Bula do Fycompa

Fycompa é utilizado em associação com outros medicamentos antiepiléticos para tratar certas formas de epilepsia em pessoas com 12 anos e mais velhas.

•  É utilizado para tratar ataques epiléticos que afetam uma parte do seu cérebro (chamados “crises epiléticas parciais”).
•  Estas crises parciais podem ser seguidas ou não de um ataque epilético que afeta todo o seu cérebro (referido por “generalização secundária”).
•  É também utilizado para tratar certos ataques que afetam o seu cérebro todo desde o início (chamadas “convulsões generalizadas”) e causam convulsões ou crises de ausência.

Contraindicação do Fycompa

Não tome Fycompa:

• Se tem alergia ao perampanel ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Como usar o Fycompa

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Quanto deve tomar

A dose inicial habitual é de 2 mg (4 ml) uma vez por dia antes de se deitar.

•  O seu médico pode aumentá-la em incrementos de 2 mg (4 ml) até atingir uma dose de manutenção entre 4 mg (8 ml) e 12 mg (24 ml), dependendo da sua resposta.
•  Se tem problemas ligeiros ou moderados de fígado, a sua dose não deve ser superior a 8 mg por dia e os aumentos da sua dose devem ser feitos em intervalos de pelo menos 2 semanas.
•  Não tome mais Fycompa do que o seu médico recomendou. Pode demorar algumas semanas até encontrar a dose de Fycompa que é certa para si.

Como tomar

Fycompa destina-se a utilização por via oral. Pode tomar Fycompa com ou sem alimentos mas deve tomá-lo sempre do mesmo modo. Por exemplo, se decidir tomar Fycompa com alimentos, tome-o sempre da mesma forma.

Para administração das doses, utilize a seringa para uso oral e o adaptador fornecidos.

As instruções sobre como utilizar a seringa para uso oral e o adaptador encontram-se indicadas abaixo:

1. Agite durante pelo menos 5 segundos antes de utilizar.
2. Prima e rode a cápsula de fecho para abrir o frasco.
3. Introduza o adaptador no gargalo do frasco até ficar bem vedado.
4. Prima completamente o êmbolo da seringa para uso oral.
5. Introduza a seringa para uso oral na abertura do adaptador tanto quanto for possível.
6. Vire o frasco ao contrário e extraia a quantidade prescrita de Fycompa do frasco.
7. Volte o frasco novamente para cima e retire a seringa.
8. Deixe ficar o adaptador colocado e volte a pôr a cápsula de fecho no frasco. Lave a seringa com água limpa e seque muito bem.

Se tomar mais Fycompa do que deveria

Se tomar mais Fycompa do que deveria, contacte imediatamente o seu médico. Pode sentir confusão e agitação e ter um comportamento agressivo.

Caso se tenha esquecido de tomar Fycompa

•  No caso de se ter esquecido de tomar Fycompa, aguarde até à dose seguinte e depois continue como é habitual.
•  Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
•  No caso de se ter esquecido do tratamento com Fycompa durante menos de 7 dias, continue a tomar a sua dose diariamente de acordo com as indicações iniciais do seu médico.
•  No caso de se ter esquecido do tratamento com Fycompa durante mais de 7 dias, fale imediatamente com o seu médico.

Se parar de tomar Fycompa

Tome Fycompa enquanto o seu médico recomendar que o faça. Não pare a menos que o seu médico o aconselhe a fazê-lo. O seu médico pode diminuir a sua dose lentamente para evitar que os seus ataques epiléticos (crises) voltem ou se agravem.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Precauções do Fycompa

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Fycompa, se tem problemas de fígado ou problemas moderados ou graves de rins.

Não deve tomar Fycompa, se tem problemas graves de fígado ou problemas moderados ou graves de rins.
Antes de tomar este medicamento deve informar o seu médico se tem uma história de alcoolismo ou de dependência de drogas.

•  Fycompa pode fazer com que se sinta tonto ou sonolento, especialmente no início do tratamento.
•  Fycompa pode aumentar a probabilidade de cair, especialmente se for uma pessoa de idade; isto pode ser devido à sua doença.
•  Fycompa pode torná-lo agressivo, irritado ou violento. Pode também levá-lo a ter alterações de comportamento e de humor pouco habituais ou extremas.

Se algum destes ocorrer, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Um pequeno número de pessoas submetidas a tratamento com antiepilépticos tiveram pensamentos de autoagressão ou de suicídio. Se em qualquer altura tiver estes pensamentos, contacte imediatamente o seu médico.

Se tiver qualquer das situações acima após tomar Fycompa (ou se tiver dúvidas), fale com o seu médico ou farmacêutico.

Reações Adversas do Fycompa

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Um pequeno número de pessoas submetidas a tratamento com antiepiléticos tiveram pensamentos de autoagressão ou de suicídio. Se em qualquer altura tiver estes pensamentos, contacte imediatamente o seu médico.

Muito frequentes (podem afetar mais do que 1 utilizador em cada 10) são:

•  Sentir-se tonto
•  Sentir-se sonolento

Frequentes (podem afetar mais do que 1 utilizador em cada 100) são:

•  Diminuição ou aumento do apetite, aumento de peso
•  Sentir-se agressivo, zangado, irritável, ansioso ou confuso
•  Dificuldade em andar ou outros problemas de equilíbrio (ataxia, perturbação da marcha, perturbação do equilíbrio)
•  Fala lenta (disartria)
•  Visão pouco nítida ou visão dupla (diplopia)
•  Sensação de andar à roda (vertigens)
•  Sensação de enjoo (náuseas)
•  Dor de costas
•  Sentir-se muito cansado (fadiga)
•  Cair.

Pouco frequentes (podem afetar mais de 1 utilizador em cada 1000) são:

• Pensamentos sobre magoar-se a si próprio ou pôr fim à sua vida (pensamentos suicidas), tentar pôr fim à sua própria vida (tentativa de suicídio)

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

População Especial do Fycompa

Crianças

Não é recomendado em crianças com menos de 12 anos. A segurança e a eficácia não são ainda conhecidas neste grupo etário.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. Não pare o tratamento sem falar primeiro com o seu médico.

•  Fycompa não é recomendado na gravidez.
•  Tem de utilizar um método fiável de contraceção para evitar engravidar enquanto estiver a ser tratada com Fycompa. Deve continuar a fazê-lo durante um mês após parar o tratamento. Informe o seu médico se estiver a tomar contracetivos hormonais. Fycompa pode fazer com que certos contracetivos hormonais como o levonorgestrel sejam menos eficazes. Deverá utilizar outras formas de contraceção segura e eficaz (como, por exemplo, o preservativo ou o dispositivo intrauterino) quando estiver a tomar Fycompa. Também o deve fazer durante um mês após parar o tratamento. Discuta com o seu médico qual será o método contracetivo apropriado para si.

Não se sabe se os componentes de Fycompa podem passar para o leite humano.
O médico avaliará o benefício e os riscos para o seu bebé de tomar Fycompa enquanto estiver a amamentar.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não conduza ou utilize máquinas até saber como é que Fycompa o afeta.
Tem de falar com o seu médico sobre o efeito da sua epilepsia na condução e utilização de máquinas.

•  Fycompa pode fazer com que se sinta tonto ou sonolento, especialmente no início do tratamento. Se tal lhe acontecer, não conduza ou utilize ferramentas ou máquinas.
•  Beber álcool enquanto está a tomar Fycompa pode agravar estes efeitos.

Fycompa contém sorbitol

Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar Fycompa.

A toma de Fycompa com outros medicamentos antiepiléticos, que contêm sorbitol, pode afetar o modo como estes funcionam. Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar outro(s) medicamento(s) antiepilético(s) com sorbitol.

Composição do Fycompa

Qual a composição de Fycompa

A substância ativa é o perampanel. Cada mililitro contém 0,5 mg de perampanel.

Os outros componentes são sorbitol (E420) líquido (cristalizante), celulose microcristalina (E460), carmelose sódica (E466), poloxâmero 188, simeticone emulsão a 30% (contendo água purificada, óleo de silicone, polissorbato 65, metilcelulose, sílica gel, estearato de macrogol, ácido sórbico, ácido benzóico e ácido sulfúrico), ácido cítrico anidro (E330), benzoato de sódio (E211) e água purificada.

Qual o aspeto de Fycompa e conteúdo da embalagem

Fycompa 0,5 mg/ml suspensão oral é uma suspensão branca a esbranquiçada. É apresentado num frasco de 340 ml com 2 seringas para uso oral graduadas e um adaptador de premir do frasco (PIBA).

Fycompa 2 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 2 mg de perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 2 mg contém 78,5 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Fycompa 4 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 4 mg de perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 4 mg contém 157,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Fycompa 6 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 6 mg de perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 6 mg contém 151,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Fycompa 8 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 8 mg de perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 8 mg contém 149,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Fycompa 10 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 10 mg contém 147,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Fycompa 12 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 12 mg de perampanel.
Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido de 12 mg contém 145,0 mg de lactose (na forma mono-hidratada).

Superdosagem do Fycompa

A experiência clínica com a sobredosagem com perampanel no ser humano é limitada. Numa notificação sobre um caso de sobredosagem intencional que pode ter resultado numa dose até 264 mg, o doente teve acontecimentos de estado mental alterado, agitação e comportamento agressivo e recuperou sem sequelas. Não existe um antídoto específico disponível para os efeitos do perampanel. Estão indicados cuidados gerais de suporte do doente, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Tendo em consideração a sua semivida prolongada, os efeitos causados pelo perampanel podem ser prolongados. Devido à depuração renal baixa, é pouco provável que intervenções especiais como diurese forçada, diálise e hemoperfusão tenham qualquer utilidade.

Interação Medicamentosa do Fycompa

Este medicamento não é considerado um indutor ou inibidor potente das enzimas do citocromo P450 ou da UGT.

Contracetivos orais

Em mulheres saudáveis medicadas com 12 mg (mas não 4 ou 8 mg/dia) durante 21 dias concomitantemente com um contracetivo oral combinado, este medicamento demonstrou diminuir a exposição ao levonorgestrel (valores médios da Cmax e da AUC diminuíram ambos em 40%). A AUC do etinilestradiol não foi afetada por este medicamento na dose de 12 mg e a Cmax diminuiu 18%. Por conseguinte, deve ter-se em consideração a possibilidade de diminuição da eficácia dos contracetivos orais contendo progestativos em mulheres que necessitam deste medicamento na dose de 12 mg/dia, e deve utilizar-se um método fiável adicional (dispositivo intra-uterino [DIU], preservativo).

Interações entre este medicamento e outros medicamentos antiepiléticos:

As interações potenciais entre este medicamento (até 12 mg uma vez por dia) e outros medicamentos antiepiléticos foram analisadas em estudos clínicos e avaliadas na análise farmacocinética populacional de quatro estudos agrupados de Fase 3, incluindo doentes com crises epiléticas parciais e convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias. O efeito destas interações na concentração média no estado de equilíbrio está resumido na tabela seguinte.

Demonstrou-se que alguns medicamentos antiepiléticos conhecidos como indutores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) aumentam a depuração do perampanel e, consequentemente, diminuem as concentrações plasmáticas do mesmo.

A carbamazepina, um conhecido indutor enzimático potente, causou uma diminuição de dois terços dos níveis de perampanel, num estudo realizado em indivíduos saudáveis.

Observou-se um resultado semelhante numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises epiléticas parciais medicados com perampanel até 12 mg/dia e doentes com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias medicados com perampanel até 8 mg/dia em ensaios clínicos controlados com placebo. A depuração total deste medicamento aumentou quando foi administrado com carbamazepina

(2,75 vezes), fenitoína (1,7 vezes) e oxcarbazepina (1,9 vezes), que são indutores conhecidos das enzimas do metabolismo. Este efeito deve ser tido em consideração e deve ser controlado quando se adicionam ou interrompem estes antiepiléticos no regime terapêutico de um doente.

Numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises epiléticas parciais medicados com este medicamento até 12 mg/dia em ensaios clínicos controlados com placebo, este medicamento não afetou a depuração do clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam, lamotrigina e ácido valpróico de maneira clinicamente relevante com a dose mais elevada de perampanel avaliada (12 mg/dia).

Na análise farmacocinética da população com epilepsia, verificou-se que o perampanel diminuiu a depuração da oxcarbazepina em 26%. A oxcarbazepina é rapidamente metabolizada pela enzima citosólica redutase originando o metabolito ativo, a mono-hidroxicarbazepina. Desconhece-se qual o efeito do perampanel nas concentrações da mono-hidroxicarbazepina.

O perampanel é administrado até obtenção do efeito clínico independentemente de outros antiepiléticos.

Efeito do perampanel nos substratos das CYP3A

Em indivíduos saudáveis, este medicamento (6 mg uma vez por dia durante 20 dias) diminuiu a AUC do midazolam em 13%. Não é de excluir uma diminuição mais pronunciada na exposição do midazolam (ou outros substratos sensíveis das CYP3A) para doses mais elevadas deste medicamento.

Efeito de indutores do citocromo P450 na farmacocinética do perampanel

Prevê-se que indutores potentes do citocromo P450, como a rifampicina e o hipericão, diminuam as concentrações de perampanel e não se excluiu o potencial para concentrações plasmáticas mais elevadas dos metabolitos reativos na sua presença. Demonstrou-se que o felbamato diminui as concentrações de alguns medicamentos e que também pode diminuir as concentrações do perampanel.

Efeito de inibidores do citocromo P450 na farmacocinética do perampanel

Em voluntários saudáveis, o inibidor do CYP3A4 cetoconazol (400 mg uma vez ao dia durante 10 dias) aumentou a AUC do perampanel em 20% e prolongou a semivida do perampanel em 15%
(67,8 h vs. 58,4 h). Não são de excluir efeitos maiores quando o perampanel é combinado com um inibidor do CYP3A com uma semivida mais longa que o cetoconazol ou quando o inibidor é administrado em tratamentos mais prolongados.

Levodopa

Em indivíduos saudáveis, este medicamento (4 mg uma vez por dia durante 19 dias) não teve qualquer efeito sobre Cmax ou a AUC de levodopa.

Álcool

Os efeitos do perampanel sobre tarefas que envolvem o estado de alerta e vigilância tal como a capacidade de conduzir, foram aditivos ou supra-aditivos aos efeitos do próprio álcool, como se verificou num estudo de interação farmacodinâmica em indivíduos saudáveis. A administração repetida de 12 mg/dia de perampanel aumentou os níveis de cólera, confusão e depressão, de acordo com a avaliação efetuada utilizando a escala de classificação do Perfil de Estados de Humor (Profile of Mood State) de 5 pontos. Estes efeitos também podem ser observados quando este medicamento é utilizado em associação com outros depressores do sistema nervoso central (SNC).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Num estudo farmacocinético populacional dos doentes adolescentes dos estudos clínicos de Fase 3, não se observaram diferenças dignas de nota entre esta população e a população global.

Interação Alimentícia do Fycompa

Pode tomar este medicamento com ou sem alimentos mas deve tomá-lo sempre do mesmo modo. Por exemplo, se decidir tomar Fycompa com alimentos, tome-o sempre da mesma forma.

Ação da Substância Fycompa

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antiepiléticos, outros antiepiléticos, Código ATC: N03AX22

Mecanismo de ação

O perampanel é o primeiro da classe de antagonistas seletivos, não competitivos do recetor ionotrópico do ácido ?-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) do glutamato em neurónios pós- sinápticos. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central e está implicado em várias afeções neurológicas causadas por sobre-excitação neuronal. Pensa-se que a ativação dos recetores do AMPA pelo glutamato é responsável por uma transmissão sináptica excitatória mais rápida no cérebro. Em estudos in vitro, o perampanel não competiu com o AMPA pela ligação aos recetores do AMPA, mas a ligação do perampanel foi deslocada pelos antagonistas não competitivos destes recetores, indicando que o perampanel é um antagonista não competitivo dos recetores do AMPA. In vitro, o perampanel inibiu o aumento induzido pelo AMPA do cálcio intracelular [mas não o aumento induzido pelo ácido N-metil-D-aspártico (NMDA)]. In vivo, o perampanel prolongou significativamente a latência de crises num modelo de crises epiléticas induzidas pelo AMPA.

O mecanismo preciso pelo qual o perampanel exerce os seus efeitos antiepiléticos no ser humano ainda não foi completamente esclarecido.

Efeitos farmacodinâmicos

Uma análise farmacocinética-farmacodinâmica (eficácia) foi realizada com base em dados agrupados de 3 ensaios de eficácia em crises epiléticas parciais. Para além disso, foi efetuada uma análise farmacocinética-farmacodinâmica (eficácia) num ensaio de eficácia para as convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias. Em ambas as análises, a exposição ao perampanel está correlacionada com a diminuição da frequência de crises.

Desempenho psicomotor

Doses únicas e múltiplas de 8 mg e 12 mg alteraram o desempenho psicomotor em voluntários saudáveis de maneira relacionada com a dose. Os efeitos do perampanel sobre tarefas complexas como a capacidade de conduzir foram aditivos ou supra-aditivos aos efeitos perturbadores do álcool. Os testes do desempenho psicomotor voltaram aos valores iniciais ao fim de 2 semanas após a cessação da administração de perampanel.

Função cognitiva

Num estudo em voluntários saudáveis para avaliar os efeitos do perampanel na atenção e memória utilizando uma bateria padrão de avaliações, não se detetaram quaisquer efeitos do perampanel após doses únicas e múltiplas até 12 mg/dia.

Num estudo controlado com placebo conduzido em doentes adolescentes, não foram observadas alterações cognitivas significativas em relação ao placebo, conforme medido pela pontuação global da cognição do sistema de investigação de fármacos cognitivos (Cognitive Drug Research [CDR] System Global Cognition Score) para o perampanel. Na extensão sem ocultação, não foram observadas alterações significativas na pontuação global do sistema CDR após 52 semanas de tratamento com perampanel.

Atenção e humor

Os níveis de atenção (despertar) diminuíram de maneira relacionada com a dose em indivíduos saudáveis aos quais se administraram doses de perampanel entre 4 e 12 mg/dia. O humor deteriorou-se apenas após a administração da dose de 12 mg/dia; as alterações do humor foram pequenas e refletiram uma diminuição geral da atenção. A administração repetida de 12 mg/dia de perampanel também aumentou os efeitos do álcool sobre a vigilância e a atenção e aumentou os níveis de cólera, confusão e depressão de acordo com a avaliação utilizando a escala de classificação do Perfil de Estados de Humor de 5 pontos.

Eletrofisiologia cardíaca

O perampanel não prolongou o intervalo QTc quando administrado em doses diárias até 12 mg/dia e não teve um efeito relacionado com a dose ou clinicamente importante sobre a duração do QRS.

Eficácia e segurança clínicas

Crises epiléticas parciais

A eficácia de perampanel em crises epiléticas parciais foi estabelecida em três ensaios multicêntricos, controlados com placebo, com dupla ocultação, aleatorizados, de 19 semanas, da terapêutica adjuvante em doentes adultos e adolescentes. Os indivíduos tinham crises epiléticas parciais com ou sem generalização secundária e não estavam adequadamente controlados com a administração concomitante de um a três antiepiléticos. Durante um período inicial de 6 semanas, era necessário que os indivíduos tivessem mais do que cinco crises sem um período livre de crises superior a 25 dias. Nestes três ensaios, os indivíduos tiveram uma duração média de epilepsia de aproximadamente 21,06 anos. Entre 85,3% e 89,1% dos doentes estavam a tomar concomitantemente dois a três antiepiléticos, com ou sem estimulação simultânea do nervo vago.

Dois estudos (estudos 304 e 305) compararam as doses de 8 mg/dia e de 12 mg/dia de perampanel com placebo e o terceiro estudo (estudo 306) comparou as doses de 2, 4 e 8 mg/dia de perampanel com placebo. Nos três ensaios, após uma Fase Inicial de 6 semanas para estabelecer a frequência de crises no início antes da aleatorização, os indivíduos foram aleatorizados e titulados para a dose aleatorizada. Durante a Fase de Titulação nos três ensaios, o tratamento foi iniciado na dose de 2 mg/dia que foi aumentada em incrementos semanais de 2 mg/dia até à dose desejada. Os indivíduos que tinham acontecimentos adversos intoleráveis podiam permanecer na mesma dose ou numa dose que era diminuída para a dose anteriormente tolerada. Nos três ensaios, a Fase de Titulação foi seguida de uma Fase de Manutenção que durou 13 semanas, durante a qual os doentes foram mantidos numa dose estável de perampanel.

As taxas agrupadas de respondedores de 50% foram placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% e 12 mg 35%. Observou-se um efeito estatisticamente significativo na diminuição da frequência de crises convulsivas em 28 dias (desde o Início até à Fase de tratamento) com o tratamento com perampanel nas doses de
4 mg/dia (Estudo 306), 8 mg/dia (Estudos 304, 305 e 306) e 12 mg/dia (Estudos 304 e 305) em comparação com o grupo do placebo. As taxas de respondedores de 50% nos grupos de 4 mg, 8 mg e 12 mg foram respetivamente de 23,0%, 31,5% e 30,0% em associação com medicamentos antiepiléticos indutores enzimáticos e foram de 33,3%, 46,5% e 50,0% quando o perampanel foi administrado em associação com medicamentos antiepiléticos não indutores enzimáticos. Estes estudos indicam que a administração uma vez por dia de perampanel nas doses de 4 mg a 12 mg foi significativamente mais eficaz do que o placebo como tratamento adjuvante nesta população.

Os dados de estudos controlados com placebo demonstram que se observa uma melhoria no controlo das crises epiléticas, com uma dose de 4 mg de perampanel uma vez por dia e que este benefício é intensificado com o aumento da dose para 8 mg/dia. Não se observou um benefício da eficácia na dose de 12 mg em comparação com a dose de 8 mg na população global. Observou-se benefício na dose de 12 mg em alguns doentes que toleraram a dose de 8 mg e quando a resposta clínica a esta dose foi insuficiente. Obteve-se uma diminuição clinicamente significativa da frequência de crises epiléticas relativamente ao placebo logo na segunda semana de administração quando os doentes atingiram a dose diária de 4 mg.

1,7 a 5,8% dos doentes a fazerem perampanel nos estudos clínicos ficaram livres de convulsões durante o período de manutenção de 3 meses em comparação com 0% – 1,0% a fazerem placebo. Não existem dados relativamente aos efeitos da interrupção de medicamentos antiepiléticos concomitantes para se efetuar a monoterapia com perampanel.

Estudo de prolongamento aberto

Noventa e sete por cento dos doentes que completaram os ensaios aleatorizados em doentes com crises epiléticas parciais foram incluídos no estudo de prolongamento aberto (n=1186). Os doentes do ensaio aleatorizado passaram para perampanel durante 16 semanas, às quais se seguiu um período de manutenção prolongado (?1 ano). A dose diária média foi em média de 10,05 mg.

Convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias

O perampanel foi estabelecido como terapêutica adjuvante em doentes com 12 anos de idade ou mais com epilepsia idiopática generalizada, com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias, num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo (Estudo 332). Foram aleatorizados doentes elegíveis a fazerem uma dose estável com 1 a 3 antiepiléticos, com pelo menos
3 convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias durante o período inicial de 8 semanas para receberem perampanel ou placebo. A população incluíu 164 doentes (perampanel N=82, placebo N=82). Os doentes foram titulados durante quatro semanas até atingirem uma dose alvo de 8 mg por dia ou a dose mais elevada tolerada e foram tratados durante mais 13 semanas com o último nível de dose atingido no final do período de titulação. O período de tratamento total foi de 17 semanas. O fármaco em estudo foi administrado uma vez por dia.

A taxa de resposta de 50% para as convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias durante o período de manutenção foi significativamente mais elevada no grupo do perampanel (58,0%) do que no grupo do placebo (35,8%), P=0,0059. A taxa de resposta de 50% foi de 22,2% em combinação com os medicamentos antiepiléticos indutores enzimáticos e foi de 69,4% quando o perampanel foi administrado em combinação com medicamentos antiepiléticos não indutores enzimáticos. O número de doentes a fazerem perampanel e a tomarem medicamentos antiepiléticos indutores enzimáticos foi pequeno (n = 9). A alteração percentual mediana na frequência de convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias por 28 dias durante os períodos de titulação e de manutenção (combinados) em relação à pré-aleatorização foi maior com perampanel (-76,5%) do que com o placebo (-38,4%), Plt;0,0001. Durante o período de manutenção de 3 meses, 30,9% (25/81) dos doentes a fazerem perampanel nos estudos clínicos ficaram livres de convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias em comparação com 12,3% (10/81) a fazerem placebo.

Outros subtipos de crises epiléticas idiopáticas generalizadas

A eficácia e segurança do perampanel não foram estabelecidas em doentes com crises mioclónicas. Os dados disponíveis são insuficientes para se tirarem quaisquer conclusões.
A eficácia do perampanel no tratamento de crises de ausência não foi demonstrada.
No estudo 332, em doentes com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias que tiveram também crises mioclónicas concomitantes, atingiu-se ausência de crises epiléticas em 16,7% (4/24) dos doentes a fazerem perampanel em comparação com 13,0% (3/23) a fazerem placebo. Nos doentes com crises de ausência concomitantes, atingiu-se ausência de crises epiléticas em 22,2% (6/27) dos doentes a fazerem perampanel em comparação com 12,1% (4/33) a fazerem placebo. Atingiu-se ausência de todas as crises epiléticas em 23,5% (19/81) dos doentes a fazerem perampanel em comparação com 4,9% (4/81) dos doentes a fazerem placebo.

Fase de prolongamento aberto

Dos 140 doentes que completaram o estudo 332, 114 doentes (81,4%) tinham entrado na fase de prolongamento. Os doentes do ensaio aleatorizado fizeram a passagem para o perampanel ao longo de
6 semanas seguidas de um período de manutenção a longo prazo (? 1 ano). Na fase de prolongamento, 73,7% dos doentes tiveram uma dose diária modal de perampanel superior a 4 a 8 mg/dia e 16,7% tiveram uma dose diária modal superior a 8 a 12 mg/dia. Observou-se uma diminuição na frequência de convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias de pelo menos 50% em 65,9% dos doentes após
1 ano de tratamento durante a fase de prolongamento (em relação à sua frequência de convulsões inicial pré-perampanel). Estes dados foram consistentes com aqueles correspondentes às alterações percentuais na frequência de convulsões e mostraram que a taxa de resposta de 50% para as convulsões tónico- clónicas generalizadas primárias foi geralmente estável ao longo do tempo desde por volta da semana 26 até ao fim do ano 2. Foram observados resultados semelhantes quando todas as convulsões e ausência versus convulsões mioclónicas foram avaliadas ao longo do tempo.

Conversão para monoterapia

Não existem dados relativamente aos efeitos da interrupção de medicamentos antiepiléticos concomitantes para se conseguir a monoterapia com perampanel.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com este medicamento em um ou mais subgrupos da população pediátrica em epilepsias refratárias ao tratamento (síndromes de epilepsia relacionadas com a localização e a idade).

Os três estudos de referência de Fase 3, controlados com placebo, com dupla ocultação, incluíram 143 adolescentes com idades entre 12 e 18 anos. Os resultados nestes adolescentes foram semelhantes aos observados na população adulta.

O Estudo 332 incluíu 22 adolescentes entre os 12 e 18 anos de idade. Os resultados nestes adolescentes foram semelhantes aos que foram observados na população adulta.

Efetuou-se um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, de 19 semanas de duração, com uma fase de extensão sem ocultação (estudo 235) para avaliar os efeitos a curto prazo deste medicamento (intervalo de dose alvo de 8 a 12 mg, uma vez por dia) como terapêutica adjuvante na cognição, em 133 (este medicamento n=85, placebo n=48) doentes adolescentes, com idades entre os 12 anos e menos de 18 anos, com crises epiléticas parciais não adequadamente controladas. A função cognitiva foi avaliada pela pontuação-t global da cognição do sistema de investigação de fármacos cognitivos (Cognitive Drug Research [CDR] System Global Cognition t-Score), que é uma pontuação composta derivada de 5 domínios que testa o Poder de Atenção, a Continuidade da Atenção, a Qualidade da 

Memória Episódica Secundária, a Qualidade da Memória de Trabalho e a Velocidade de Memória. A alteração média (DP) desde o início do estudo até ao fim do tratamento com dupla ocultação (19 semanas) na pontuação-t global da cognição do sistema de CDR foi de 1,1 (7,14) no grupo do placebo e (menos) –1,0 (8,86) no grupo do perampanel, com a diferença entre os grupos de tratamento em médias de mínimos quadrados (IC de 95%) = (menos) -2,2 (-5,2; 0,8). Não houve uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento (p = 0,145). As pontuações-t globais da cognição do sistema CDR para o placebo e perampanel foram de 41,2 (10,7) e 40,8 (13,0), respetivamente, no início do estudo. Nos doentes com perampanel na extensão sem ocultação (n = 112), a alteração média (DP) desde o início do estudo até ao fim do tratamento sem ocultação (52 semanas) na pontuação-t global da cognição do sistema CDR foi de (menos) -1,0 (9,91). Isto não foi estatisticamente significativo (p = 0,96). Após um máximo de 52 semanas de tratamento com perampanel (n = 114), não se observou qualquer efeito no crescimento ósseo. Não se observaram quaisquer efeitos na altura, peso e desenvolvimento sexual no seguimento de até 104 semanas de tratamento (n = 114).

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do perampanel foi estudada em indivíduos adultos saudáveis (intervalo etário de 18 a 79), adultos e adolescentes com crises epiléticas parciais e convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias, adultos com doença de Parkinson, adultos com neuropatia diabética, adultos com esclerose múltipla e indivíduos com compromisso da função hepática.

Absorção

O perampanel é prontamente absorvido após administração oral sem evidência de um metabolismo de primeira passagem pronunciado. A coadministração de comprimidos de perampanel com uma refeição com um elevado teor de gordura não teve qualquer impacto na exposição plasmática máxima (Cmax) ou na exposição total (AUC0-inf) do perampanel. A tmax sofreu um atraso de aproximadamente 1 hora em comparação com a que foi observada no estado de jejum.

Distribuição

Os dados de estudos in vitro indicam que o perampanel liga-se, em aproximadamente, 95% às proteínas plasmáticas.

Estudos in vitro indicam que o perampanel não é um substrato nem um inibidor significativo dos polipéptidos transportadores de aniões orgânicos (OATP) 1B1 e 1B3, dos transportadores de aniões orgânicos (OAT) 1, 2, 3 e 4, dos transportadores de catiões orgânicos (OCT) 1, 2 e 3 e dos transportadores de efluxo glicoproteína P e Proteína de Resistência ao Cancro da Mama (BCRP).

Biotransformação

O perampanel é extensivamente metabolizado por oxidação primária e glucuronidação sequencial. O metabolismo do perampanel é mediado primariamente pela CYP3A com base nos resultados de estudos clínicos em indivíduos saudáveis aos quais foi administrado perampanel radiomarcado e apoiados por estudos in vitro utilizando CYP humanas recombinantes e microssomas hepáticos humanos.

Após a administração de perampanel radiomarcado, observaram-se apenas quantidades vestigiais de metabolitos do perampanel no plasma.

Eliminação

Após a administração de uma dose de perampanel radiomarcado a 8 indivíduos adultos ou idosos saudáveis, aproximadamente 30% da radioatividade recuperada foi detetada na urina e 70% nas fezes. Na urina e fezes, a radioatividade recuperada era composta principalmente por uma mistura de metabolitos oxidativos e conjugados. Numa análise farmacocinética populacional de dados agrupados de 19 estudos de Fase 1, a t1/2 média do perampanel foi de 105 horas. Quando administrado em associação com o indutor potente das CYP3A, a carbamazepina, a t1/2 média foi de 25 horas.

Linearidade/não linearidade

Em indivíduos saudáveis, as concentrações plasmáticas do perampanel aumentaram em proporção direta com as doses administradas no intervalo de 2 a 12 mg. Numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises epiléticas parciais medicados com perampanel até 12 mg/dia e doentes com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias medicados com perampanel até 8 mg/dia em ensaios clínicos controlados com placebo, observou-se uma relação linear entre a dose e as concentrações plasmáticas de perampanel.

Populações especiais

Compromisso da função hepática

A farmacocinética do perampanel após uma dose única de 1 mg foi avaliada em 12 indivíduos com compromisso ligeiro a moderado da função hepática (Child-Pugh A e B, respetivamente) em comparação com 12 indivíduos saudáveis, demograficamente correspondidos. A depuração aparente média do perampanel não ligado em indivíduos com compromisso ligeiro foi de 188 ml/min vs.

338 ml/min nos controlos correspondidos, e em indivíduos com compromisso moderado foi de
120 ml/min vs. 392 ml/min nos controlos correspondidos. A t1/2 foi mais longa em indivíduos com compromisso ligeiro (306 h vs. 125 h) e com compromisso moderado (295 h vs. 139 h) em comparação com os indivíduos saudáveis correspondidos.

Compromisso da função renal

A farmacocinética do perampanel não foi formalmente avaliada em doentes com compromisso da função renal. O perampanel é eliminado quase exclusivamente por metabolismo seguido de excreção rápida dos metabolitos; observam-se apenas quantidades vestigiais de metabolitos do perampanel no plasma. Numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises epiléticas parciais com depurações da creatinina que variavam entre 39 e 160 ml/min e estavam a receber perampanel até
12 mg/dia em ensaios clínicos controlados com placebo, a depuração do perampanel não foi influenciada pela depuração da creatinina. Numa análise da farmacocinética populacional de doentes com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias que estavam a receber perampanel até 8 mg/dia num estudo clínico controlado com placebo, a depuração do perampanel não foi influenciada pela depuração da creatinina inicial.

Sexo

Numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises epiléticas parciais medicados com perampanel até 12 mg/dia e doentes com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias medicados com perampanel até 8 mg/dia, em ensaios clínicos controlados com placebo, a depuração do perampanel em indivíduos do sexo feminino (0,54 l/h) foi 18% mais baixa do que em indivíduos do sexo masculino (0,66 l/h).

Idosos (com idade igual ou superior a 65 anos)

Numa análise farmacocinética populacional de doentes com crises epiléticas parciais (intervalo de idades entre os 12 e os 74 anos) e com convulsões tónico-clónicas generalizadas primárias (intervalo de idades entre os 12 e os 58 anos) medicados com perampanel até 8 ou 12 mg/dia em ensaios clínicos controlados com placebo, não se verificaram quaisquer efeitos significativos da idade na depuração do perampanel. Não se considera necessário um ajuste da dose nos idosos.

População pediátrica

Num estudo farmacocinético populacional dos doentes adolescentes agrupados a partir dos estudos clínicos de Fase 2 e 3, não se observaram diferenças dignas de nota entre esta população e a população global.

Estudos sobre interações medicamentosas:

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

Inibição de enzimas metabolizadoras de fármacos

Em microssomas hepáticos humanos, o perampanel (30 ?mol/l) teve um efeito inibidor fraco sobre a CYP2C8 e a UGT1A9 entre outras CYP e UGT hepáticas importantes.

Indução de enzimas metabolizadoras de fármacos

Em comparação com controlos positivos (incluindo fenobarbital, rifampicina), verificou-se que o perampanel induziu fracamente a CYP2B6 (30 ?mol/l) e a CYP3A4/5 (?3 ?mol/l) entre outras CYP e UGT hepáticas importantes em culturas de hepatócitos humanos.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, foram as seguintes:

No estudo de fertilidade em ratos, observaram-se ciclos estrais prolongados e irregulares na dose máxima tolerada (30 mg/kg) em fêmeas; contudo, estas alterações não afetaram a fertilidade e o desenvolvimento embrionário inicial. Não se observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade dos machos.

A excreção no leite materno foi determinada em ratos 10 dias após o parto. Os níveis atingiram valores máximos ao fim de uma hora e foram 3,65 vezes superiores aos níveis no plasma.

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, observaram-se partos e condições de aleitamento anormais em doses tóxicas maternas e o número de nados-mortos aumentou na progenia. O desenvolvimento comportamental e reprodutivo da progenia não foi afetado, mas alguns parâmetros do desenvolvimento físico indicaram algum atraso, que provavelmente é secundário aos efeitos farmacológicos sobre do perampanel o SNC. A passagem placentar foi relativamente baixa; no feto foi detetada 0,09% ou menos da dose administrada.

Os dados não clínicos revelam que o perampanel não foi genotóxico e não teve potencial carcinogénico. A administração de doses máximas toleradas a ratos e macacos resultou em sinais clínicos a nível do SNC com uma base farmacológica e diminuição do peso corporal terminal. Não se observaram alterações diretamente atribuíveis ao perampanel na patologia clínica ou na histopatologia.

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