Bula do Gonadopin

Mulheres adultas submetidas a uma superovulação prévia à realização de técnicas de reprodução assistida (ART), tais como fertilização in vitro (FIV):

Alfafolitropina (substância ativa) é administrado para induzir a maturação folicular final e a luteinização, após a estimulação do desenvolvimento folicular.

Mulheres adultas anovulatórias ou oligo-ovulatórias:

Alfafolitropina (substância ativa) é administrado para induzir a ovulação e a luteinização em mulheres anovulatórias ou oligo-ovulatórias, após a estimulação do desenvolvimento folicular.

Contraindicação do Gonadopin

• Hipersensibilidade à alfacoriogonadotropina ou a qualquer um dos excipientes de Alfafolitropina (substância ativa).
• Tumores do hipotálamo ou da hipófise.
• Hipertrofia do ovário ou cistos ovarianos de etiologia desconhecida.
• Hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida.
• Câncer do ovário, do útero ou da mama.
• Gravidez extrauterina nos três meses anteriores.
• Alterações tromboembólicas ativas.
• Falência ovariana primária.
• Malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez.
• Tumores fibróides do útero incompatíveis com a gravidez.
• Mulheres na pós-menopausa.

Como usar o Gonadopin

Modo de administração

Via subcutânea. A autoadministração de Alfafolitropina (substância ativa) somente deverá ser efetuada por pacientes adequadamente treinadas e com acesso às recomendações de um especialista.

Cada caneta aplicadora preenchida destina-se somente a uma única administração. A solução não deve ser utilizada se contiver partículas ou não estiver límpida.

O tratamento com Alfafolitropina (substância ativa) deve ser efetuado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de problemas de fertilidade.

Posologia

A dose máxima é de 250 mcg. Deve ser utilizado o seguinte esquema posológico:

Mulheres submetidas a uma superovulação prévia à realização de técnicas de reprodução assistida, tais como fertilização in vitro (FIV):

O conteúdo de uma caneta aplicadora preenchida de Alfafolitropina (substância ativa) (250 mcg) é administrado 24 a 48 horas após a última administração de uma preparação contendo o hormônio folículo-estimulante (FSH) ou a gonadotrofina menopáusica humana (hMG), isto é, quando se alcança uma estimulação ótima do desenvolvimento folicular.

Mulheres anovulatórias ou oligo-ovulatórias:

O conteúdo de uma caneta aplicadora preenchida de Alfafolitropina (substância ativa) (250 mcg) é administrado 24 a 48 horas depois de se ter alcançado uma estimulação ótima do desenvolvimento folicular. Recomenda-se que a paciente tenha relações sexuais no dia de administração da injeção de Alfafolitropina (substância ativa) e no dia seguinte.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, Alfafolitropina (substância ativa) não deve ser misturado com outros medicamentos.

Populações especiais

Insuficiência renal ou hepática

A segurança, eficácia e a farmacocinética de Alfafolitropina (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foram ainda estabelecidas.

Uso pediátrico

Não existe utilização relevante de Alfafolitropina (substância ativa) na população pediátrica.

Precauções do Gonadopin

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal e estudadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, as mulheres devem ser examinadas relativamente a hipotiroidismo, insuficiência da suprarrenal, hiperprolactinemia e tumores do hipotálamo ou hipófise, devendo ser instituído um tratamento específico se apropriado. Não existe experiência clínica com Alfafolitropina (substância ativa) no tratamento de outras condições (tais como insuficiência do corpo lúteo ou condições masculinas; portanto, Alfafolitropina (substância ativa) não é indicado nestas condições.

Síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS)

Mulheres submetidas a estimulação ovariana possuem um risco aumentado de apresentação de OHSS devido ao desenvolvimento folicular múltiplo. A OHSS pode levar a um quadro clínico grave, caracterizado por cistos ovarianos de grandes dimensões, os quais podem sofrer ruptura, aumento de peso, dispneia, oligúria ou a presença de ascite num contexto clínico de disfunção circulatória. Uma OHSS grave pode complicar-se em casos raros devido a hemoperitoneu, insuficiência pulmonar aguda, torção do ovário e tromboembolismo. A fim de minimizar o risco de OHSS ou de gravidez múltipla, devem ser efetuadas avaliações por ultrassom do desenvolvimento folicular e/ou a determinação dos níveis de estradiol sérico antes do tratamento e em intervalos regulares durante o mesmo, a fim de identificar precocemente fatores de risco. Na presença de anovulação, o risco da OHSS é aumentado se o nível de estradiol sérico gt; 1.500 pg/ml (5.400 pmol/l) e pela existência de mais de 3 folículos com diâmetro de 14 mm ou superior. Nas técnicas de reprodução assistida, existe um risco aumentado de OHSS se o nível de estradiol sérico gt; 3.000 pg/ml (11.000 pmol/l) e se forem observados 18 ou mais folículos com diâmetro de 11 mm ou superior. Pode evitar-se a OHSS por resposta ovariana excessiva suspendendo-se a administração de hCG. Assim, se surgirem sinais de uma hiperestimulação ovariana, como um nível de estradiol sérico gt; 5.500 pg/ml (20.000 pmol/l) e/ou quando existam 30 ou mais folículos no total, recomenda-se a suspensão da administração de hCG e aconselha-se a paciente a abster-se de ter relações sexuais durante pelo menos quatro dias ou a utilizar um método contraceptivo de barreira durante o mesmo período de tempo.

Gravidez múltipla

A incidência de gravidez e nascimentos múltiplos (na sua maioria gêmeos) em mulheres submetidas a indução da ovulação é superior em comparação com a concepção natural. O risco de gravidez múltipla, após técnica de reprodução assistida está relacionado com o número de embriões transferidos. A adesão à dose de Alfafolitropina (substância ativa) recomendada e ao esquema de administração, além de uma cuidadosa monitorização da resposta ovariana à terapêutica, minimizam o risco de OHSS e de gravidez múltipla. Quando é provável o risco de gravidez múltipla ou de OHSS, a interrupção do tratamento deve ser considerada.

Aborto espontâneo

A taxa de aborto, tanto em pacientes anovulatórias como em mulheres submetidas a técnicas de reprodução assistida, é superior à que se verifica na população normal, mas comparável às taxas observadas em mulheres com outros problemas de fertilidade.

Gravidez ectópica

Como as mulheres inférteis submetidas a técnicas de reprodução assistida (ART) e, especialmente, a fertilização in vitro (FIV) têm muitas vezes anomalias tubárias, a incidência de gravidez ectópica pode aumentar. É importante obter-se a confirmação precoce por ultrassom de que se trata uma gravidez intrauterina e excluir a possibilidade de gravidez extrauterina.

Malformações congênitas

A incidência de malformações congênitas após a utilização de ART pode ser ligeiramente superior do que aquela que ocorre após concepções espontâneas. Pensa-se que isso possa se dever a diferenças nas características dos pais (por exemplo, idade materna, características dos espermatozóides) e à incidência mais elevada de gravidez múltipla.

Eventos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica recente ou ativa ou mulheres com fatores de risco de eventos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, o tratamento com gonadotrofinas pode aumentar mais o risco de agravamento ou de ocorrência de tais eventos. Nestas mulheres, os benefícios da administração de gonadotrofinas devem ser ponderados em função dos riscos. Contudo, salienta-se que a própria gravidez, assim como a OHSS, também acarreta um risco aumentado de ocorrência de eventos tromboembólicos, tais como embolia pulmonar, trombose isquêmica ou infarto do miocárdio.

Interferência com análises séricas ou urinárias

Após a administração, Alfafolitropina (substância ativa) pode interferirem até dez dias na determinação imunológica da hCG sérica ou urinária, levando a falsos resultados positivos nos testes de gravidez. As pacientes devem ser advertidas para este fato.

Outras informações

Durante tratamento com Alfafolitropina (substância ativa) é possível ocorrer uma ligeira estimulação da tiroide, desconhecendo-se a sua relevância clínica. Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Gravidez e lactação

Gravidez

Não há indicação de utilização de Alfafolitropina (substância ativa) durante a gravidez. Não existem dados clínicos sobre as gestações expostas ao medicamento. Não foram efetuados estudos de reprodução com a alfacoriogonadotropina em animais. Desconhece-se o risco potencial no ser humano.

Categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Alfafolitropina (substância ativa) não é indicado durante a amamentação. Não existem dados sobre a excreção da alfa coriogonadotropina no leite.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Os efeitos de Alfafolitropina (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas são presumivelmente nulos ou desprezíveis.

Reações Adversas do Gonadopin

Alfafolitropina (substância ativa) é utilizado para induzir a maturação folicular final e a luteinização para ART, e para alcançar a ovulação na indução da ovulação (OI) após o uso de medicamentos para a estimulação do crescimento folicular. Neste contexto, é difícil atribuir efeitos indesejáveis para quaisquer dos produtos utilizados.

Perfil de segurança

Em ensaios clínicos comparativos com doses diferentes de Alfafolitropina (substância ativa), verificou-se que as seguintes reações adversas estavam associadas ao Alfafolitropina (substância ativa) em uma relação dose-dependente: OHSS, vômitos e náuseas. A OHSS foi observada em aproximadamente 4% das pacientes tratadas com Alfafolitropina (substância ativa). A OHSS grave foi relatada em menos de 0,5% das pacientes.

Lista das reações adversas

As seguintes definições aplicam-se à frequência das reações adversas:

• Muito comuns (? 1/10).
• Comuns (? 1/100, lt; 1/10).
• Incomuns (? 1/1.000, lt; 1/100).
• Raras (? 1/10.000, lt; 1/1.000).
• Muito raras (lt; 1/10.000).
• Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Seguindo-se cuidadosa avaliação das evidências, os seguintes efeitos indesejáveis podem ser observados após a administração de Alfafolitropina (substância ativa).

Distúrbios do sistema imune

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade leves a graves, incluindo reações anafiláticas e choque.

Distúrbios psiquiátricos

Incomuns:

Depressão, irritabilidade, agitação.

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns:

Cefaléias.

Distúrbios vasculares

Muito raros:

Tromboembolismo, geralmente associado com OHSS de moderada a grave.

Distúrbios gastrointestinais

Comuns:

Dor abdominal, desconforto abdominal, distensão abdominal, náuseas, vômitos.

Incomuns:

Diarreia.

Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo

Incomuns:

Reações cutâneas reversíveis leves, manifestadas como exantema (rash cutâneo).

Distúrbios da mama e sistema reprodutor

Comuns:

OHSS leve ou moderada.

Incomuns:

OHSS grave, dor mamária.

Distúrbios gerais e alterações no local de administração

Muito comuns:

Astenia, reações no local da injeção.

Após a administração de hCG, foram notificadas gravidez ectópica, torção do ovário e outras complicações. Estas reações adversas são consideradas decorrentes das técnicas de reprodução assistida.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Gonadopin

Não foram realizados estudos específicos de interações com Alfafolitropina (substância ativa) e outros medicamentos; no entanto, não foram relatadas interações medicamentosas clinicamente significativas durante tratamento com hCG.

Ação da Substância Gonadopin

Resultados de Eficácia

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Não foram efetuados estudos sobre o potencial carcinogênico. Tal fato justifica-se pela natureza proteica da substância ativa e o resultado negativo dos estudos de genotoxicidade. Não foram efetuados estudos de reprodução em animais.

Eficácia e segurança clínicas

Em ensaios clínicos comparativos, a administração de uma dose de 250 mcg de Alfafolitropina (substância ativa) foi tão eficaz como 5.000 UI e 10.000 UI de hCG urinária na indução da maturação folicular final e da luteinização precoce em técnicas de reprodução assistida, e tão eficaz como 5.000 UI de hCG urinária na indução da ovulação. Até agora, não existem sinais de desenvolvimento de anticorpos ao Alfafolitropina (substância ativa) no homem. A exposição repetida ao Alfafolitropina (substância ativa) foi apenas estudada em homens. A investigação clínica em mulheres para a indicação de ART e anovulação foi limitada a um ciclo de tratamento.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

Alfafolitropina (substância ativa) é um medicamento à base de alfacoriogonadotropina produzida pela tecnologia do DNA recombinante. Contém a mesma sequência de aminoácidos da hCG urinária. A gonadotrofina coriônica liga-se, nas células da teca (e da granulosa) ovarianas a um receptor transmembranoso compartilhado com o hormônio luteinizante, o receptor humano LH/CG.

Efeitos farmacodinâmicos:

A principal atividade farmacodinâmica na mulher consiste no início da meiose ovocitária, ruptura folicular (ovulação), formação do corpo lúteo e respectiva produção de progesterona e estradiol. Na mulher, a gonadotrofina coriônica atua como um substituto do pico do hormônio luteinizante que induz a ovulação. Alfafolitropina (substância ativa) é utilizado para induzir a maturação folicular final e a luteinização precoce após a utilização de medicamentos destinados à estimulação do crescimento folicular.

Farmacocinética

Após administração intravenosa, a alfacoriogonadotropina é distribuída no espaço extracelular com uma meia-vida de distribuição de cerca de 4,5 horas. O volume de distribuição em estado estacionário e a depuração total são de 6 e 0,3 l/h, respectivamente. Não há indicações de que a alfacoriogonadotropina seja metabolizada e excretada de modo diferente da hCG urinária. Após administração subcutânea, a alfacoriogonadotropina apresenta uma meia-vida terminal de eliminação de cerca de 30 horas, e uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 40%. Um estudo comparativo entre a formulação de liofilizado e a formulação líquida demonstrou existir bioequivalência entre as duas formulações.