvir + sofosbuvir sem um inibidor de protease de HIV-1/ritonavir ou um inibidor de protease de HIV-1/combinação de cobicistate, deve ser feito monitoramento para reações adversas associadas com o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Em pacientes recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) concomitantemente com ledipasvir/sofosbuvir e um inibidor de protease de HIV-1/ritonavir ou um inibidor de protease de HIV-1/combinação de cobicistate, considere um tratamento alternativo para HCV ou terapia antirretroviral, pois a segurança de concentrações elevadas de tenofovir neste contexto não foi estabelecida. Se a coadministração for necessária, monitore as reações adversas associadas com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Drogas que afetam a função renal

Uma vez que o tenofovir é primariamente eliminado pelos rins, a coadministração do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com fármacos que reduzem a função renal ou competem pela secreção tubular ativa pode aumentar a concentração sérica do tenofovir e/ou aumentar a concentração de outros fármacos eliminados pelos rins.

Alguns exemplos incluem, mas não estão limitados a

Cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, aminoglicosídeos (por ex. gentamicina) e altas doses ou diversos AINEs.

Medicamentos que diminuem a função renal também podem aumentar as concentrações séricas do tenofovir.

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não deve ser administrado em conjunto com adefovir dipivoxil no tratamento da hepatite B crônica.

Ação da Substância Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Resultados de eficácia

Eficácia clínica em pacientes com infeção pelo HIV-1

Estudos Clínicos

Pacientes sem tratamento prévio

Estudo 903:

Serão relatados a seguir os dados até a semana 144 do Estudo 903, um estudo duplo cego, multicêntrico ativamente controlado que comparou o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) (300 mg uma vez ao dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus estavudina (d4T), lamivudina e efavirenz em 600 pacientes sem experiência previa de tratamento antirretroviral. A média de idade dos pacientes foi 36 anos (variando de 18 a 64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros.

O valor médio de CD4+ no início do estudo era de 279 células/mm3 (variando de 3 – 956). A carga viral mediana foi de 77.600 cópias/mL (variando de 417 – 5.130.000). Os pacientes foram estratificados por RNA HIV-1 e CD4+ basais. Quarenta e três por cento dos pacientes tinham cargas virais basais gt;100.000 cópias/mL e 39% tinham contagem de células CD4+ lt;200 células/mm3. Os resultados do tratamento nas semanas 48 e 144 estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados do tratamento randomizado nas semanas 48 e 144 (Estudo 903)

aPacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL confirmado até a semana 48 e 144.
bInclui rebote viral confirmado e falha em atingir uma carga viral lt;400 cópias/mL até a semana 48 e 144.
cInclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outras razões.

A capacidade em atingir concentrações de RNA HIV-1 plasmáticas inferiores a 400 cópias/mL até a semana 144, foi similar em ambos os grupos de tratamento para a população estratificada no início do estudo com base na concentração de RNA HIV-1 (gt; ou lt;100.000 cópias/mL) e contagem de células CD4+ (lt; ou ? 200 células/mm3). Até a 144a semana de terapia, 62% e 58% dos pacientes nos braços Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e estavudina respectivamente, atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL confirmadas. A elevação média da contagem de células CD4+ a partir do basal foi de 263 células/mm3 para o braço do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e 283 células/mm3 para o braço da estavudina.

Até a semana 144, 11 pacientes no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e 9 pacientes no grupo estavudina apresentaram um novo evento da Classe C do CDC.

Estudo 934:

Dados obtidos em 144 semanas são relatados para o Estudo 934, um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, com controle ativo comparando entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) administrados em combinação com efavirenz versus uma combinação de dose fixa zidovudina/lamivudina administrada em combinação com efavirenz em 511 pacientes não tratados previamente com antirretrovirais. Os pacientes receberam uma combinação de dose fixa de entricitabina e tenofovir DF com efavirenz no lugar de entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com efavirenz no período entre a 96a e a 114a semana. Os pacientes apresentavam uma média de idade de 38 anos (idade 18 –80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A contagem de células CD4+ basal média era de 245 células/mm3 (faixa 2–1191) e a mediana de RNA HIV-1 plasmático basal era 5,01 log10 cópias/mL (faixa 3,56-6,54). Os pacientes foram estratificados por contagem de CD4+ basal (lt; ou ?200 células/mm3); 41% apresentavam contagens de células CD4+ 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento após 48 e 144 semanas para aqueles pacientes que não apresentaram resistência ao efavirenz no basal são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados do tratamento randomizado nas Semanas 48 e 144 (Estudo 934)

aPacientes respondedores nas semanas 48 ou 96 (HIV-1 RNA lt;400 cópias/mL), mas que não consentiram em continuar o estudo após as semanas 48 ou 96 foram excluídos da análise.
bPacientes que atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL confirmado durante as semanas 48 e 144.
cIncluem falha e rebote viral confirmado para atingir lt;400 cópias/mL confirmados durante as semanas 48 e 144.
dInclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outras razões.

Durante a semana 48, 84% e 73% dos pacientes no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, alcançaram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL (71% e 58% durante a semana 144). A diferença na proporção de pacientes que atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL durante 48 semanas em grande parte resulta do maior número de descontinuações devido a eventos adversos e outras razões no grupo recebendo zidovudina/lamivudina neste estudo aberto. Em adição, 80% e 70% dos pacientes no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, atingiram e mantiveram RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL durante a semana 48 (64% e 56% durante a semana 144). O aumento médio a partir do basal na contagem de células CD4+ foi de 190 células/mm3 no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e 158 células/mm3 no grupo recebendo zidovudina/lamivudina na semana 48 (312 e 217 células/mm3 na semana 144).

Durante 48 semanas, 7 pacientes no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e 5 pacientes no grupo zidovudina/lamivudina apresentaram um novo evento CDC de Classe C (10 e 6 pacientes durante 144 semanas).

Pacientes previamente tratados

Estudo 907:

O Estudo 907 foi um ensaio multicêntrico, duplo cego, controlado por placebo, com a duração de 24 semanas, no qual o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi adicionado a um regime antirretroviral estável, em 550 pacientes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em estudo cego, a todos os pacientes que continuaram no estudo foi oferecido Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) de rótulo aberto por 24 semanas adicionais. Os pacientes apresentavam uma contagem média inicial de células CD4+ de 427 células/mm3 (intervalo 23-1.385), um valor mediano de carga viral inicial de 2.340 cópias/mL (intervalo 50-75.000) e uma duração média do tratamento anti-HIV-1 anterior de 5,4 anos. A média da idade dos pacientes era de 42 anos, 85% do sexo masculino, 69% caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.

Alterações médias dos níveis basais plasmáticos de carga viral em (log10 cópias/mL) em períodos de até 48 semanas são apresentados na Figura 1 abaixo.

Figura 1. Alteração média da carga viral (em log10 cópia/mL), até as 48 semanas: Estudo 907 (todos os dados disponíveis)+

A tabela 3 resume a porcentagem de pacientes com carga viral lt;400 cópias/mL e os resultados dos pacientes na semana 48.

Tabela 3. Resultados do tratamento randomizado (Estudo 907)

aPacientes com RNA HIV-1 lt;400 cópias/mL sem interrupção prévia da droga do estudo nas semanas 24 e 48 respectivamente.
bPacientes com RNA HIV-1 ?400 cópias/mL falência de eficácia ou RNA HIV-1 faltante nas semanas 24 e 48 respectivamente.
cInclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outros motivos.

Com 24 semanas de terapia havia uma maior proporção de pacientes com RNA HIV-1 lt;50 cópias/mL no braço do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) comparado com o braço placebo (19% e 1% respectivamente). A alteração média na contagem absoluta de CD4 + na semana 24 foi +11 células/mm3 para o grupo do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e de –5 células/mm3 no grupo placebo. A alteração média na contagem absoluta de CD4+ na semana 48 foi +4 células/mm3 no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Na semana 24, um paciente no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) apresentou um novo evento da Classe C do CDC; nenhum paciente no grupo placebo apresentou um novo evento da Classe C do CDC.

Eficácia clínica em pacientes com hepatite B crônica

Hepatite B crônica HBeAg-Negativo

O estudo 0102 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego, ativo controlado do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 300 mg comparado ao adefovir dipivoxil 10 mg em 375 sujeitos HBeAg- (anti-HBe+) com função hepática compensada, a maioria não tratada previamente com nucleosídeos. A idade média dos sujeitos era 44 anos, 77% homens, 25% asiáticos, 65% caucasianos, 17% receberam anteriormente terapia interferon-alfa e 18% haviam sido tratados anteriormente com nucleosídeos (16% com experiência anterior com lamivudina). No basal, os sujeitos apresentavam media pontual de 7,8 na escala necroinflamatória de Knodell; valores médios plasmáticos de ADN de VHB de 6,9 log10 cópias/mL; e a média da ALT sérica era de 140 U/L.

Hepatite B crônica HBeAg-Positivo

O estudo 0103 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego, ativo controlado do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 300 mg comparado ao adefovir dipivoxil 10 mg em 266 sujeitos HBeAg+ não tratados previamente com nucleosídeos com função hepática compensada. A idade média dos sujeitos era 34 anos, 69% homens, 36% asiáticos, 52% caucasianos, 16% receberam anteriormente terapia interferon-alfa e lt;5% haviam sido tratados anteriormente com nucleosídeos. No basal, os sujeitos apresentavam média pontual de 8,4 na escala necroinflamatória de Knodell; valores médios plasmáticos de ADN de VHB de 8,7 log10 cópias/mL; e a média da ALT sérica era de 147 U/L.

A análise primária dos dados foi realizada depois que todos os sujeitos atingiram 48 semanas de tratamento e os resultados estão resumidos a seguir.

Em ambos os estudos, o endpoint primário de eficácia foi a resposta completa ao tratamento definido como sendo ADN de VHB lt;400 cópias/mL e uma melhora de pelo menos 2 pontos na escala necroinflamatória de Knodell, sem piora na escala de fibrose de Knodell na 48a semana (Tabela 4).

Tabela 4. Resposta histológica, virológica, bioquímica e sorológica na 48a semana

aMelhoria na escala necroinflamatória de Knodell de pelo menos 2 pontos sem piora na escala de fibrose de Knodell.
bA população usada para a análise de normalização da ALT incluiu somente sujeitos com ALT acima do LSN na linha basal.
cNA = Não aplicável.

Tratamento após 48 semanas

Nos estudos 0102 (HBeAg-negativo) e 0103 (HBeAg-positivo), os sujeitos passaram sem interrupções no tratamento para um programa aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) até a 96a semana após terem recebido tratamento duplo cego durante 48 semanas (Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) ou adefovir dipivoxil). A partir da 72a semana, inclusive, foi possível adicionar entricitabina ao tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em sujeitos com valores detectáveis de ADN de VHB.

No estudo 0102, 90% dos sujeitos randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) completaram as 96 semanas de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) seguido pelo tratamento aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 89% apresentaram ADN de VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL), e 71% apresentaram normalização da ALT na 96a semana. No grupo de sujeitos randomizados para o adefovir dipivoxil seguido pelo tratamento aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 88% completaram 96 semanas de tratamento; 96% desta coorte apresentaram ADN de VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL) e 71% apresentaram normalização da ALT na 96a semana. A entricitabina foi adicionada ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em 2 (lt;1%) sujeitos inicialmente randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e em nenhum dos randomizados para o adefovir dipivoxil. Nenhum sujeito em qualquer grupo de tratamento apresentou perda/soro conversão HBsAg até a 96a semana.

No estudo 0103, 82% dos sujeitos randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) completaram as 96 semanas de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 81% apresentaram ADN de VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL), 64% apresentaram normalização da ALT, 27% apresentou perda HBeAg (23% soroconversão para anticorpo anti-HBe), e 5% apresentou perda HBsAg (4% soroconversão para anticorpo anti-HBs) até a 96a semana. Entre os sujeitos randomizados para o adefovir dipivoxil seguido por um tratamento aberto de até 48 semanas com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 92% dos sujeitos completaram 96 semanas de tratamento; 76% apresentaram ADN de VHB não detectável (lt; 400 cópias/mL), 67% apresentaram normalização da ALT, 24% apresentaram perda HBeAg (21% soroconversão para anticorpo anti-HBe), e 6% apresentou perda HBsAg (5% soroconversão para anticorpo anti-HBs) até a 96a semana. A entricitabina foi adicionada ao tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em 15 (9%) sujeitos randomizados para Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), e em 13 (14%) sujeitos randomizados para adefovir dipivoxil.

Entre os estudos combinados de tratamento do VHB, o número de sujeitos com substituições associadas à resistência a lamivudina ou adefovir era muito pequeno para se estabelecer a eficácia neste subgrupo.

Características farmacológicas

Descrição

Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é o nome comercial do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) (uma pró-droga do tenofovir), que é um sal do ácido fumárico do bis-isopropoxicarboniloximetil éster derivado do tenofovir. O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é convertido, in vivo, em tenofovir, um fosfonato do nucleosídeo acíclico (nucleotídeo) análogo da adenosina 5′-monofosfato. O tenofovir é ativo contra a transcriptase reversa do HIV-1.

O nome químico do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxi- carbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1). A sua fórmula molecular é C19H30N5O10P • C4H4O4 e o seu peso molecular é de 635,52. A sua fórmula estrutural é a seguinte:

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um pó cristalino branco a esbranquiçado com uma solubilidade de 13,4 mg/mL em água destilada a 25°C. Tem um coeficiente de partição em tampão octanol/fosfato (pH 6,5) (log p) de 1,25 a 25°C.

Os comprimidos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) devem ser administrados por via oral.

Salvo indicação em contrário, nesta bula, todas as dosagens são expressas em termos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Microbiologia

Mecanismo de ação

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um medicamento antiviral. O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) requer uma hidrólise inicial do diéster para conversão na substância ativa, tenofovir, e fosforilações subsequentes por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato, o metabólito ativo. O tenofovir difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 e da polimerase do VHB competindo com o substrato natural desoxiadenosina 5′- trifosfato e, após incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases ? e ? do DNA dos mamíferos e da polimerase ? do DNA mitocondrial.

Atividade antiviral

Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas cepas de HIV-1 em linhagens celulares linfoblastóides, em monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do sangue periférico. A CE50 (concentração efetiva 50%) do tenofovir situou-se no intervalo de 0,04 ?M e 8,5 ?M. Em estudos de associação farmacológica do tenofovir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em cultura de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV-1 (com valores de CE50 variando de 0,5 ?M a 2,2 ?M) e atividade específica contra cepas de HIV-2 (valores de CE50 variaram de 1,6 ?M a 5,5 ?M).

Resistência

Foram selecionadas cepas de culturas de células HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao tenofovir. Esses vírus expressavam uma mutação K65R na sequência que codifica a transcriptase reversa e evidenciaram uma suscetibilidade 2 a 4 vezes menor ao tenofovir.

No Estudo 903 de pacientes não tratados previamente (Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) + lamivudina + efavirenz versus estavudina + lamivudina + efavirenz) (Vide Resultados de eficácia), análises genotípicas de isolados de pacientes com falha virológica até a semana 144 demonstraram desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz e lamivudina ocorrendo mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8/47 (17%) dos isolados de paciente analisados no braço recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e em 2/49 (4%) dos isolados de pacientes analisados no braço da estavudina. Dos 8 pacientes cujos vírus desenvolveram K65R no braço de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e um na semana 96. Outras mutações resultando em resistência ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não foram identificadas neste estudo.

No Estudo 934 de pacientes não tratados previamente (Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) + EMTRIVA (entricitabina) + efavirenz versus zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) + efavirenz) (Vide Resultados de eficácia), análises genotípicas realizadas em isolados de HIV-1 de todos os pacientes com falha virológica confirmada com gt;400 cópias/mL de RNA HIV-1 na semana 144 ou descontinuação precoce demonstraram desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz ocorrendo mais frequentemente e de forma similar entre os dois braços de tratamento. A mutação M184V, associada à resistência a EMTRIVA e lamivudina, foi observada em 2/19 dos isolados de pacientes analisados no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) + EMTRIVA e em 10/29 dos isolados de pacientes analisados no grupo recebendo zidovudina/lamivudina. Durante 144 semanas do Estudo 934, nenhum paciente desenvolveu uma mutação K65R detectável no seu HIV-1, conforme observado através de análises genotípicas padrão.

Resistência cruzada

Foi reconhecida a existência de resistência cruzada com alguns inibidores da transcriptase reversa. A mutação K65R selecionada pelo tenofovir é também selecionada em alguns indivíduos infectados pelo HIV-1 tratados com abacavir, didanosina ou zalcitabina. Os isolados de HIV-1 com esta mutação também mostraram suscetibilidade reduzida a entricitabina e lamivudina. Assim, a resistência cruzada entre estas drogas pode ocorrer em pacientes cujos vírus albergam a mutação K65R. Os isolados de HIV-1 de pacientes (N=20) cujo HIV-1 expressava uma média de 3 mutações na transcriptase reversa associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na suscetibilidade ao tenofovir.

Nos Estudos 902 e 907 conduzidos em pacientes previamente tratados (Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) + Terapia Antirretroviral Padrão (TAR) comparada a placebo + TAR) (Vide Resultados de eficácia), 14/304 (5%) dos pacientes tratados com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com falha virológica durante a semana 96, tiveram suscetibilidade reduzida ao tenofovir de gt;1,4 vezes (mediana 2,7 vezes). Análise genotípica da linha base e isolados que falharam, mostraram o desenvolvimento da mutação K65R no gene transcriptase reversa do HIV-1.

Avaliou-se a resposta virológica à terapêutica com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em função da genotipagem viral no momento da inclusão no estudo (N=222) em pacientes previamente tratados, que participaram dos Estudos 902 e 907.

Nestes estudos clínicos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de HIV-1 iniciais que expressavam pelo menos uma mutação dos ITRN. Estas incluíram mutações de resistência associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), e mutação de resistência associada à abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V), dentre outras. A maioria dos pacientes avaliados apresentava ainda mutações associadas à utilização de IP ou ITRNN. As respostas virológicas dos pacientes no subgrupo em que foi efetuada a genotipagem foram semelhantes aos resultados globais dos estudos.

Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões de mutação nos resultados virológicos. Devido ao elevado número de comparações potenciais, estas não foram submetidas à análise estatística. Vários graus de resistência cruzada do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) a mutações preexistentes associadas à resistência à zidovudina foram observados e pareceram depender do número de mutações específicas. Os pacientes cujo HIV-1 expressava 3 ou mais mutações associadas à zidovudina, incluindo a mutação da transcriptase reversa M41L ou L210W, medicados com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), evidenciaram respostas reduzidas à terapia com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), no entanto, essas respostas apresentavam ainda assim uma melhora comparativamente aos pacientes do grupo placebo. A presença das mutações D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não parecem afetar a resposta ao tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Pacientes cujo vírus apresentou uma substituição L74V sem substituições associadas à resistência à zidovudina (N=8) tinham resposta reduzida ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Dados limitados estão disponíveis para os sujeitos cujo vírus apresentou uma substituição Y115F (N=3), uma substituição Q151M (N=2), ou uma inserção T69 (N=4), e todos tiveram uma resposta reduzida.

Nas análises definidas no protocolo, a resposta virológica ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não foi reduzida nos pacientes com HIV-1 que expressavam a mutação de resistência associada à abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V). As respostas de RNA HIV-1 entre estes pacientes foram mantidas até a semana 48.

Análise fenotípica dos Estudos 902 e 907

A resposta virológica à terapêutica com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi avaliada em relação ao fenótipo no momento da inclusão no estudo (N=100) em pacientes previamente tratados que participaram nos dois ensaios controlados. A análise fenotípica do HIV-1, no momento da inclusão dos pacientes nestes estudos demonstrou uma correlação entre a suscetibilidade inicial ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e a resposta à terapêutica com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). A tabela 5 resume a variação da carga viral de acordo com a suscetibilidade ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Tabela 5. Variação da carga viral a 24a semana em função da suscetibilidade inicial ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 

(Intenção de tratar)a

Suscetibilidade inicial ao Vireadb

Variação de RNA HIV-1c (N)

lt; 1

– 0,74 (35)

gt; 1 e ? 3

– 0,56 (49)

gt;3 e ? 4

– 0,3 (7)

gt;4

– 0,12 (9)

aA suscetibilidade ao tenofovir foi determinada por ensaio fenotípico recombinante Antivirogram (Virco).
bAlteração da suscetibilidade (n° de vezes) em relação ao vírus selvagem.
cVariação média da carga viral log10 cópias/mL em relação aos valores iniciais, na 24a semana (DAVG24).

Atividade contra o VHB

Atividade antiviral

A atividade antiviral do tenofovir contra o VHB foi avaliada em células HepG2 2.2.15. Os valores CE50 para o tenofovir variaram de 0,14 a 1,5 ?M, com valores CC50 (50% concentração na citotoxicidade) gt;100 ?M. Em estudos de atividade antiviral combinada em cultura de células de tenofovir com nucleosídeos anti-VHB inibidores da transcriptase reversa entricitabina, entecavir, lamivudina e telbivudina, não foram observadas atividades antagonísticas.

Resistência

Foi realizada uma análise de resistência genotípica cumulativa do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) de isolados emparelhados pré e durante o tratamento usando uma análise de tratamento efetivo. Pacientes permanecendo virêmicos com ADN de VHB gt;400 cópias/mL na última visita de avaliação do estudo após 96 semanas de tratamento cumulativo (16%[26/160] de pacientes HBeAg positivos no estudo 103 e 3% [8/234] de pacientes HBeAg negativos no estudo 102) tiveram a resistência genotípica avaliada. Estes 34 pacientes com viremia eram primariamente pacientes não tratados previamente e receberam Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) por até 96 semanas. Destes, 65% (17/26) dos pacientes HBeAg-positivos e 13% (1/8) dos pacientes HBeAg-negativos apresentavam uma carga viral basal de gt;9 log10 cópias/mL.

Além disso, 16 dos 84 sujeitos HBeAg-positivo que receberam 48 semanas de HEPSERA e depois mudaram para Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) por até 48 semanas, e 18 dos 53 sujeitos previamente tratados com Hepsera de um estudo Fase 2 em andamento que receberam monoterapia de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) por até 48 semanas e que apresentavam níveis plasmáticos de ADN de VHB gt;400 cópias/mL, foram incluídos na análise de resistência. Os sujeitos no estudo Fase 2 tinham sido previamente tratados por 24 a 96 semanas com HEPSERA para infecção crônica por VHB e apresentavam níveis plasmáticos de ADN de VHB ? 1.000 cópias/mL no rastreamento.

Nos três estudos do tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foram obtidos dados genotípicos emparelhados de 55 de 68 pacientes virêmicos. Não ocorreram substituições específicas de aminoácidos no domínio da transcriptase reversa do VHB com frequência suficiente para serem associadas com a resistência ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) (análises genotípicas ou fenotípicas).

No três estudos de tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), antes do tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 13 e 10 sujeitos apresentaram VHB contendo substituições associadas com a resistência ao adefovir (rtA181T/V e/ou rtN236T) ou substituição associada a resistência à lamivudina (rtM204I/V), respectivamente. Após 96 semanas de tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), 11 dos 13 indivíduos com VHB resistente ao adefovir e 8 dos 10 sujeitos com VHB resistente à lamivudina atingiram supressão virológica (ADN de VHB lt;400 cópias/mL). Dois dos 4 pacientes que apresentaram ambas as substituições rtA181T/V e rtN236T permaneceram virêmicos após 24 semanas de monoterapia com o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Resistência cruzada

Foi observada a existência de resistência cruzada com alguns inibidores da transcriptase reversa do VHB.

Em análises celulares, cepas de VHB expressando substituições rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associadas com resistência à lamivudina e telbivudina demonstraram susceptibilidade ao tenofovir variando entre 0,7 a 3,4 vezes a do vírus tipo selvagem. As substituições duplas rtL180M e rtM204I/V conferiram uma susceptibilidade reduzida em 3,4 vezes ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V, e rtM250V associadas com resistência ao entecavir demonstraram susceptibilidade ao tenofovir variando entre 0,6 a 6,9 vezes a do vírus tipo selvagem. Uma cepa VHB expressando rtL180M, rtT184G, rtS202I e rtM204V reunidos apresentou uma redução de 6,9 vezes na susceptibilidade ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtA181V e/ou rtN236T associadas com resistência ao adefovir demonstraram reduções na susceptibilidade ao tenofovir variando entre 2,9 a 10 vezes a do vírus tipo selvagem.

Cepas contendo a substituição rtA181T apresentaram susceptibilidade ao tenofovir variando entre 0,9 a 1,5 vezes a do vírus tipo selvagem.

Farmacologia clínica

Farmacocinética

A farmacocinética do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi avaliada em voluntários saudáveis e em indivíduos infectados com o HIV-1, sendo semelhante nas duas populações.

Absorção

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é uma pró-droga diéster, hidrossolúvel, do composto ativo tenofovir. A biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir contido no Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é de aproximadamente 25%. Após a administração oral em jejum de uma dose única de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 300 mg a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) são atingidas em 1,0 ± 0,4 horas. Os valores da Cmáx e da AUC são de 0,30 ± 0,09 ?g/mL e 2,29 ± 0,69 ?g·hr/mL, respectivamente.

A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) administrada entre 75 e 600 mg, não sendo afetada pela administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral: A administração de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) após uma refeição hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de gorduras) aumenta a biodisponibilidade oral, com uma elevação da AUC0-? do tenofovir de aproximadamente 40% e da Cmáx de aproximadamente 14%. Entretanto, a administração de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com uma refeição leve não teve um efeito significante na farmacocinética do tenofovir quando comparada com a administração da droga em jejum. Os alimentos retardam em cerca de 1 hora o tempo até atingir a Cmáx do fármaco. Os valores da Cmáx e da AUC do tenofovir são de 0,33 ± 0,12 ?g/mL e 3,32 ± 1,37 ?g·hr/mL, após a múltipla administração pós-prandial de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 300 mg uma vez ao dia, quando o conteúdo da refeição não foi controlado.

Distribuição

In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas ou plasmáticas humanas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente, no intervalo de concentração de 0,01 a 25 ?g/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6 L/kg e 1,2 ± 0,4 L/kg, após a administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação: Estudos in vitro indicam que nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir são substratos para as enzimas do sistema CYP.

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70%-80% da dose são recuperados na urina como tenofovir inalterado no período de 72 horas. Após a administração oral da dose única de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), a meia vida de eliminação final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a administração oral múltipla (pós-prandial) de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da dose administrada são recuperados na urina no período de 24 horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Outros compostos que também são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir pela eliminação.

Populações especiais

Etnia:

Com exceção dos caucasianos, os números dos grupos raciais e étnicos foram insuficientes para uma determinação adequada de potenciais diferenças farmacocinéticas entre essas populações.

Sexo:

A farmacocinética do tenofovir é idêntica nos sexos masculino e feminino.

Pacientes pediátricos e geriátricos:

Não foram efetuados estudos farmacocinéticos em crianças (lt;18 anos) ou em idosos (gt;65 anos).

Pacientes com insuficiência hepática:

A farmacocinética do tenofovir após dose única de 300 mg de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi estudada em pacientes não HIV com insuficiência hepática de moderada a grave. Não houve alteração substancial na farmacocinética do tenofovir em pacientes com insuficiência hepática comparado com pacientes normais. Não houve necessidade de alteração da dose de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) nos pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética do tenofovir é alterada em pacientes com insuficiência renal (Vide Advertências e Precauções). Em pacientes com clearance de creatinina lt;50 mL/min ou com doença renal terminal que requer diálise, a Cmáx e a AUC 0-? do tenofovir foram aumentadas (Tabela 6). Recomenda-se que o intervalo de doses do Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) seja modificado em pacientes com clearance de creatinina lt;50 mL/min ou em pacientes com doença renal terminal que requerem diálise.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos (média ± DP) do tenofovira em pacientes com graus variáveis de insuficiência renal

a300 mg dose única de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

O tenofovir é eficientemente removido por hemodiálise, com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Depois de uma dose única de 300 mg de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), uma sessão de hemodiálise de quatro horas removeu aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.

Avaliação das interações medicamentosas

Em concentrações substancialmente superiores (~300 vezes) às observadas in vivo, o tenofovir não inibiu in vitro o metabolismo de vários fármacos, mediado por qualquer das seguintes isoformas humanas do complexo CYP: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1. Contudo, observou-se uma redução pequena mas estatisticamente significativa (6%) no metabolismo do substrato do CYP1A. Com base nos resultados dos experimentos in vitro e na via de eliminação conhecida do tenofovir, o potencial de interações mediadas pelo CYP, entre o tenofovir e outros medicamentos é reduzido.

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) foi avaliado em voluntários saudáveis, em associação com abacavir, atazanavir, didanosina, efavirenz, entricitabina, entecavir, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, nelfinavir, contraceptivos orais, ribavirina, saquinavir/ritonavir e tacrolimus. As tabelas 7 e 8 resumem os efeitos farmacocinéticos do produto coadministrado sobre a farmacocinética do tenofovir e os efeitos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) na farmacocinética da droga coadministrada.

Tabela 7. Interações medicamentosas: Alterações nos parâmetros farmacocinéticos do tenofovira na presença do fármaco coadministrado

aOs pacientes receberam Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) 300 mg uma vez ao dia.
bElevação = ?; Redução = ?; Sem efeito = ?; NC = Não calculado.
catazanavir – Informação de bula.

Após múltiplas doses para pacientes HIV- e HBV- negativos recebendo tanto terapia prolongada com metadona ou contraceptivos orais, ou doses únicas de ribavirina, a farmacocinética do tenofovir em estado de equilíbrio foi similar àquela observada em estudos prévios, indicando não haver interações medicamentosas significantes entre estes agentes e o Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Tabela 8. Interações medicamentosas: Alterações nos parâmetros farmacocinéticos para droga coadministrada na presença de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)

aAumento = ?; Redução = ?; Sem Efeito = ? ; NA = Não Aplicável.
bInformações de bula atazanavir.
cEm pacientes infectados por HIV, a adição de tenofovir DF a 300 mg de atazanavir mais 100 mg de ritonavir resultou em valores AUC e Cmín de atazanavir que foram 2,3 e 4 vezes maiores que os respectivos valores observados para 400 mg de atazanavir administrados isoladamente.
dExposições a metadona R-(ativa), S- e total foram equivalentes quando administrada isoladamente ou com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).
eIndivíduos foram mantidos com suas doses individuais de metadona estável. Nenhuma alteração farmacodinâmica (toxicidade a opiáceos ou sinais ou sintomas de retirada) foi relatada.
fExposições a retini-estradiol e 17-deacetil norgestimato (metabólito farmacologicamente ativo) foram equivalentes quando administrados isoladamente ou com Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).
gNão era esperado que aumentos em AUC e Cmín fossem clinicamente relevantes; portanto, nenhum ajuste de dose foi requerido quando tenofovir DF e saquinavir reforçado com ritonavir foram coadministrados.

A tabela 9 resume a interação entre Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e a didanosina. A administração concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com didanosina deve ser feita com cautela. (Vide Interações Medicamentosas). Quando administrada com múltiplas doses de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), a Cmáx e a AUC de 400 mg de didanosina aumentam significativamente. O mecanismo desta interação é desconhecido. A administração concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com cápsulas de 250 mg de didanosina com revestimento entérico fez com que as exposições sistêmicas à didanosina fossem semelhantes às observadas com as cápsulas de 400 mg com revestimento entérico administradas isoladamente, em jejum.

Tabela 9. Interações medicamentosas: Parâmetros farmacocinéticos da didanosina na presença de Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa)

aOs alimentos administrados constituíam uma refeição leve (~ 373 kcal, 20% de gorduras).
bElevação = ?; Redução = ?; Sem efeito = ?.
cInclui 4 indivíduos que pesavam lt;60 kg e receberam 250 mg de ddI.

Cuidados de Armazenamento do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não mantenha seu medicamento em locais muito quentes ou frios.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original. Não use este medicamento se o selo de segurança estiver violado.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Ao descartá-los certifique-se que não serão achados por crianças.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Características físicas

O Fumarato De Tenofovir Desoproxila é um comprimido revestido, oblongo, liso, medindo 20 x 8,5 mm de cor azul.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Fumarato De Tenofovir Desoproxila – Cristália

Nº do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide caixa.

Reg. MS nº 1.0298.0388

Farmacêutico Responsável:

Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446

SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor):

0800 7011918

Cristália – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

Rod. Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira – SP
CNPJ:44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

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