Bula do Halaven

• Que esteja localmente avançado, ou
• Que tenha se espalhado para outras partes do seu corpo, e
• Que já receberam certos tipos de medicamentos anti-câncer após seu câncer de mama ter se espalhado.

Como este medicamento funciona?

A eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos (uma estrutura da célula) levando ao bloqueio da divisão celular que por último provoca a morte da célula.

Contraindicação do Halaven

Até este momento, não há contraindicação descrita para este medicamento.

Como usar o Halaven

• HALAVEN é injetado diretamente na sua veia.
• HALAVEN é dado em “ciclos” de tratamento, com cada ciclo durando 21 dias.
• Você receberá uma injeção uma vez a cada semana por duas semanas em uma fila (dia 1 e dia 8 de um ciclo de tratamento).
• Seu médico pode precisar diminuir sua dose de HALAVEN ou alterar a frequência de recebimento, dependendo dos resultados do seu teste sanguíneo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu esquecer de usar este medicamento?

Como este medicamento será administrado em um hospital ou clínica, por favor, preste atenção ao esquema semanal de doses. Se você pular uma dose ligue para seu médico imediatamente para remarcar sua próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Halaven

• HALAVEN pode causar uma diminuição na contagem de células brancas do sangue (neutropenia).

• Seu médico deverá realizar exames de sangue para verificar as suas contagens sanguíneas antes de você receber cada dose de HALAVEN.

Isto pode levar você a contrair infecções graves que podem levar à morte. Você pode precisar de tratamento em um hospital com medicamentos antibióticos.

• Ligue para seu médico imediatamente se você desenvolver qualquer um destes sintomas de infecção enquanto estiver recebendo HALAVEN:
  • Febre (temperatura acima de 38°C)
  • Calafrios
  • Tosse
  • Queimação ou dor quando você urinar.

• HALAVEN pode causar dormência, formigamento, ou queimação em suas mãos e pés (neuropatia). Diga a seu médico se você tiver quaisquer destes sintomas.

O que eu devo contar para meu médico antes de receber HALAVEN?

Antes de você receber HALAVEN, diga para seu médico se você:

•  Tem problemas de fígado ou rins.
• Tem problemas do coração, incluindo um problema chamado “síndrome congênita do QT longo.”
• Está grávida ou planeja ficar grávida. HALAVEN pode causar dano ao seu feto. Converse com seu médico sobre os métodos de controle de natalidade para prevenir gravidez enquanto você receber HALAVEN. Diga a seu médico imediatamente se você ficar grávida enquanto estiver recebendo HALAVEN.
• Está amamentando ou planejando amamentar. Não se sabe se HALAVEN passa para seu leite. Você e seu médico devem decidir se você tomará HALAVEN ou amamentará. Você não deve fazer os dois.

Reações Adversas do Halaven

HALAVEN pode causar graves efeitos colaterais, incluindo:

• – Diminuição na contagem de células brancas do sangue (neutropenia). Isto pode fazer você contrair infecções graves que podem levar à morte. Você pode precisar de tratamento em um hospital com medicamentos antibióticos.

Ligue para seu médico imediatamente se você desenvolver qualquer um destes sintomas de infecção enquanto estiver recebendo HALAVEN:

• Febre (temperatura acima de 38°C)
• Calafrios
• Tosse
• Queimação ou dor quando você urinar.
• HALAVEN pode causar dormência, formigamento, ou queimação em suas mãos e pés (neuropatia). Diga a seu médico se você tiver quaisquer destes sintomas.

• – HALAVEN pode causar alterações na sua frequência cardíaca (chamado prolongamento QTc)

  . Isto pode causar batimentos cardíacos irregulares que podem levar você à morte. Seu médico decidirá se você vai precisar de monitoramento cardíaco (eletrocardiograma ou ECG), ou testes de sangue durante seu tratamento com HALAVEN para verificar este problema.

Os efeitos colaterais mais comuns de HALAVEN incluem:

• Fraqueza ou cansaço
• Perda de cabelo
• Náusea
• Constipação

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu Serviço de Atendimento (SAC).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Halaven

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe seu médico imediatamente em caso de suspeita de gravidez.

Conte para seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de prescrição e não prescrição, vitaminas e suplementos herbais.

Saiba os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista dos seus medicamentos para mostrar ao seu médico ou farmacêutico quando você receber a prescrição de um novo medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Composição do Halaven

Halaven

mesilato de eribulina

Apresentações

Cartucho contendo 1 frasco de uso único de mesilato de eribulina para injeção, 1 mg/2 ml.

USO INTRAVENOSO / USO ADULTO

Composição

Este medicamento é uma solução límpida, incolor, estéril para administração intravenosa. Cada frasco contém 1 mg de mesilato de eribulina, equivalente a 0,88 mg de eribulina, como uma solução 0,5 mg/ml em etanol: água (5:95).

Superdosagem do Halaven

Superdose de HALAVEN foi relatada em aproximadamente 4 vezes a dose recomendada, que resultou em neutropenia de Grau 3 durando sete dias e uma reação de hipersensibilidade de Grau 3 durando apenas um dia.

Não existe antídoto conhecido para superdose de HALAVEN.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Halaven

Interação com outros medicamentos

Não são esperadas interações medicamentosas com inibidores CYP3A4, indutores CYP3A4 ou inibidores P-glicoproteína (P-gp).

Não houve efeito sobre a exposição à eribulina (área sob a curva [AUC] e concentração máxima [C_max]) quando eribulina foi administrada com ou sem cetoconazol, um potente inibidor CYP3A4 ou quando administrada com rifampicina, um potente indutor CYP3A4.

A eribulina não inibe as enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 nem induz as enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Interação Alimentícia do Halaven

Eribulina é uma droga de administração IV, portanto, não existe interação eribulina-alimento.

Ação da Substância Halaven

Resultados de Eficácia

A eficácia de Mesilato de Eribulina (substância ativa) no câncer de mama é sustentada por dois estudos Fase 2 de braço único (403 pacientes), e dois estudos comparativos randomizados de Fase 3 (1864 pacientes).

Os 762 pacientes no estudo pivotal Fase 3 EMBRACE (estudo 305) tinham câncer de mama localmente recorrente ou metastático, e tinham recebido previamente pelo menos dois e no máximo cinco regimes quimioterápicos, incluindo uma antraciclina e um taxano (a menos que contraindicado).

Os pacientes tinham que ter progredido dentro de 6 meses de seu último regime quimioterápico. Eles foram randomizados 2:1 para receber Mesilato de Eribulina (substância ativa) (1,4 mg/ m² nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias administrado intravenosamente durante 2 a 5 minutos), ou tratamento de escolha do médico (TEM), definido como uma quimioterapia de agente único, tratamento hormonal, ou terapia biológica aprovada para o tratamento de câncer; ou tratamento paliativo ou radioterapia, refletindo a prática local.

O braço TEM consistiu de 97% quimioterapia (26% vinorrelbina, 18% gencitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% outra quimioterapia), e 3% terapia hormonal.

No grupo do Mesilato de Eribulina (substância ativa), 17,7% dos pacientes receberam G-CSF como profilaxia secundária.

O estudo 305 atingiu seu desfecho primário com um resultado de sobrevida global melhor, de forma estatisticamente significativa, no grupo eribulina comparado com o grupo TEM.

Este resultado foi consistente com aquele obtido por uma análise atualizada, não planejada, de sobrevida global feita quando 77% dos eventos foram observados (Figura 1).

Estudo 305 – Eficácia de Mesilato de Eribulina (substância ativa) versus Tratamento de Escolha do Médico (TEM)– Análise Atualizada de Sobrevida na População Intenção de Tratar (ITT)

^a (Dano proporcional Cox).
^b Estratificado por região geográfica, situação HER2/neu, e terapia anterior com capecitabina.

Figura 1. Estudo 305 – Análise de Kaplan-Meier dos Dados Atualizados de Sobrevida Global (População Intenção de Tratar)

A análise de sobrevida livre de progressão por revisão independente é mostrada na tabela seguinte.

Eficácia de Mesilato de Eribulina (substância ativa) versus Tratamento de Escolha do Médico (TEM) – Sobrevida Livre de Progressão

^aPara a taxa de risco, um valor menor que 1,00 favorece a eribulina.
^bEstratificado por região geográfica, situação HER2/neu, e uso prévio de capecitabina.

Após revisão independente, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 3,7 meses (113 dias) para o grupo Mesilato de Eribulina (substância ativa), comparado com 2,2 meses (68 dias) para o grupo TEM.

Para os pacientes passíveis de avaliação que receberam Mesilato de Eribulina (substância ativa), a taxa de resposta objetiva pelo critério RECIST foi 12,2% (IC 95%: 9,4% – 15,5%) por revisão independente para o grupo Mesilato de Eribulina (substância ativa), comparado com 4,7% (IC 95%: 2,3% – 8,4%) para o grupo TEM. A duração mediana da resposta pela revisão independente foi de 4,2 meses (128 dias) (IC 95%: 3,8 – 5,0 meses).

O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes refratários ao taxano e não-refratários ao taxano. Na atualização de sobrevida global, a taxa de risco para eribulina versus TEM foi 0,90 (IC 95%: 0,71 – 1,14) em favor da eribulina para pacientes refratários ao taxano e 0,73 (IC 95%%: 0,56 – 0,96) para pacientes não refratários ao taxano.

O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes: aqueles não submetidos a tratamento prévio com capecitabina e aqueles pré-tratados com capecitabina. A análise atualizada de sobrevida global mostrou um benefício de sobrevida para o grupo eribulina comparado ao grupo TEM em ambos os pacientes pré-tratados com capecitabina com uma taxa de risco de 0,787 (IC 95%: 0,645 – 0,961), e para os pacientes não submetidos a tratamento prévio com capecitabina com uma taxa de risco de 0,865 (IC 95%: 0,606 – 1,233).

O resultado da análise de sobrevida livre de progressão, conduzida por revisão independente, entre a eribulina e a capecitabina foi similar, com medianas de 4,1 meses vs. 4,2 meses (taxa de risco 1,08; [IC 95%: 0,932 – 1,250]), respectivamente. A taxa de resposta objetiva conduzida por revisão independente também se mostrou similar entre a eribulina e a capecitabina: 11,0% (IC 95%: 8,5 -13,9) no grupo eribulina, e 11,5% (IC 95%: 8,9 – 14,5) no grupo capecitabina. Terapia concomitante com anti-HER2 não foi incluída no estudo 305.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O mesilato de eribulina é o primeiro da classe dos inibidores da dinâmica dos microtúbulos baseado na halicondrina B. É um análogo sintético estruturalmente simplificado da halichondrina B, um produto natural isolado da esponja marinha Halicondria okadai.

A eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos sem afetar a fase de encurtamento e sequestra a tubulina em agregados não produtivos. A eribulina exerce seus efeitos via um mecanismo antimitótico baseado na tubulina levando ao bloqueio do ciclo celular G2/M, ruptura dos fusos mitóticos, e, por fim, morte celular por apoptose após bloqueio mitótico prolongado e irreversível.

O mesilato de eribulina também afeta o microambiente do tumor e o fenótipo do tumor por mecanismos que não estão associados aos seus efeitos antimitóticos. Esses efeitos adicionais da eribulina incluem: (i) remodelação da vasculatura tumoral em que os núcleos tumorais internos se tornam melhor perfundidos e menos hipóxicos, e (ii) mudanças de fenótipos mesenquimais mais agressivos para fenótipos epiteliais menos agressivos via reversão da transição epitelial-mesenquimal.

Farmacocinética

Distribuição

A farmacocinética da eribulina é linear com uma meia-vida de eliminação média de aproximadamente 40 horas, um volume de distribuição médio de 43 L/m² a 114 L/ m² e um clearance (depuração) médio de 1,16 L/hr/ m² a 2,42 L/hr/ m² sobre a faixa de dose de 0,25 mg/m² a 4,0 mg/ m². A ligação da eribulina às proteínas plasmáticas humana em concentrações de 100 ng/ml a 1.000 ng/ml varia de 49% a 65%. A exposição à eribulina após múltiplas doses é comparável àquela posterior a uma dose única. Nenhum acúmulo de eribulina foi observado com a administração semanal.

Metabolismo

A eribulina inalterada foi a principal espécie circulante no plasma seguindo a administração de 14Ceribulina a pacientes. As concentrações de metabólito representaram lt; 0,6% do composto parental, confirmando que não há metabólitos importantes da eribulina em humanos.

A metabolização da eribulina in vitro pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) é insignificante. A eribulina inibe a atividade do CYP3A4 nos microssomos hepáticos humanos, mas é improvável que a eribulina aumentará substancialmente os níveis plasmáticos dos substratos do CYP3A4. A eribulina não mostra potencial de indução para CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A nos hepatócitos humanos primários. Não foi detectada inibição significante do CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP2E1 com concentrações de eribulina até 5 ?M em microssomos hepáticos combinados humanos.

Estudos de interação medicamentosa in vitro indicam que a eribulina não inibe drogas que são substratos destas enzimas e é improvável que a eribulina afetará os níveis plasmáticos das drogas que são substratos das enzimas CYP.

A eribulina é um substrato e um inibidor fraco in vitro do transportador P-gp do efluxo da droga.

Eliminação

A eribulina é eliminada inalterada, principalmente nas fezes. Após administração de ¹⁴C-eribulina a pacientes, aproximadamente 82% da dose foi eliminada nas fezes e 9% na urina. A eribulina inalterada correspondeu a aproximadamente 88% e 91% da dose nas fezes e urina, respectivamente.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da eribulina foi avaliada em um estudo Fase 1 em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B).

Comparada a pacientes com função hepática normal, a exposição à eribulina aumentou 1,75 vezes e 2,79 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da eribulina foi avaliada no estudo de Fase 1 em pacientes com a função renal normal (CrCl: gt; 80 ml/min), com insuficiência renal moderada (CrCl: 30 – 50 ml/min) ou grave (CrCl: 15 – lt; 30 ml/min). O aumento da dose normalizada no C_max foi de 1,31 vezes (IC 90%: 0,84 – 2,05) para insuficiência renal moderada e 2,02 vezes (IC 90%: 1,27 – 3,21) para insuficiência renal grave comparada a função renal normal.

A insuficiência renal moderada e grave aumentou a média da dose normalizada pela AUC (0 – inf) 1,49 vezes (IC 90%: 0,9 – 2,45) comparada à função renal normal. A gravidade da insuficiência renal não teve efeito incremental na exposição da eribulina.

Efeitos de Idade, Sexo e Raça

Baseado na análise de farmacocinética da população com dados coletados de 340 pacientes, sexo, raça e idade não têm efeito clinicamente significante na farmacocinética de eribulina.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito do Mesilato de Eribulina (substância ativa) no intervalo QTc foi avaliado em um estudo dedicado ao QT, aberto, não controlado, multicêntrico, de braço único. Um total de 26 pacientes com tumores sólidos receberam 1,4 mg/ m² de Mesilato de Eribulina (substância ativa) nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Um prolongamento atrasado do QTc foi observado no Dia 8, sem prolongamento observado no Dia 1. A alteração média máxima da linha de base para QTcF (95% do intervalo de confiança superior) foi 11,4 (19,5) ms.

Cuidados de Armazenamento do Halaven

Armazenar em temperatura ambiente (15° – 30°C). Não congelar. Armazenar os frascos em suas embalagens originais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Armazenar HALAVEN não diluído na seringa por até 4 horas em temperatura ambiente ou por até 24 horas sob refrigeração (2 – 8°C). Armazenar soluções diluídas de HALAVEN por até 4 horas em temperatura ambiente ou até 24 horas sob refrigeração.

Descartar porções não usadas do frasco.

HALAVEN é uma solução límpida, incolor, estéril para administração intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Halaven

MS- 1.7310.0001

Farmacêutico Responsável: Luiz Rogério M. Silva – CRF–SP 22.132

Registrado e Importado por: Eisai Laboratórios Ltda., Av. Dr. Cardoso de Melo, 1628/1644, São Paulo – SP CEP: 04548-005

CNPJ: 08.416.362/0001-70
Fabricado por: Biogen U.S. Corporation, 900 Davis Drive, Research Triangle Park, NC 27709 – EUA. Serviço de Atendimento ao Cliente (SAC): 0800 762 5381
Uso restrito a hospitais
Venda sob prescrição médica.