Bula do Genuxal Injetável

Como o Genuxal Solução Injetável funciona?

A ciclofosfamida, que é o princípio ativo deste medicamento, interfere no crescimento de alguns tumores e, até certo ponto, com a regeneração de tecidos do organismo. Sua ação tóxica às células cancerosas é a base para seu uso terapêutico como agente antitumoral (método para tratar o câncer) e para alguns efeitos colaterais associados ao seu uso.

A ciclofosfamida tem propriedades imunossupressoras (reduz a quantidade de anticorpos) e é absorvida por via oral e parenteral.

Contraindicação do Genuxal Injetável

O tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) é contraindicado em casos de alergia, suspeita ou conhecida, à ciclofosfamida.

Genuxal (ciclofosfamida) é contraindicado para pacientes portadores de problemas da medula óssea, varicela (catapora) ou Herpes zoster.

O uso de Genuxal (ciclofosfamida) durante a gravidez e a amamentação também está contraindicado.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e que estejam amamentando.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de problemas da medula óssea, varicela (catapora) ou Herpes zoster.

Como usar o Genuxal Injetável

O conteúdo dos frascos-ampolas de Genuxal (ciclofosfamida) deve ser dissolvido em água para injeção na seguinte proporção

Imediatamente depois da adição da água para injeção, o frasco-ampola deverá ser vigorosamente agitado por 30 a 60 segundos. A solução deverá ser absolutamente límpida. Genuxal deve ser aplicado imediatamente após o preparo.

Posologia do Genuxal Solução Injetável

A dose é individual, sendo determinada por seu médico de acordo com as suas necessidades.

A terapia com ciclofosfamida só deve ser iniciada quatro a oito dias após a cirurgia.

A dose de ataque intravenosa recomendada para pacientes sem deficiências hematológicas (no sangue) é 40 – 50 mg/kg. Esta dose de ataque inicial total é geralmente aplicada em doses divididas por um período de dois a cinco dias.

Com frequência, o tratamento quimioterápico deve ser mantido para eliminar ou retardar o crescimento das células cancerosas. Uma variedade de posologias tem sido usada:

Pacientes com insuficiência renal

Como a ciclofosfamida é excretada pela urina, um ajuste de dose pode ser necessário em pacientes com insuficiência renal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Genuxal Solução Injetável?

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Genuxal Injetável

Durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida) devem ser tomadas as seguintes medidas para prevenção

• Verificar a existência de problemas das vias urinárias, como infecção da bexiga (cistite), por exemplo;
• Atenção especial se você já foi submetido à radioterapia;
• Atenção especial se você tiver com o sistema imunológico debilitado, por exemplo, se for portador de diabetes, problemas de rins e fígado;
• Atenção especial se você já foi tratado anteriormente com outros agentes citotóxicos;
• Controle periódico do sangue e da urina.

Interações medicamentosas

O uso de Genuxal (ciclofosfamida) junto com alguns medicamentos como barbituratos, alopurinol, agentes antidiabéticos, suxametônio, anticoagulantes, lovastatina, digoxina, citarabina, cloranfenicol e imunossupressores (diminuidores dos anticorpos) deve ser evitado, uma vez que tal prática pode levar ao aumento ou diminuição da ação esperada dos medicamentos.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Genuxal Injetável

Durante o tratamento com Genuxal (ciclofosfamida), podem ocorrer reações desagradáveis, tais como

Diminuição do número de glóbulos brancos do sangue, anemia, náusea (enjoo), vômito, infecção da bexiga (cistite) acompanhada, ou não, de sangramento; lesões nos rins; pele amarelada (icterícia), alterações cardíacas e perda de cabelos.

Todas as reações acima descritas são reversíveis na maioria das vezes.

Genitourinárias:

Supressão gonadal, resultando em amenorréia (ausência de menstruação) ou azoospermia (ausência de espermatozóides vivos no esperma), relatada em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida, parece ser relacionada à dose e duração da terapia. Este efeito, possivelmente irreversível, deve ser explicado antecipadamente aos pacientes tratados com ciclofosfamida. Não se sabe até que extensão a ciclofosfamida pode afetar as gônadas pré-puberais. Fibrose do ovário seguindo à terapia com ciclofosfamida também foi relatada.

Gastrointestinais:

Anorexia, náuseas e vômitos são comuns e relacionados à dose e à suscetibilidade individual. Há relatos isolados de casos de colite hemorrágica (condição inflamatória do intestino), ulceração da mucosa oral e icterícia (pigmentação amarelada, produzida por valores elevados de pigmentos biliares no sangue) durante a terapia.

Pele e suas estruturas:

Alopecia ocorre geralmente em pacientes tratados com ciclofosfamida. O crescimento de novo cabelo pode ser esperado após o tratamento com a droga ou mesmo durante o tratamento continuado da droga, embora possa ser diferente em textura ou cor. Ocasionalmente pacientes que receberam a droga podem apresentar erupção cutânea.

Pigmentação da pele e alterações nas unhas pode ocorrer. Relatos muito raros de síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme bolhoso, que é a formação de bolhas no revestimento da boca, da garganta, do ânus, da região genital e dos olhos) e necrólise epidérmica tóxica (doença cutânea em que a camada superficial da pele se solta em lâminas) foram recebidos durante a vigilância pós-comercialização, devido à natureza dos relatórios de eventos adversos espontâneos, uma relação causal definitiva de ciclofosfamida não foi estabelecida.

Hematopoiéticas:

Leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue) é um efeito esperado em pacientes tratados com ciclofosfamida e está relacionada com a dose da droga. Normalmente usado como guia para a terapia.

Leucopenia inferior a 2000 células/mm3 desenvolve geralmente em pacientes tratados com uma dose inicial da droga e menos freqüente e pacientes mantidos em doses menores. O grau de neutropenia (diminuição dos neutrófilos no sangue) é particularmente importante porque está relacionado com uma redução da resistência às infecções. Febre sem infecção documentada tem sido relatada em pacientes neutropênicos.

Trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue) e/ou anemia podem ocorrer em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida. Esses efeitos hematológicos geralmente podem ser revertidos através da redução da dose da droga ou por interrupção do tratamento. A recuperação da leucopenia normalmente começa em 7 a 10 dias após a interrupção da terapia.

Cistite Hemorrágica:

Pode ocorrer cistite hemorrágica estéril (inflamação da bexiga com sangramento urinário ) com a administração de ciclofosfamida; esta pode ser severa e até mesmo fatal; é causada provavelmente pelos metabólitos presentes na urina. Também foi relatada cistite não hemorrágica e/ou fibrosa da bexiga resultantes da administração de ciclofosfamida.

Células epiteliais atípicas podem ser encontradas no sedimento urinário. Ingerir grandes quantidades de líquido e urinar frequentemente ajudam a prevenir o aparecimento de cistite, mas, se esta ocorrer, é necessário interromper o tratamento com ciclofosfamida. A hematúria (presença de sangue visível na urina) normalmente regride espontaneamente dentro de poucos dias após a interrupção da terapia com ciclofosfamida, mas pode persistir por vários meses. Em casos severos, é necessário repor o sangue perdido.

A aplicação de eletrocauterização nas áreas telangiectáticas da bexiga e desvio do fluxo urinário têm sido métodos usados com sucesso no tratamento de casos persistentes. Criocirurgia também tem sido usada. Nefrotoxicidade, incluindo hemorragia e formação de coágulo na pelve renal, também foi relatada.

Infecções secundárias:

Como a ciclofosfamida pode exercer uma ação supressora em mecanismos imunes, a interrupção ou modificação da dosagem deve ser considerada para pacientes que desenvolvem infecções por bactérias, fungos ou vírus. Isto é necessário especialmente para pacientes que recebem terapia esteroidal concomitante, uma vez que as infecções são particularmente perigosas sob estas circunstâncias.

Potencial oncogênico e neoplasias secundárias:

A ciclofosfamida tem atividade oncogênica em ratos e camundongos. A possibilidade de esta droga apresentar potencial oncogênico em humanos submetidos à terapia imunossupressora por longo tempo deve ser considerada.

Desenvolveram-se neoplasias malignas secundárias em alguns pacientes tratados com ciclofosfamida isoladamente ou em associação com outras drogas e/ou modalidades antineoplásicas. Estas neoplasias malignas atingem com mais frequência a bexiga urinária, sendo do tipo mieloproliferativas e linfoproliferativas.

Neoplasias secundárias desenvolvem-se com maior frequência em pacientes tratados com ciclofosfamida portadores de doença mieloproliferativa primária na qual processos imunes estão patologicamente envolvidos.

Em alguns casos, a neoplasia secundária foi detectada vários anos após o término da terapia com ciclofosfamida. As neoplasias secundárias da bexiga geralmente ocorrem em pacientes que tenham desenvolvido cistite hemorrágica previamente.

Embora não tenha sido estabelecida uma relação causa-efeito entre a ciclofosfamida e o desenvolvimento de neoplasias malignas em humanos, a possibilidade de ocorrência deve ser considerada com base nos dados disponíveis, na avaliação risco-benefício para o uso da droga.

Sistema Respiratório:

A pneumonite intersticial (inflamação dos pulmões) foi relatada como parte da experiência pós-comercialização. Fibrose pulmonar intersticial (substituição do tecido pulmonar normal por um tecido cicatricial) tem sido relatada em pacientes recebendo altas doses de ciclofosfamida por um período prolongado.

Cicatrização:

A ciclofosfamida pode interferir com a cicatrização normal.

Outros:

Reações anafiláticas têm sido relatadas; a morte também tem sido relatada em associação com este evento. Possível sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes foi relatada. SIADH (síndrome da secreção inapropriada de ADH) tem sido relatada com o uso de ciclofosfamida. Mal-estar e astenia foram relatados como parte da experiência pós-comercialização.

Retenção inapropriada de água:

Com altas doses de ciclofosfamida há relatos de retenção inapropriada de água, resultando em hiponatremia, convulsão e morte. O efeito é direto sobre os túbulos renais.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Genuxal Injetável

Gravidez e amamentação

Genuxal (ciclofosfamida) não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação. A manutenção de medidas contraceptivas pode ser necessária, mesmo após o término do seu tratamento.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Composição do Genuxal Injetável

Apresentações

Pó extemporâneo (para preparação antes do uso) injetável:

Frasco-ampola de 200 mg.

Frasco-ampola de 1000 mg.

Cartucho com 10 frascos-ampola de 200mg.

Cartucho com 10 frascos-ampola de 1000mg.

Solução injetável reconstituída.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada frasco-ampola de Genuxal 200 mg contém:

Ciclofosfamida monoidratada 200 mg.

Cada frasco-ampola de Genuxal 1000 mg contém:

Ciclofosfamida monoidratada 1000 mg.

Superdosagem do Genuxal Injetável

A superdose de Genuxal causa náusea (enjoo), vômitos e prostração (estado de depressão física e emocional), diminuição das células brancas do sangue, alopecia (perda total ou parcial dos cabelos) e ocasionalmente cistite (inflamação da bexiga). Devido à imunossupressão (diminuição de anticorpos), você pode ter infecções secundárias.

Não há um antídoto específico para uma superdose de ciclofosfamida. Por isso, você deve procurar auxílio médico, que tomará medidas para que você evacue o material não absorvido do trato gastrointestinal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Genuxal Injetável

O médico deve estar alerta para a possibilidade de ações combinadas de fármacos, desejáveis ou indesejáveis, envolvendo ifosfamida, mesmo esta tendo sido usada com sucesso concomitantemente com outros medicamentos, incluindo outros medicamentos citotóxicos.

O uso concomitante de sulfonilureias pode potencializar o efeito hipoglicemiante.

Deve ser considerada a potencialização da mielotoxicidade devido à interação com outros agentes citostáticos ou irradiação. A administração concomitante de ifosfamida e alopurinol ou hidroclorotiazida pode aumentar o efeito mielossupressor.

Devido aos efeitos imunossupressores da ifosfamida, deve ser esperada uma resposta reduzida às vacinas. Em caso de vacinas vivas, pode se desenvolver uma infecção induzida por vacina.

O uso concomitante de ifosfamida com varfarina pode aumentar o efeito anticoagulante da varfarina e assim aumentar o risco de hemorragia.

A administração prévia ou concomitante de medicamentos nefrotóxicos, tais como a cisplatina, aminoglicosídeos, aciclovir ou anfotericina B pode intensificar o efeito nefrotóxico da ifosfamida e, consequentemente, a hematotoxicidade e toxicidade para o SNC.

Medicamentos que atuam sobre o SNC (por exemplo, antieméticos, tranquilizantes, narcóticos ou anti- histamínicos) devem ser usados com cuidado especial no caso de encefalopatia induzida por ifosfamida ou, se possível, descontinuadas.

Os resultados de experimentos in vitro indicam que a bupropiona é principalmente catabolizada via enzima microssomal citocromo P450 IIB6 (CYP2B6). Consequentemente, deve-se tomar cuidado no caso de administração concomitante de bupropiona e preparações que agem sobre a isoenzima CYP2B6 (tais como a orfenadrina, ciclofosfamida e ifosfamida). Em caso de tratamento prévio ou concomitante com fenobarbital, fenitoína, benzodiazepínicos, primidona, carbamazepina, rifampicina ou hidrato de cloral, existe o risco de induzir isoenzimas microssomais CYP, que estão presentes particularmente no fígado.

As toranjas (grapefruits) contêm uma substância que leva a uma inibição de isoenzimas CYP e, portanto, pode reduzir a ativação metabólica de ifosfamida e, consequentemente, sua eficácia. Por esta razão, pacientes tratados com ifosfamida devem evitar comer toranjas e/ou o consumo de alimentos ou bebidas que contenham esta fruta. Ifosfamida pode intensificar a dermatite induzida por radiação (Radiodermatite).

As interações que se seguem são concebíveis em analogia com ciclofosfamida: o efeito terapêutico e a toxicidade de ifosfamida podem ser aumentados pela administração concomitante de clorpromazina, triiodotironina ou inibidores de aldeído desidrogenase, tais como dissulfiram; potencialização do efeito relaxante muscular de suxametônio.

Ação da Substância Genuxal Injetável

Resultados de eficácia

Em um estudo na Universidade de Indiana, 50 pacientes totalmente avaliáveis com neoplasia maligna de células germinativas de testículo foram tratados com ifosfamida para injeção em combinação com cisplatina e vimblastina ou etoposídeo após falha (47 de 50 pacientes) em pelo menos dois regimes quimioterápicos anteriores consistindo de cisplatina/vimblastina/bleomicina, (PVB), cisplatina/vimblastina/actinomicina D/bleomicina/ciclofosfamida, (VAB6), ou a combinação de cisplatina e etoposídeo.

Os pacientes foram selecionados para sensibilidade remanescente à cisplatina, pois eles haviam respondido previamente ao regime contendo cisplatina e não havia progredido enquanto estava sob o regime contendo cisplatina ou dentro de 3 semanas de interrupção. Pacientes serviram como seu próprio controle baseado na premissa de que respostas completas a longo prazo não poderiam ser alcançadas pelo retratamento que eles previamente responderam e subsequentemente reincidiram.

Dez dos 50 pacientes totalmente avaliáveis ainda estavam vivos 2 a 5 anos após o tratamento. Quatro dos 10 sobreviventes a longo prazo estavam livres do câncer por uma ressecção cirúrgica após o tratamento com o regime de ifosfamida; a sobrevida mediana para o grupo inteiro de 50 pacientes totalmente avaliáveis foi de 53 semanas.

Características farmacológicas

A fórmula molecular da ifosfamida é C₅H₁₅Cl₂N₂O₂P e seu peso molecular é 261,1. Sua fórmula estrutural é:

Farmacodinâmica

A ifosfamida é um agente citostático do grupo da oxazafosforinas. Quimicamente está relacionada com a mostarda nitrogenada e é um análogo sintético da ciclofosfamida.

A ifosfamida é inativa in vitro e preferencialmente ativada in vivo no fígado pelas enzimas microssomais em 4- hidroxi-ifosfamida, que está em equilíbrio com aldofosfamida, seu tautômero. A aldofosfamida se desintegra espontaneamente em acroleína e no metabólito alquilante mostarda de isofosfamida. A acroleína é a responsável pelo efeito urotóxico da ifosfamida.

O efeito citotóxico da ifosfamida é devido à interação entre os metabólitos alquilantes e o DNA.

O ponto de ataque preferido são as pontes de fosfodiéster do DNA. A alquilação resulta em fraturas na fita e cross-linking do DNA.

Durante o ciclo celular, a passagem pela fase G2 é atrasada. Os efeitos citotóxicos não são específicos para a fase do ciclo celular; porém ele é específico para o ciclo celular.

A resistência cruzada, principalmente com agentes citotóxicos estruturalmente relacionados como a ciclofosfamida, mas também com outros agentes alquilantes, não pode ser excluída. Por outro lado, verificou-se que os tumores resistentes à ciclosfosfamida ou aqueles que recorrem após a terapia de ciclofosfamida, geralmente, ainda respondem ao tratamento com ifosfamida.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração intravenosa, a ifosfamida é detectável em órgãos e tecidos após poucos minutos. Há uma relação linear entre a concentração plasmática alcançada e a dose administrada de ifosfamida.

Distribuição

A ifosfamida e seus metabólitos se distribuem no corpo entre os tecidos e órgãos, incluindo o cérebro. O volume de distribuição chega a 0,5 – 0,81 L/kg. A meia-vida plasmática de ifosfamida é entre 4 a 7 horas.

A ifosfamida inalterada pode atravessar a barreira hematoencefálica. Em crianças, os metabólitos de ifosfamida foram também detectados no líquido cefalorraquidiano, considerando que este ainda está sob discussão controversa para adultos.

Não há resultados confirmados sobre a passagem da ifosfamida através da placenta ou excreção no leite materno. Devido à teratogenicidade da substância que foi confirmada em experimentos animais e a semelhança estrutural com ciclosfosfamida deve ser esperado que a ifosfamida também atravesse a placenta e seja excretada no leite materno.

A ifosfamida se liga em aproximadamente 20% das proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A metabolização da ifosfamida se inicia dentro de poucos minutos.

A ifosfamida é hidroxilada em 4-hidroxi-isfosfamida ativa. O processo é catalisado principalmente pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450. Pela reação de abertura de anel, 4-hidroxi-ifosfamida é transformado em aldofosfamida ativa. A decomposição da aldofosfamida ocorre pela clivagem da acroleína à mostarda isofosforamida. Além disso, a ifosfamida está sendo desativada em 25-60% pela dealquilação das cadeias laterais de cloroetil. Este parece ser catalisado pela CYP2B6. Alternativamente, a aldofosfamida pode ser oxidada em carboxifosfamida inativa.

O metabolismo da ifosfamida é caracterizado por uma ampla variedade interindividual.

Eliminação

A ifosfamida e seus metabólitos são eliminados principalmente através dos rins. Em uma dose fracionada de 1,6 2– 2,4 g/m² de superfície corporal / dia em três dias consecutivos, 57% da dose administrada, e em uma elevada 2 dose única de 3,8 – 5 g/m² de superfície corporal, 80% da dose administrada foi eliminada na forma de metabólitos ou ifosfamida inalterada dentro de 72 horas.

A quantidade não-metabolizada excretada chegou a 15% e 53%, respectivamente, para as doses mencionadas acima.

O clearance renal é 6 – 22 mL/min.

Cuidados de Armazenamento do Genuxal Injetável

Conservar o produto em temperatura inferior a 25°C. Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento o medicamento apresenta uma validade de 36 meses a contar da data de sua fabricação.

A solução reconstituída deve ser utilizada o mais rapidamente possível. Caso não seja utilizada, após a reconstituição com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5%, a solução reconstituída permanece estável por 24 horas, sob refrigeração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após o preparo, válido por 24 horas, sob refrigeração.

Aspectos físicos

O Genuxal é apresentado em pó branco e cristalino. Depois de preparada, a solução resultante deverá apresentar-se absolutamente límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Genuxal Injetável

Reg. MS nº 1.0683.0168.

Farm. Resp.:

Cintia Priscilla Guedes.
CRF-SP 62.366.

Importado por:

Baxter Hospitalar Ltda.
Av. Dr. Chucri Zaidan, 1.240, Torre B, 12º andar, conj 1201 e 1204
São Paulo – SP – Brasil.
CNPJ nº 49.351.786/0001-80.

Fabricado por:

Baxter Oncology GmbH.
Kantstrasse 2, D-33790 Halle/Westfalen, Alemanha.

Embalado por:

Baxter Oncology GmbH.
Kantstrasse 2, D-33790 Halle/Westfalen, Alemanha.

SAC – 08000125522.

Uso restrito a hospitais.