Bula do Gestrocon

Como o Gestrocon funciona? Gestrocon contém sais sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-diidroequilina, bem como...

dr.consulta

08, jan de 2019

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Como o Gestrocon funciona?

Gestrocon contém sais sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-diidroequilina, bem como quantidades menores de 17-alfa-estradiol, e 17-alfa-diidroequilenina. Os estrogênios são importantes no desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino e dos caracteres sexuais secundários.

Promovem o crescimento e desenvolvimento da vagina, útero, trompas de Falópio e aumento das mamas. Indiretamente, contribuem na estrutura óssea, manutenção do vigor e da elasticidade das estruturas urogenitais, alterações nas epífises dos ossos longos, que condicionam o pico de crescimento da puberdade até seu término, o crescimento de pêlos axilares e pubianos, e a pigmentação dos mamilos e genitais.

A diminuição da atividade estrogênica no fim do ciclo menstrual pode ocasionar a menstruação, embora a interrupção da secreção de progesterona seja o fator mais importante no ciclo com ovulação. Entretanto, no ciclo pré-ovulatório ou anovulatório, o estrogênio é o determinante primário no início da menstruação.

Os estrogênios também afetam a liberação de gonadotropinas hipofisárias. Os efeitos farmacológicos dos estrogênios conjugados são similares àqueles dos estrogênios endógenos. Eles são hidrossolúveis e bem absorvidos pelo trato gastrintestinal.

Nos tecidosalvo (órgãos genitais femininos, mamas, hipotálamo, hipófise), os estrogênios penetram na célula e são transportados para dentro do núcleo. Como resultado da ação estrogênica, ocorre a síntese de RNA e proteínas específicas. Estudos recentes indicam que a administração oral de estrogênios em mulheres na pós-menopausa aumenta o nível sérico da lipoproteína de alta densidade (HDL) e diminui o nível sérico da lipoproteína de baixa densidade (LDL), dessa maneira melhorando o perfil aterogênico de mulheres no climatério e mantendo um possível efeito protetor contra certas manifestações da doença cardiovascular aterosclerótica.

O metabolismo e a inativação ocorrem principalmente no fígado. Alguns estrogênios são excretados através da bile, entretanto, são reabsorvidos no intestino, retornando ao fígado através do sistema venoso porta.

Os estrogênios conjugados hidrossolúveis encontram-se em sua maioria ionizados nos líquidos corporais, o que favorece a eliminação através dos rins, uma vez que a reabsorção tubular é mínima. Gestrocon creme vaginal tem demonstrado ser efetivo na reversão de alterações atróficas associadas à deficiência estrogênica.

Contraindicação do Gestrocon

Câncer de mama diagnosticado ou suspeito. Neoplasia estrogênio dependente diagnosticada ou suspeita;
Gravidez confirmada ou suspeita;
Sangramento genital anormal de causa indeterminada;
História ou presença de tromboflebite ou distúrbIos tromboembólicos. Hipersensibilidade aos componentes do medicamento.

Como usar o Gestrocon

Deve ser aplicada a menor dose que controle os sintomas. A administração deve ser cíclica (três semanas com medicação e uma semana sem).

Instruções para uso do aplicador

Lave o aplicador sempre antes de usá-lo. Retire a tampa da bisnaga e adapte o aplicador. Aperte suavemente a base da bisnaga com os dedos, de maneira a forçar a entrada do creme no aplicador, até a marca da dose prescrita. Retire o aplicador e feche a bisnaga. Introduza cuidadosamente o aplicador na vagina, o mais profundamente possível, e empurre o êmbolo até esvaziar o aplicador.

Para limpar

Puxe o êmbolo, forçando suavemente, até retirá-lo do aplicador. Lave as peças com sabão neutro e água morna (não usar água quente, nem fervê-lo). Lave as peças sempre antes e depois de usá-las. Monte-o novamente depois de enxugar as peças.

Posologia

1 a 2 gramas diariamente, intravaginal ou topicamente, dependendo da intensidade da afecção. A dose diária total não deve exceder a 4 gramas.

Uso concomitante de progestogênio

A adição de um progestogênio durante a administração estrogênica reduz o risco de hiperplasia e carcinoma endometrial, os quais têm sido associados ao uso prolongado de estrogênios isolados.

Estudos morfológicos e bioquímicos do endométrio sugerem que 10 a 14 dias de uso de progestogênio são necessários para proporcionar a maturação máxima do endométrio, a fim de impedir quaisquer alterações hiperplásicas.

Siga a orientação do seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Precauções do Gestrocon

Pode ocorrer absorção sistêmica com o uso de Gestrocon creme vaginal, portanto, podem ocorrer reações adversas associadas com o tratamento estrogênico sistêmico. As precauções e as reações adversas associadas ao tratamento estrogênico oral devem ser consideradas.

Deve-se proceder exame físico e história clínica completos antes de se prescrever estrogênios, bem como periodicamente durante seu uso. Atenção especial deve ser dedicada à pressão arterial, mamas, abdômen e órgãos pélvicos, incluindo esfregaços de Papanicolau. As pacientes devem ser monitorizadas periodicamente quando há indícios de hiperplasia ou câncer endometrial.

Tem-se relatado aumento de risco de carcinoma endometrial devido ao uso de estrogênios. O risco parece depender da duração do tratamento e da dose empregada. Quando o tratamento prolongado for clinicamente indicado, a paciente deve ser reavaliada pelo menos semestralmente.

Não há evidências até o momento de que os estrogênios naturais sejam mais ou menos prejudiciais que os estrogênios sintéticos em doses estrogênicas equivalentes. Certas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis pela estimulação estrogênica excessiva, tais como hemorragia uterina anormal ou excessiva, mastodinia, etc.

Devem-se adotar medidas diagnósticas apropriadas, incluindo biópsia endometrial, para excluir a possibilidade de doença maligna no caso de hemorragia genital anormal recorrente. Sob o uso de estrogênios, leiomiomas uterinos podem aumentar de tamanho. Não há evidência de que os estrogênios sejam efetivos nos sintomas nervosos ou na depressão não associados a sintomas vasomotores. Os estrogênios não devem ser usados no tratamento dessas condições.

Se possível, o estrogênio deve ser descontinuado pelo menos quatro semanas antes de cirurgias associadas a risco aumentado de tromboembolismo, ou durante períodos de imobilização prolongada. Uma vez que os estrogênios podem causar certo grau de retenção líquida, condições que possam ser adversamente influenciadas por este efeito, como asma, epilepsia, enxaqueca, disfunção cardíaca ou renal, requerem cuidadosa observação. Os estrogênios podem ser deficientemente metabolizados em pacientes com disfunção hepática.

Portanto, devem ser administrados com cautela em tais pacientes. O uso prolongado de estrogênios pode alterar o metabolismo do cálcio e do fósforo. Os estrogênios devem ser usados com cautela em pacientes com doenças ósseas de origem metabólica.

Mulheres em idade fértil, que não tenham intenção de engravidar, devem ser advertidas para utilizar métodos contraceptivos não hormonais durante o uso de estrogênios.

Mutagênese e carcinogênese

A administração contínua e prolongada de estrogênios naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a incidência de carcinomas de mama, cérvix, vagina e fígado. Não há evidências conclusivas de que os estrogênios aumentem o risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. Alguns estudos têm relatado risco aumentado de câncer de mama em mulheres em tratamento prolongado com estrogênio.

Contudo, a maioria dos estudos não tem demonstrado esta relação. Mulheres submetidas a este tratamento devem realizar exames de mama regulares e devem ser instruídas para o auto-exame nas mamas. Estudos demonstram risco aumentado de doença da vesícula biliar confirmada por cirurgia em mulheres na pós-menopausa em tratamento com estrogênio.

Amplo estudo clínico prospectivo em homens, utilizando altas doses de estrogênio (5mg de estrogênios conjugados por dia) para tratamento de câncer de próstata, evidenciou aumento do risco de infarto do miocárdio, embolismo pulmonar e tromboflebite.

Embora este resultado não possa servir diretamente para mulheres, não se deve exceder as doses recomendadas, a fim de se evitar os riscos teóricos para o sistema cardiovascular.

Mulheres usando contraceptivos orais apresentam algumas vezes aumento de pressão arterial, que retorna ao normal com a interrupção da droga. Não há evidência de que isso possa ocorrer com o uso de estrogênios na menopausa, mesmo assim, a pressão arterial deve ser monitorada durante o uso de estrogênio.

Para segurança da paciente, recomenda-se lavar o aplicador vaginal antes e depois de usá-lo.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para a saúde.

Reações Adversas do Gestrocon

As reações adversas mais sérias associadas ao uso de estrogênios foram relatadas no item Precauções. As seguintes reações adversas têm sido relatadas com o tratamento estrogênico, mas não necessariamente com Gestrocon creme vaginal.

Sistema geniturinário

Sangramento intermenstrual, alterações no fluxo menstrual, amenorréia.

Mamas

Hipersensibilidade, aumento, secreção.

Gastrintestinais

Náuseas, vômito, cólica e distensão abdominais, icterícia colestática.

Pele

Cloasma ou melasma que podem persistir quando a droga for descontinuada.

Olhos

Alteração na curvatura da córnea, intolerância a lentes de contato.

Sistema Nervoso Central (SNC)

Cefaléia, enxaqueca, vertigem, coréia.

Outras

Aumento ou perda de peso, edema, alterações da libido.

População Especial do Gestrocon

Uso durante a gravidez

Os estrogênios não devem ser utilizados durante a gravidez. O tratamento estrogênico durante a gravidez está associado a risco aumentado de malformações congênitas nos órgãos reprodutores de fetos masculinos e femininos, e risco aumentado de adenose vaginal, displasia cervical e câncer vaginal.

Não há indicação de tratamento estrogênico durante a gravidez. Os estrogênios não são efetivos na prevenção ou tratamento de ameaça de abortamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe seu médico se está amamentando.

Uso durante a lactação

Não se sabe se o estrogênio é excretado no leite materno.

Como muitas drogas são excretadas no leite materno e devido ao risco potencial de reações adversas graves em lactentes devidas ao estrogênio, a decisão entre interromper a amamentação ou o tratamento deve ser feita levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe e o risco potencial para a criança.

Idosos

O uso em pacientes idosas (acima de 60 anos) requer prescrição e acompanhamento médico.

Riscos do Gestrocon

Hipertensão, edema abdominal, tumor de mama e ovário, acidente vascular cerebral, pancreatite, candidíase vaginal, hipercalcemia, depressão, infarto do miocárdio, tromboflebite, embolia pulmonar, desordens tromboembólicas.

Composição do Gestrocon

Cada grama do creme vaginal contém:

Estrogênios conjugados 0,625mg.

Excipientes:

vaselina líquida, metilparabeno, propilparabeno, butilhidroxianizol, polawax, ácido cítrico e água purificada.

Superdosagem do Gestrocon

Caso haja contato com os olhos, lavá-los abundantemente em água corrente.

Em caso de ingestão acidental, a superdose pode causar náuseas e pode ocorrer sangramento por supressão. É razoável assumir que os procedimentos gerais de lavagem gástrica e tratamento geral de suporte devam ser empregados.

Interação Medicamentosa do Gestrocon

– Em ação com ginseng pode causar efeitos estrogênicos aditivos. A dose de ginseng deve ser diminuída em caso de sintomas como sangramentos entre menstruações e mastalgia.
– A concentração plasmática dos estrógenos pode aumentar quando em uso com cetoconazol, claritromicina e itraconazol.
– Quando em uso com levotiroxina pode causar a redução da concentração sérica de tiroxina livre.
– Pode ocorrer a indução da metabolização do estrógeno quando em uso com erva-de-são-joão, podendo acarretar na diminuição da concentração plasmática e sua eficácia.

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Os dados de um estudo de interações medicamentosas com estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona indicam que a disposição farmacocinética de ambos os fármacos não é alterada quando são administrados concomitantemente. Não foram conduzidos outros estudos clínicos de interações medicamentosas com estrogênios conjugados.

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os estrogênios são metabolizados parcialmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Portanto, indutores ou inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo dos estrogênios. Os indutores de CYP3A4, tais como preparações de erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios possivelmente resultando na diminuição do efeito e/ou das alterações do perfil de sangramento uterino. Inibidores da CYP3A4, tais como cimetidina, eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em efeitos colaterais.

Interferência em Exames Laboratoriais e Outros Exames Diagnósticos

?Interações em exames laboratoriais

?Aumento da contagem plaquetária, redução dos níveis de antitrombina III, e aumento dos antígenos e atividade do plasminogênio.

Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), levando ao aumento do hormônio tireoidiano total circulante, conforme medido pelo iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de T3 por resina diminui, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T4 e T3 livres.

Outras proteínas de ligação também podem estar aumentadas no sangue, ou seja, a globulina ligadora de corticosteroides (CBG), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres podem estar diminuídas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento das concentrações plasmáticas das subfrações de colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações de colesterol LDL, aumento dos níveis de triglicerídeos.

Tolerância à glicose comprometida.

A resposta à metirapona pode ser reduzida.

Ação da Substância Gestrocon

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estrogênios Conjugados (substância ativa) creme vaginal tem demonstrado ser efetivo na reversão de alterações atróficas associadas à deficiência estrogênica.

Efeitos na atrofia vulvar e vaginal

Os resultados das taxas de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças com placebo foram estatisticamente significativas (plt;0,001) para todos os grupos de tratamento.

Estudos “Women ?s Health Initiative” (WHI)

Os Estudos “Women’s Health Initiative” (WHI) recrutaram aproximadamente 27.000 mulheres na pós- menopausa, predominantemente saudáveis, em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios dos estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) isolado ou em associação ao acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5 mg diariamente) em comparação ao placebo. O parâmetro final primário foi incidência de doença cardíaca coronariana [(DCC), definida como infarto do miocárdio (IM) não-fatal, infarto do miocárdio silencioso e óbito coronariano]. O parâmetro final primário de segurança foi incidência de câncer de mama invasivo. O estudo não avaliou os efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) sobre os sintomas da menopausa.

– Subestudo com estrogênio isolado do WHI

?O subestudo com estrogênio isolado do WHI foi interrompido precocemente porque foi observado um risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) e foi considerado que nenhuma outra informação seria obtida a respeito dos riscos e benefícios de estrogênios isolado nos desfechos primários predeterminados.

Nenhum efeito sobre eventos relacionados à doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal, IM silencioso ou óbito devido a DCC) foi relatado em mulheres que receberam o estrogênio isoladamente quando comparado ao placebo. Os resultados do subestudo de estrogênio isoladamente que incluiu 10.739 mulheres (idade média de 63 anos; intervalo de 50 a 79 anos; 75,3% brancas, 15,1% negras, 6,1% hispânicas, 3,6% outras) após um seguimento médio de 6,8 anos são apresentados na tabela a seguir.

No subestudo com estrogênio isolado do WHI, não houve efeito global significativo sobre o risco relativo (RR) de DCC [RR 0,95 intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 0,78-1,16]; foi relatado um leve aumento no RR de DCC no período de acompanhamento inicial que diminuiu com o tempo. Não foi relatado efeito significativo sobre o RR de câncer de mama invasivo (RR 0,80; ICn de 95% 0,62-1,04) ou câncer colorretal (RR 1,08; ICn de 95% 0,75-1,55). O uso de estrogênio foi associado a um aumento estatisticamente significativo do risco de AVC (RR 1,33; ICn de 95% 1,05-1,73) e trombose venosa profunda (TVP) (RR 1,47; ICn de 95% 1,06-2,06). O RR de embolia pulmonar (EP) (RR 1,37; ICn de 95% 0,90-2,07) não aumentou significativamente. Relatou-se um risco significativamente menor do ponto de vista estatístico de fraturas do quadril, vertebrais e totais com o uso de estrogênio (RR 0,65; ICn de 95% 0,45-0,94), [(RR 0,64; ICn de 95% 0,44-0,93) e (RR 0,71; ICn de 95% 0,64-0,80), respectivamente]. O subestudo de estrogênio isoladamente não relatou efeito estatisticamente significativo sobre o óbito devido a outras causas (RR 1,08; ICn de 95% 0,88-1,32) ou sobre o risco de mortalidade global (RR 1,04; ICn de 95% 0,88-1,22). Esses intervalos de confiança não são ajustados para múltiplos aspectos e comparações múltiplas.

A Tabela 1 descreve os principais resultados do subestudo estrogênio isolado estratificado pela idade na linha de base.

LEIA A BULA PARA PROFISSIONAIS PARA VISUALIZAR A TABELA.

O tempo de início da terapia com estrogênio desde o começo da menopausa pode afetar o perfil global de risco- benefício. O subestudo com estrogênio isolado do WHI estratificado pela idade mostrou uma tendência não significativa de risco reduzido de DCC e mortalidade total comparado com o placebo nas mulheres que iniciaram a terapia hormonal mais próximo da menopausa do que aquelas que iniciaram a terapia mais distante da menopausa.

Estudo “Women ?s Health Initiative Memory Study” (WHIMS)

No “Estudo Women ?s Health Initiative Memory Study” (WHIMS), um estudo complementar do WHI, 2.947 mulheres histerectomizadas, predominantemente saudáveis, pós-menopausadas de 65 a 79 anos de idade foram randomizadas para receberem estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) ou placebo. O risco relativo foi de 1,49 (IC de 95% 0,83-2,66) para provável demência em comparação ao placebo. O risco absoluto para provável demência para estrogênio isolado vs. placebo foi de 37 vs. 25 casos por 10.000 mulheres-ano. Provável demência foi definida neste estudo incluindo doença de Alzheimer (DA), demência vascular (DVa) e tipos mistos (tendo características de ambas, DA e DVa). A classificação mais comum para provável demência para ambos os grupos de tratamento e placebo, foi DA. Não se sabe se o resultado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa, já que o subestudo foi conduzido em mulheres de 65 a 79 anos (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Estrogênios Conjugados (substância ativa) creme vaginal é uma mistura de estrogênios obtidos de fontes exclusivamente naturais (urina de éguas prenhes). Contém sais sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-diidroequilina, bem como quantidades menores de 17-alfa-estradiol, equilenina, 17-alfa-diidroequilenina, 17-beta-estradiol, delta-8,9-diidroestrona, 17-beta-diidroequilina e 17-beta-diidroequilenina

Propriedades Farmacodinâmicas

?Mecanismo de Ação

?Os estrogênios endógenos são em grande parte responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino e características sexuais secundárias. Apesar de estrogênios circulantes existirem num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrogênio humano intracelular e é substancialmente mais potente do que os seus metabolitos, estrona e estriol, ao nível do receptor.

A principal fonte de estrogênio em mulheres adultas em ciclização normal é o folículo ovariano, que secreta 70- 500 mcg de estradiol por dia, dependendo da fase do ciclo menstrual. Após a menopausa, a maioria do estrogênio endógeno é produzida pela conversão de androstenediona, que é secretado pelo córtex suprarrenal, para estrona nos tecidos periféricos. Deste modo, a estrona e a forma conjugada sulfato, sulfato de estrona, são os estrogênios circulantes mais abundantes nas mulheres na pós-menopausa.

Os estrogênios normalmente atuam por meio da ligação aos receptores nucleares nos tecidos estrogênio- responsivos. Identificaram-se até hoje, dois receptores de estrogênio. Estes variam na proporção de tecido para tecido. Os estrogênios circulantes modulam a secreção pituitária de gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH), através de um mecanismo de retroalimentação negativa. Os estrogênios atuam na redução dos níveis elevados de gonadotrofinas observados em mulheres na pós-menopausa.

Propriedades Farmacocinética

?Absorção

?Os estrogênios conjugados utilizados por via vaginal podem ter algum grau de absorção sistêmica.

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é similar àquela dos estrogênios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no organismo e geralmente encontram-se em concentração mais elevada nos órgãos- alvo do hormônio sexual. Os estrogênios circulam no sangue em grande parte ligados à globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) e à albumina.

Metabolismo

Os estrogênios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogênios endógenos. Os estrogênios circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido de forma reversível à estrona, e ambos podem ser convertidos ao estriol, que é o principal metabólito na urina. Os estrogênios submetem-se também à recirculação entero- hepática através da conjugação com sulfato e glicuronídeo no fígado, conjugados de secreção biliar no intestino, e hidrólise no intestino, seguidos pela reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrogênios circulantes fica na forma conjugada com sulfato, principalmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos.

Excreção

O estradiol, a estrona e o estriol são excretados na urina, juntamente com os conjugados de glicuronídeo e de sulfato.

Populações especiais

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em populações especiais, incluindo pacientes com comprometimento das funções renal e hepática.

Cuidados de Armazenamento do Gestrocon

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30^oC). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: vide cartucho.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido; poderá ocorrer diminuição significativa do seu efeito terapêutico.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Gestrocon

Registro M.S. nº 1.0465.0139

Farm. Responsável: