Bula do Incivo

Incivo (telaprevir) não deve ser tomado isolado e deve ser tomado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina para garantir que o tratamento funcione. Incivo pode ser usado por pacientes com infecção por hepatite C crônica que nunca foram tratados anteriormente ou pode ser usado por pacientes com infecção por hepatite C crônica que tenham sido previamente tratados com um regime baseado em interferona.

Como Incivo funciona?

Incivo contém uma substância chamada telaprevir e pertence a um grupo de medicamentos chamados “inibidores da protease NS3-4A”. Os inibidores da protease NS3-4A reduzem a quantidade de vírus da hepatite C no seu corpo.

Após um periodo de 1 a 4 horas depois de iniciar a terapia com Incivo, houve um declínio inicial rápido de HCV RNA durante as primeiras 24 horas.

Contraindicação do Incivo

Este medicamento é contraindicado para pessoas que possuem sensibilidade aumentada (alergia) ao princípio ativo (telaprevir) ou aos componentes da fórmula do produto.

Não tome Incivo com nenhum dos seguintes medicamentos, uma vez que eles podem aumentar o risco de efeitos colaterais graves, e/ou afetar o modo como Incivo ou outros medicamentos atuam:

Se você estiver usando qualquer um dos medicamentos acima, pergunte ao seu médico sobre trocar para outro medicamento.

Uma vez que Incivo deve ser usado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina consulte a lista de contraindicações destes medicamentos em suas respectivas bulas (por exemplo: precauções de gravidez para homens e mulheres). Consulte seu médico caso você não esteja certo sobre qualquer contraindicação mencionada na bula.

Como usar o Incivo

Incivo deve ser tomado por via oral.

A dose usual é de 2 comprimidos (750 mg) de Incivo a cada 8 horas, junto com uma refeição. A dose total é de 6 comprimidos por dia.

Você deve sempre tomar Incivo acompanhado de alimentos, pois isto é importante para atingir os níveis corretos do medicamento no seu corpo. Você não deve reduzir sua dose de Incivo. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros. Não mastigue, quebre, ou dissolva os comprimidos antes de engolí-los. Informe o seu médico caso você tenha problemas para engolir os comprimidos.

Como o tratamento com Incivo sempre precisa ser utilizado em conjunto com alfapeginterferona e ribavirina, consulte as bulas destes medicamentos para suas intruções de dosagem. Se precisar de ajuda, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Tome Incivo com alfapeginterferona e ribavirina por 12 semanas. A duração total do tratamento de alfapeginterferona e ribavirina varia de 24 a 48 semanas dependendo da resposta ao tratamento e se você houver sido tratado anteriormente. Seu médico irá medir as quantidades de vírus no seu sangue nas semanas 4 e 12 para determinar a duração do seu tratamento. Verifique com seu médico e siga a duração do tratamento recomendada.

Se o seu médico interromper o uso de Incivo devido aos efeitos colaterais ou porque o seu tratamento não está funcionando, Incivo não deve ser reiniciado.

Frasco plástico vem com uma tampa a prova de criança e deve ser aberto da seguinte maneira:

• Aperte a tampa plástica para baixo girando em sentido anti-horário.
• Remova a tampa de rosca.

Populações especiais

Insuficiência dos rins

Não é recomendado ajuste de dose de Incivo em pacientes com HCV com insuficiência dos rins. Não há dados clínicos sobre o uso de INCIVOTM em pacientes em hemodiálise.

Veja também a bula da ribavirina para pacientes com CrCl lt; 50mL/min.

Insuficiência do fígado

Incivo não é recomendado em pacientes com insuficiência moderada a severa do fígado ou doença do fígado descompensada [asciste (inchaço no abdômen), hemorragia portal hipertensiva, encefalopatia, ou ictérica que não seja a Síndrome de Gilbert].

Não é necessário ajustar a dose de Incivo em pacientes com hepatite C com insuficiência leve do fígado.

Consulte também as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina que são contraindicadas em Child Pugh escore

Idosos

Os dados clínicos do uso de Incivo em pacientes com HCV e com idade gt; 65 anos são limitados.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Incivo em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar Incivo?

Se você esqueceu de tomar uma dose e ainda não se passaram 4 horas além da hora programada, tome os dois comprimidos imediatamente, sempre com alimentos. Se já se passaram mais de 4 horas desde que você se esqueceu de tomar uma dose, pule esta tomada e tome a próxima dose no horário programado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Incivo

Incivo deve ser tomado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. É portanto muito importante que você leia, também, as bulas destes medicamentos. Se você tiver alguma dúvida, converse com seu médico ou farmacêutico.

Certifique-se de checar os seguintes pontos e converse com seu médico que está tratando sua hepatite C caso alguma das situações abaixo se aplicar a você:

Reações cutâneas e erupção cutânea severa:

Durante o tratamento com Incivo você pode desenvolver uma erupção cutânea. Pode haver coceira com a erupção cutânea. Em geral, a erupção cutânea é leve ou moderada, mas ela pode ser, ou pode se tornar, severa.

Podem ocorrer reações graves na pele, com potencial ameaça à vida e fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica no tratamento combinado com Incivo. Casos fatais foram relatados em pacientes com erupção cutânea progressiva e sintomas sistêmicos que continuaram a receber tratamento combinado com Incivo após a identificação de uma reação cutânea severa.

Se uma erupção cutânea severa (definida como evolvendo mais do que 50 % da superfície da área do corpo, ou associada com vesículas, bolhas, outras ulcerações exceto a síndrome de Stevens-Johnson) ocorrer, Incivo deve ser descontinuado imediatamente. A alfapeginterferona e a ribavirina podem ser continuadas.

Se não for observada melhora em até 7 dias da descontinuação do Incivo, deve ser considerada interrupção ou descontinuação sequencial ou simultânea da ribavirina e/ou alfapeginterferona. Pode ser necessária descontinuação ou interrupção da alfapeginterferona e ribavirina mais cedo, se indicada pelo médico.

Reações cutâneas graves incluindo erupção cutânea com sintomas sistêmicos, erupção cutânea severa progressiva, erupção bolhosa generalizada, DRESS [reação de hipersensibilidade ao medicamento com aumento de eosinófilos (um tipo de células brancas do sangue) e sintomas sistêmicos], síndrome de Stevens- Johnson/necrólise epidérmica tóxica, pustulose exantemática aguda generalizada, eritema multiforme, requer descontinuação permanente e imediata de Incivo, alfapeginterferona e ribavirina.

No caso de uma reação cutânea grave deve-se considerar a descontinuação de outros medicamentos conhecidamente associados com reações cutâneas graves.

Informe imediatamente ao médico se você apresentar uma erupção cutânea ou se ocorrer piora da erupção cutânea. Incivo não deve ser reiniciado se descontinuado pelo seu médico.

Anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue):

Informe ao médico se você apresentar cansaço, fraqueza, respiração curta, tontura e/ou sensação de batimento cardíaco acelerado. Estes podem ser sintomas de anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue).

Problemas cardíacos:

Informe ao médico se você apresentar insuficiência cardíaca, batimentos irregulares do coração, frequência cardíaca baixa, anormalidade mostrada no traçado do coração (eletrocardiograma – ECG) chamado de “síndrome do QT longo” ou histórico familiar de uma condição cardíaca chamada “síndrome QT congênita”.

Seu médico poderá solicitar monitoramento adicional durante o tratamento com incivo.

Problemas no fígado:

Informe ao médico se você teve outros problemas no fígado como insuficiência do fígado ou doença descompensada do fígado. Os sinais podem ser: pele ou olhos amarelados (icterícia), inchaço do abdômen (ascites) ou das pernas devido a líquidos, e sangramento das veias inchadas (varizes) da garganta (esôfago).

O médico irá avaliar a gravidade de sua doença no fígado antes de decidir se você pode tomar Incivo.

Infecções:

Informe ao médico se você tem infecção por HIV ou hepatite B, pois o uso de INCIVOTM não é recomendado nesta situação.

Transplante de órgãos:

Informe ao médico se você teve ou terá um transplante de fígado ou de outros órgãos, uma vez que Incivo não é recomendado nesta situação.

Problemas avançados do fígado:

Informe seu médico se você tem ou teve problemas avançados no fígado, baixos níveis de albumina (Proteínas no sangue) e baixa contagem de plaquetas, pois estes fatores, assim como o uso de interferona, podem aumentar o risco de piora na doença do fígado, (por exemplo, descompensação do fígado e infecções graves causadas por bactérias).

Informe seu médico também, se você apresenta taxas altas de anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue).

Incivo em combinação com alfapeginterferona e ribavirina não é recomendado em pacientes com plaquetas lt; 90.000/mm³ e/ou albumina, lt; 33 g/L e/ou sinais de coagulopatias.

Testes sanguíneos:

Seu médico irá realizar exames de sangue antes do tratamento e regularmente durante o tratamento:

Para checar qual a quantidade de vírus em seu sangue e para determinar se você tem o tipo de vírus (genótipo 1) que pode ser tratado com Incivo. Decisões com relação ao seu tratamento podem ser feitas com base nos resultados destes testes.

Seu médico irá monitorar sua resposta inicial ao tratamento e a quantidade de vírus no seu sangue. Se o tratamento não estiver funcionando, seu médico poderá interromper o uso do medicamento.

Se o seu médico interromper o tratamento com Incivo, ele não deve ser reiniciado.

Para checar se você possui anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue).

Para checar variações em alguns valores das suas células do sangue. Estes parâmetros podem ser avaliados em exames de sangue. Seu médico poderá explicá-los para você.

Exemplos: níveis de células do sangue, níveis de hormônios da tireoide (uma glândula em seu pescoço que controla o metabolismo), testes do fígado e dos rins, níveis de albumina (proteínas no sangue).

Incivo não é recomendado para crianças e adolescentes, pois ele não foi suficientemente avaliado em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Incivo foi usado por um número limitado de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Se você pertencer a esta faixa etária, discuta o uso de Incivo com seu médico.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Alguns pacientes apresentaram desmaio ou problemas com a visão durante o tratamento com Incivo. Não dirija ou opere máquinas caso você tenha sensação de desmaio ou tenha problemas com a visão enquanto estiver tomando Incivo.

Consulte também as bulas de alfapeginterferona e ribavirina.

Gravidez e lactação

Você não deve tomar Incivo se estiver grávida. Incivo deve ser utilizado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. A ribavirina pode causar danos ao bebê durante a gestação. Assim, é muito importante que você tome todas as precauções para não engravidar durante o tratamento.

Se você ou sua parceira ficarem grávidas durante o tratamento com Incivo ou nos meses seguintes, você deve entrar em contato com seu médico imediatamente.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Precauções de gravidez para homens e para mulheres:

Uma vez que Incivo deve ser usado em combinação com alfapeginterferona e ribavirina e a ribavirina pode ser muito prejudicial para o bebê durante a gestação, tanto as mulheres como os homens devem tomar precauções especiais a fim de prevenir a gravidez caso exista qualquer possibilidade de que ocorra gravidez.

Qualquer método anticoncepcional pode falhar e, portanto, você e seu parceiro devem usar pelo menos dois métodos eficazes para evitar a gravidez durante este tratamento e por 6 meses após o término de todos os tratamentos.

Mulheres em idade fértil e seus parceiros:

O tratamento combinado com Incivo só deve ser iniciado após um teste de gravidez negativo imediatamente antes de iniciar o tratamento. Este teste deve ser repetido uma vez por mês durante o tratamento combinado com Incivo e por 6 meses após o término de todos o tratamentos.

Um anticoncepcional hormonal (pílula) pode não ser confiável durante o tratamento com Incivo. Portanto, você e seu parceiro devem usar outros dois métodos anticoncepcionais enquanto você estiver tomando Incivo e durante 2 meses após a última dose de Incivo.

Exemplos de métodos contraceptivos não hormonais incluem preservativo masculino ou preservativo feminino (a combinação de ambos não é adequada), diafragma com geleia espermicida ou capuz cervical com geleia espermicida. Dois meses após completar o tratamento com Incivo, contraceptivos hormonais podem ser usados novamente como um dos dois métodos contraceptivos efetivos requeridos, entretanto, as recomendações específicas da bula devem ser respeitadas.

Homens e suas parceiras em idade fértil:

Os homens e suas parceiras em idade fértil devem usar dois métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Incivo e por 6 meses após o término de todos os tratamentos. Os homens cujas parceiras estão grávidas devem ser instruídos para usar preservativo para minimizar a exposição da parceira à ribavirina.

O teste de gravidez em parceiras não grávidas é recomendado antes do tratamento combinado com Incivo, mensalmente durante o tratamento e por 6 meses após o término do tratamento com a ribavirina.

Você deve ler as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina para informações adicionais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a amamentação

Se você estiver amamentando, interrompa a amamentação antes de iniciar o tratamento com Incivo.

Não se sabe se o telaprevir é encontrado no leite materno humano. Incivo não reduz o risco de transmissão de HCV por contato sexual ou contaminação sanguínea.

Você deve continuar a usar precauções apropriadas (um preservativo ou outro método de barreira) para diminuir a chance de contato sexual com quaisquer outros fluidos corpóreos como sêmem, secreções vaginais ou do sangue.

Informação importante sobre alguns dos excipientes de Incivo

Este medicamento contém 2,3 mg de sódio por comprimido, o que deve ser levado em consideração em pacientes em dieta controlada de sódio. Informe ao médico se você tem necessidade de controlar a quantidade de sal ingerida e seguir uma dieta de baixa quantidade de sal.

Interações com outros medicamentos

Incivo pode afetar outros medicamentos ou outros medicamentos podem afetar Incivo. Informe ao médico ou farmacêutico se você estiver tomando ou tiver tomado recentemente qualquer medicamento, inclusive medicamentos sem prescrição médica.

Informe ao médico se você estiver tomando algum dos medicamentos a seguir.

Interação com alimentos

O telaprevir deve ser sempre tomado com alimentos. O alimento é importante para se atingir os níveis corretos do medicamento no seu sangue.

Interação com álcool

A combinação de Incivo e álcool não foi avaliada. Não é esperado que o Incivo afete as enzimas envolvidas com o metabolismo do álcool ou altere suas propriedades farmacodinâmicas; não se espera que o álcool afete a farmacocinética do telaprevir.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Incivo

Erupção cutânea

Pacientes tomando Incivo frequentemente apresentam uma pele rachada e com coceira. Geralmente, a erupção cutânea é de leve a moderada, mas a erupção cutânea pode ser, ou se tornar, severa. Podem ocorrer transtornos da pele e do tecido subcutâneo no tratamento com telaprevir em combinação com alfapeginterferona e ribavirina como a necrólise epidérmica tóxica (doença da pele em que a camada superficial se solta em placas) e eritema multiforme (uma inflamação da pele, caracterizada por lesões avermelhadas, vesículas e bolhas que se espalham pelo corpo).

Raramente os pacientes podem apresentar outros sintomas com a erupção cutânea que podem ser um sinal de reação grave de pele.

Entre em contato com seu médico imediatamente se você apresentar uma erupção cutânea.

Também entre em contato com seu médico imediatamente:

Se a erupção cutânea piorar, ou se você desenvolver outros sintomas com a erupção cutânea, tais como:

• Febre;
• Cansaço;
• Inchaço da face;
• Inchaço dos gânglios linfáticos;
• Se você apresentar erupção cutânea amplamente distribuída com descamação da pele, que pode ser acompanhada de febre, sintomas de gripe, bolhas na pele doloridas, e bolhas na boca, olhos e/ou genitais.

Seu médico deverá verificar sua erupção cutânea para determinar como conduzir este aspecto. Seu médico pode interromper seu tratamento. Incivo não deve ser reiniciado, se interrompido pelo médico.

Entre em contato com seu médico imediatamente também se você desenvolver algum dos seguintes sintomas:

• Cansaço, fraqueza, respiração curta, tontura e/ou sensação de batimento cardíaco acelerado. Estes podem ser sintomas de anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue);
• Desmaio;
• Inflamação dolorosa das articulações mais comumente nos pés (gota);
• Problemas com a sua visão;
• Sangramento do ânus;
• Inchaço da face.

A taxa de frequência dos eventos adversos associados à Incivo está descrita abaixo:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Contagem baixa de células vermelhas do sangue (anemia); náusea, diarreia, vômito; veias inchadas no reto ou ânus (hemorroidas), dor no ânus ou reto, erupção cutânea e coceira na pele.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Infecção por fungos na boca; contagem baixa de plaquetas no sangue, diminuição do número de linfócitos (um tipo de célula branca do sangue), diminuição da atividade da glândula tireoide, diminuição do nível de potássio no sangue, aumento do ácido úrico no sangue, aumento da bilirrubina no sangue; alteração do paladar; desmaio; coceira ao redor ou próximo ao ânus; sangramento ao redor ou próximo ao ânus ou reto, pequeno rompimento da pele que reveste o ânus que pode causar dor e/ou sangramento durante os movimentos do intestino, pele vermelha, seca, com rachaduras e descamação (eczema); erupção cutânea com pele vermelha, seca, com rachaduras e descamação (erupção cutânea esfoliativa); inchaço da face; inchaço dos braços e/ou pernas (edema), gosto anormal do produto.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Aumento da creatinina no sangue; inflamação dolorosa das articulações mais comumente nos pés (gota); lesão do fundo do olho (retina); inflamação do ânus e reto; erupção cutânea grave que pode ser acompanhada de febre, cansaço, inchaço da face ou dos gânglios linfáticos, aumento do número de eosinófilos (tipo de célula branca do sangue), efeitos sobre o fígado, rim ou pulmão (uma reação chamada DRESS), urticária.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Erupção cutânea grave disseminada com descamação da pele que pode ser acompanhada por febre, sintomas do tipo gripal, bolhas na boca, olhos e/ou genitais (síndrome de Stevens-Johnson).

Consulte também as bulas da alfapeginterferona e da ribavirina para os efeitos colaterais reportados para estes produtos.

Outras reações adversas ao tratamento com telaprevir em combinação com alfapeginterferona e ribavirina identificadas na experiência pós-comercialização.

Transtornos Gastrintestinais:

Pancreatite.

Transtornos da pele e do tecido subcutâneo:

Eritema multiforme (uma inflamação da pele, caracterizada por lesões avermelhadas, vesículas e bolhas que se espalham pelo corpo).

Transtornos renais e urinários:

Azotemia pré-renal (elevação da ureia e creatinina no sangue) com ou sem insuficiência renal aguda. Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Incivo

Cada comprimido revestido contém

375 mg de telaprevir.

Excipientes:

succinato de acetato de hipromelose, fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio e óxido férrico.

Superdosagem do Incivo

A maior dose de Incivo administrada e documentada é 1.875 mg a cada 8 horas durante 4 dias em voluntários sadios. Nesse estudo, os seguintes eventos adversos comuns foram relatados com maior frequência com a dose de 1.875 mg a cada 8 horas em comparação com 750 mg a cada 8 horas: náusea, dor de cabeça, diarreia, apetite diminuído, paladar alterado e vômito.

Não há nenhum antídoto disponível em caso de superdose de Incivo.

O tratamento da dose excessiva de Incivo consiste de medidas gerais de suporte incluindo monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Se indicado, a eliminação da substância ativa não absorvida pode ser obtida por emese ou lavagem gástrica. Deve ser feita lavagem gástrica somente se puder ser realizada dentro de uma hora após a ingestão. A administração de carvão ativado também pode ser usada para auxiliar na remoção da substância ativa não absorvida.

Não se sabe se o telaprevir é dialisável por diálise peritoneal ou hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Incivo

O Telaprevir (substância ativa) é metabolizado no fígado pela CYP3A e é um substrato da P-glicoproteína (P-gp).

Outras enzimas também estão envolvidas no metabolismo. A coadministração de Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento) e medicamentos que induzem a CYP3A e/ou a P-gp pode diminuir as concentrações plasmáticas do Telaprevir (substância ativa). A coadministração de Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento) e medicamentos que inibem a CYP3A e/ou a P-gp pode aumentar as concentrações plasmáticas de Telaprevir (substância ativa).

A administração de Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento) pode aumentar a exposição sistêmica aos medicamentos que são substratos da CYP3A ou P-gp, o que poderia aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos e reações adversas.

Não se sabe se o Telaprevir (substância ativa) é um substrato, indutor, ou inibidor de outras proteínas transportadoras de medicamentos que não a P-gp.

Estudos in vitro demonstraram que Telaprevir (substância ativa) não é um substrato para os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs), OATP1B1 e OATP2B1, mas é um inibidor destes transportadores. Portanto, a administração concomitante de Telaprevir (substância ativa) e substratos de OATP (por exemplo, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina e repaglinida) deve ser feita com cautela.

Estudos in vitro de avaliação de potencial de indução in situ indicam que Telaprevir (substância ativa) não é um indutor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, e CYP3A. No entanto, com base nos resultados dos estudos clínicos de interações medicamentosas, a indução de enzimas metabólicas por Telaprevir (substância ativa) não podem ser excluídas.

Os estudos de interação medicamentosa foram conduzidos apenas em adultos.

Contraindicações de uso concomitante

Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento) não deve ser administrado concomitantemente com substâncias ativas que são altamente dependentes da depuração por CYP3A e para os quais as concentrações plasmáticas elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com ameaça à vida , tais como arritmia cardíaca (por exemplo: amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasoespasmo periférico ou isquemia (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) ou miopatia, incluindo rabdomiólise (por exemplo: lovastatina, sinvastatina, atorvastatina), ou sedação prolongada ou aumentada ou depressão respiratória (por exemplo: midazolam ou triazolam administrados por via oral) ou hipotensão ou arritmia cardíaca (por exemplo: alfuzosina, sildenafila e tadalafila para hipertensão arterial pulmonar).

Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento) não deve ser coadministrado com antiarrítmicos Classe Ia ou III, com a exceção de lidocaína intravenosa.

Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento) deve ser usado com cautela com antiarrítimicos Classe Ic propafenona e flecainida, incluindo monitoramento clínico e por ECG apropriados.

Rifampicina

A rifampicina reduz a ASC plasmática do Telaprevir (substância ativa) em aproximadamente 92%. Portanto, Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento) não deve ser coadministrado com a rifampicina.

Erva de São João (Hypericum perforatum)

As concentrações plasmáticas de Telaprevir (substância ativa) podem ser reduzidas pelo uso concomitante de preparações da erva de São João (Hypericum perforatum). Portanto, fitoterápicos contendo erva de São João não devem ser combinados com Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento).

Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital

A coadminitração com indutores de CYP3A pode levar à menor exposição de Telaprevir (substância ativa) com risco de eficácia reduzida. Indutores potentes de CYP3A, como a carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, são contraindicados.

Indutores leves e moderados de CYP3A

Os indutores leves e moderados de CYP3A devem ser evitados, particularmente em pacientes que foram não respondedores previamente (respondedores nulos ou respondedores parciais para alfapeginterferona/ribavirina), a menos que sejam dadas recomendações específicas de dosagem.

Outras combinações

A Tabela 1 fornece recomendações de posologia como resultado das interações medicamentosas com Telaprevir (substância ativa) (substância ativa deste medicamento).

Estas recomendações são baseadas em estudos de interação (indicados com *) ou interações previstas devido à magnitude de interação e potencial para reações adversas graves ou perda da eficácia.

A direção da seta (?= aumento, ?= diminuição, ?=sem alteração) para cada parâmetro farmacocinético é baseada em um intervalo de confiança de 90% da média geométrica dentro (?), abaixo (?) ou acima (?) do intervalo de 80-125%.

Tabela 9: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Interação Alimentícia do Incivo

Telaprevir (substância ativa) deve ser tomado com alimentos.

Interação com álcool

A combinação de Telaprevir (substância ativa deste medicamento) e álcool não foi avaliada. Não é esperado que o Telaprevir (substância ativa) afete as enzimas envolvidas com o metabolismo do álcool (por exemplo: CYP2E1, álcool desidrogenase ou acetaldeído desidrogenase) ou altere suas propriedades farmacodinâmicas; não se espera que o álcool afete a farmacocinética doTelaprevir (substância ativa).

Ação da Substância Incivo

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de Telaprevir (substância ativa) em pacientes com hepatite C genótipo 1 crônica foram avaliadas em três estudos fase 3: dois no tratamento de pacientes virgens de tratamento e um em pacientes previamente tratados (com recidiva, resposta parcial e resposta nula).

Nestes estudos (108, 111 e C216), os pacientes tinham doença hepática compensada, ácido ribonucleico de vírus da hepatite C (HCV RNA) detectável e histopatologia hepática consistente com hepatite C crônica. Exceto se indicado de outra forma, Telaprevir (substância ativa) foi administrado na dose de 750 mg a cada 8 horas; a dose de alfapeginterferona 2a foi 180mcg/semana e de ribavirina foi 1.000 mg/dia (pacientes pesando lt;75 kg) ou 1.200 mg/dia (pacientes pesando gt; 75 kg).

Os valores do HCV RNA plasmático foram mensurados usando o teste Cobas TaqMan para HCV (versão 2.0) para uso com o “High Pure System”. O ensaio tinha um limite inferior de quantificação de 25 UI/mL. Na descrição dos resultados do estudo fase 3 abaixo, a resposta virológica sustentada (RVS), considerada cura virológica, foi definida com base na avaliação do HCV RNA na semana 72 do estudo, utilizando a última medida deste período. No caso de dados faltantes na semana 72, foi usada a última medida de HCV RNA a partir da semana 12 de acompanhamento. Além disso, o limite de quantificação de 25 UI/mL foi utilizado para determinar a RVS.

Eficácia em adultos virgens de tratamento

Estudo 108 (ADVANCE)

Um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, controlado com placebo conduzido em pacientes virgens de tratamento. Telaprevir (substância ativa) foi administrado nas primeiras 8 semanas de tratamento (esquema T8/PR) ou nas primeiras 12 semanas de tratamento (esquema T12/PR). Cada um destes grupos foram tratados em combinação com a alfapeginterferona 2ª e ribavirina por 24 ou 48 semanas.

Os pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas receberam 24 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2ª e ribavirina, e os pacientes que não apresentavam níveis indetectáveis de HCV RNA na 4ª e 12ª semanas receberam 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2ª e ribavirina. O esquema do grupo controle (Pbo/PR) tinha uma duração fixa de 48 semanas de tratamento, com administração do placebo correspondente do Telaprevir (substância ativa) durante as primeiras 12 semanas e alfapeginterferona 2ª e ribavirina durante 48 semanas.

Os 1088 pacientes recrutados tinham idade mediana de 49 anos (variação:18-69 anos); 58% dos pacientes eram homens, 23% tinham índice de massa corporal gt; 30kg/m²; 9% eram negros, 11% hispânicos ou latinos; 77% tinham níveis de HCV RNA gt; 800.000 UI/mL na linha de base; 15% tinham fibrose em ponte, 6% tinham cirrose, 59% tinham HCV genótipo 1a e 40% HCV genótipo 1b.
A taxa de RVS para o grupo T8/PR foi 72% (261/364) (Plt;0,0001 em comparação ao grupo Pbo/PR48). A Tabela 1 mostra as taxas de resposta para os grupos T12/PR recomendado e Pbo/PR48.

Tabela 1: Taxas de resposta: Estudo 108

T12/PR: Telaprevir (substância ativa) por 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semana.
Pbo/PR: placebo por 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
¹ Plt;0,0001: T12/PR comparado a Pbo/PR48. A diferença nas taxas de RVS (intervalo de confiança 95%) entre os grupos de T12/PR e Pbo/PR foi 33 (26,39).
² Intervalo de confiança 95%.
³ Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ? 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS.

As taxas de RVS foram maiores (diferença absoluta de pelo menos 28%) para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo de HCV, HCV RNA na linha de base (lt;800.000, gt; 800.000 UI/mL) e extensão da fibrose hepática. A Tabela 2 mostra as taxas de RVS para subgrupos de pacientes.

Tabela 2: Taxas de RVS para subgrupos de pacientes: Estudo 108

T12/PR: Telaprevir (substância ativa) durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 ou 48 semanas.
Pbo/PR: placebo durante 12 semanas com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 48 semanas

Estudo 111 (ILLUMINATE)

O Estudo 111 foi um estudo fase 3, randomizado, aberto, conduzido em pacientes virgens de tratamento. O estudo foi desenhado para comparar as taxas de RVS em pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas que foram tratados com Telaprevir (substância ativa) por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina durante 24 semanas (esquema T12/PR24) ou 48 semanas (esquema T12/PR48). Pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas foram randomizados na 20^a semana para receber 24 semanas ou 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

A avaliação primária foi uma avaliação de não inferioridade, usando uma margem de -10,5% do esquema de 24 semanas comparado ao esquema de 48 semanas em pacientes com HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas.

Os 540 pacientes recrutados tinham idade mediana de 51 anos (variação: 19 a 70); 60% dos pacientes eram homens, 32% tinham índice de massa corporal gt; 30 kg/m²; 14% eram negros, 10% hispânicos ou latinos; 82% tinham níveis de HCV RNA gt;800.000 UI/mL na linha de base; 16% tinham fibrose em ponte, 11% tinham cirrose, 72% tinha HCV genótipo 1a e 27% tinham HCV genótipo 1b.

Um total de 352 (65%) pacientes tinha HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas.

A Tabela 3 mostra as taxas de resposta. Em pacientes que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas, não houve benefício adicional em estender o tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas (diferença de 2% nas taxas de RVS; intervalo de confiança 95%: -4%, 8%).

Tabela 3: Taxas de resposta: Estudo 111

A taxa de RVS para pacientes negros foi 62% (45/73). A Tabela 4 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base.

Tabela 4: Taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base: Estudo 111

Estudo 110

O estudo 110 foi um estudo fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado com placebo conduzido em pacientes com coinfecção crônica pelo HCV genótipo 1 do HCV/HIV que eram virgens de tratamento para hepatite C. Pacientes que ou não estavam em terapia antirretroviral (contagem de CD4 ? 500 células/mm³), ou tinham HIV controlado estável (HIV RNA lt;50 cópias/ml, contagem de CD4 ? 300 células/mm³) em uso de efavirenz ou atazanavir/ritonavir em combinação com tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina ou lamivudina.

Os pacientes foram randomizados para 12 semanas de Telaprevir (substância ativa) (750 mg a cada 8 horas, se coadministrados com atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina ou lamivudina OU 1125 mg a cada 8 horas, se coadministrado com efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina) ou placebo. Todos os pacientes receberam alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.

Cinquenta e cinco dos sessenta indivíduos receberam ribavirina numa dose fixa de 800 mg/dia e os cinco indivíduos restantes receberam uma dose de ribavirina baseado no peso. A Tabela 5 mostra as taxas de resposta para os braços T12/PR48 e Pbo/PR48.

Tabela 5: Taxa de resposta: Estudo 110

ª HCV RNAlt; 25 IU/ml na semana 12 de seguimento do tratamento.

Eficácia em adultos previamente tratados

Estudo C216 (REALIZE)

O estudo C216 foi um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, conduzido em pacientes que não alcançaram RVS com o tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina.

O estudo recrutou pacientes com recidiva anterior (pacientes com HCV RNA indetectável ao final do tratamento com esquema baseado em interferona peguilada, mas HCV RNA detectável dentro de 24 semanas de seguimento do tratamento) e pacientes não respondedores (que não tinham níveis indetectáveis de HCV RNA durante ou ao término de um curso anterior de pelo menos 12 semanas de tratamento).

A população de não respondedores era composta por dois subgrupos: pacientes com resposta parcial prévia (redução maior ou igual a 2 log10 do HCV RNA na 12^a semana, mas não atingindo HCV RNA indetectável ao final do tratamento com uma peginterferona e ribavirina) e pacientes com resposta nula prévia (redução menor que 2 log10 do HCV RNA na 12^a semana de tratamento prévio com peginterferona e ribavirina).

Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:2:1 para um dos três grupos de tratamento: início simultâneo (T12/PR48): Telaprevir (substância ativa) do 1o dia até a 12^a semana; início tardio [T12(DS)/PR48]: Telaprevir (substância ativa) da 5a semana até a 16a semana; Pbo/PR48: placebo até a 16a semana. Todos os esquemas de tratamento tinham 48 semanas de tratamento com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

Os 662 pacientes recrutados tinham idade mediana de 51 anos (variação: 21 a 70), 70% dos pacientes eram homens; 26% tinham índice de massa corporal gt; 30 kg/m²; 5% eram negros, 11% hispânicos ou latinos; 89% tinham níveis de HCV RNA gt; 800.000 UI/mL na linha de base; 22% tinham fibrose em ponte; 26% tinham cirrose; 54% tinham HCV genótipo 1a e 46% HCV genótipo 1b.

As taxas de RVS para o grupo T12(DS)/PR foram 88% (124/141) para pacientes com recidiva prévia, 56% (27/48) para pacientes com resposta parcial prévia e 33% (25/75) para pacientes com reposta nula prévia. A Tabela 6 mostra as taxas de resposta para o braço com início simultâneo recomendado (T12/PR48) e o braço com Pbo/PR48.

Tabela 6: Taxas de resposta: Estudo C216

T12/PR48: Telaprevir (substância ativa) durante 12 semanas seguido por placebo por 4 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
Pbo/PR48: placebo durante 16 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
¹ Plt;0,001, T12/PR comparado a Pbo/PR48. A diferença nas taxas de RVS (95% de intervalo de confiança) entre os grupos T12/PR e Pbo/PR foram 63 (51, 74) para pacientes com recidiva prévia, 46 (27,66) com resposta parcial e 26 (13, 39) para pacientes com resposta nula prévia.
² Intervalo de confiança de 95%.
³ Recidiva foi definida como tendo HCV RNA menor que 25 UI/mL no final do tratamento planejado, seguido por HCV RNA ? 25 UI/mL na última observação na visita de acompanhamento de RVS.

Para todas as populações no estudo (com recidiva prévia, com resposta parcial prévia e resposta nula prévia), as taxas de RVS foram maiores para o grupo T12/PR do que para o grupo Pbo/PR48 entre os subgrupos por sexo, idade, raça, etnia, índice de massa corporal, subtipo de genótipo do HCV, nível de HCV RNA na linha de base e extensão da fibrose hepática. A Tabela 7 mostra as taxas de RVS por extensão da fibrose hepática.

Tabela 7: Taxas de RVS por extensão da fibrose hepática na linha de base: Estudo C216

T12/PR48: Telaprevir (substância ativa) durante 12 semanas seguido por placebo por 4 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.
Pbo/PR48: placebo durante 16 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 48 semanas.

A tabela 8 mostra as taxas de resposta (redução de HCV RNA lt; 1 log10 ou ? 1 log10) na semana 4 para respondedores parciais prévios ou respondedores nulos prévios no grupo T12(DS)/PR.

Tabela 8: Taxas de resposta RVS (redução lt; 1 log10 ou ? 1 log10) na semana 4 no grupo T12(DS)/PR48: Estudo C216

^a inclui somente dados de pacientes cujo HCV RNA estava disponível na 4ª semana.

Estudo 106 e Estudo 107

O Estudo 106 era de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e recrutou pacientes que haviam falhado ao tratamento anterior com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semanas de tratamento, a taxa de RVS foi 89% (25/28) e a taxa de recidiva foi 7%.

O Estudo 107 era um estudo aberto de seguimento para os pacientes que foram tratados no grupo controle (placebo, alfapeginterferona 2a e ribavirina) de um estudo fase 2 de Telaprevir (substância ativa) e que não alcançaram RVS no estudo fase 2. Entre aqueles com recidiva prévia no grupo de tratamento T12/PR24 que tinham HCV RNA indetectável na 4^a e 12^a semana de tratamento, a taxa de RVS foi de 100% (24/24).

Uso de alfapeginterferona 2a ou 2b

No estudo C208, fase 2^a, randomizado, aberto, foram estudados dois tipos de alfapeginterferona (2a e 2b) em pacientes virgens de tratamento.

Todos os pacientes receberam 12 semanas de Telaprevir (substância ativa) em combinação com o tratamento padrão com alfapeginterferona/ribavirina. Os pacientes foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento:

• Telaprevir (substância ativa) 750 mg a cada 8 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir (substância ativa) 750 mg a cada 8 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir (substância ativa) 1.125 mg a cada 12 horas com 180 mcg/semana de alfapeginterferona 2a e 1.000 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.
• Telaprevir (substância ativa) 1.125 mg a cada 12 horas com 1,5 mcg/kg/semana de alfapeginterferona 2b e 800 ou 1.200 mg/dia de ribavirina.

A alfapeginterferona 2a, a alfapeginterferona 2b e a ribavirina foram usadas de acordo com as respectivas bulas.

Na 12^a semana, a administração de Telaprevir (substância ativa) foi encerrada e os pacientes continuaram com o tratamento padrão apenas. 73,8% (59/80) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2a agrupado atingiram o critério (HCV RNA indetectável na 4^a a 20^a semana) para a duração de tratamento reduzida a 24 semanas com alfapeginterferona/ribavirina versus 61,7% (50/81) dos pacientes do grupo alfapeginterferona 2b agrupado.

Tabela 8: Taxa de resposta agrupada: Estudo C208

T12/P(2a)R48: INCIVO por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina por 24 ou 48 semanas.
T12/P(2b)R48: INCIVO por 12 semanas em combinação com alfapeginterferona 2b e ribavirina por 24 ou 48 semanas.
¹ a diferença foi (-10,8, 12,1) para o intervalo de confiança de 95%.
² o denominador foi o número de pacientes com HCV RNA indetectável no final do tratamento.

Dados de eficácia a longo prazo

Estudo 112 (EXTEND)

Um estudo de seguimento de 3 anos de pacientes que alcançaram RVS com o esquema a base de Telaprevir (substância ativa) mostrou que gt;99% (122/123) dos pacientes manteve o seu estado de RVS durante o período de seguimento disponível (duração mediana de 22 meses).

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos clínicos avaliando o Intervalo QT

Em dois estudos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo e com ativo conduzidos para avaliar o efeito sobre o intervalo QT, o Telaprevir (substância ativa), em monoterapia na dose de 750 mg a cada 8 horas, não foi associado a efeito clinicamente relevante sobre o intervalo QTcF. Em um desses estudos, um esquema de 1.875 mg de telaprevir a cada 8 horas foi avaliado e o aumento médio máximo no QTcF, ajustado para o placebo, foi 8,0 ms (IC 90%: 5,1-10,9).

As concentrações plasmáticas com o Telaprevir (substância ativa) na dose de 1.875 mg a cada 8 horas, usada neste estudo, foram comparáveis àquelas observadas em estudos em pacientes com infecção por HCV que receberam 750 mg de telaprevir a cada 8 horas em combinação com alfapeginterferona 2a e ribavirina.

População pediátrica

Não foram conduzidos estudos clínicos em crianças.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O telaprevir é um inibidor da protease serina HCV NS3•4A, que é essencial para a replicação viral.

Após um periodo de 1 a 4 horas depois de iniciar a terapia com Telaprevir (substância ativa), houve um declínio inicial rápido de HCV RNA durante as primeiras 24 horas.

Estudos in vitro

Atividade do telaprevir contra HCV

Em um estudo de réplicon do HCV subtipo 1b, o valor de IC50 do telaprevir contra o tipo selvagem do HCV foi 0,354 microM, semelhante ao valor de 0,28 microM encontrado em um ensaio do vírus infeccioso subtipo 1a.

Resistência

Variantes do HCV associadas com falha virológica ou recidiva durante o tratamento foram avaliadas por mutagênese sítio-direcionada no ensaio de réplicon. As variantes V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S conferiram níveis menores de resistência ao telaprevir in vitro (aumento de 3 a 25 vezes no IC50 do telaprevir), e as variantes A156V/T e V36M+R155K conferiram níveis maiores de resistência ao telaprevir in vitro (aumento gt; 25 vezes no IC50 do telaprevir).

As variantes do réplicon geradas das sequências derivadas de pacientes mostraram resultados semelhantes.

A capacidade de replicação in vitro de variantes resistentes ao telaprevir foi menor que a do vírus do tipo selvagem.

Resistência cruzada

Variantes resistentes ao telaprevir foram testadas para resistência cruzada contra inibidores de protease representativos no sistema de réplicon do HCV. Réplicons com substituições simples na posição 155 ou 156 e variantes duplas com substituições nos resíduos 36 e 155 mostraram resistência cruzada para todos os inibidores de protease testados em uma ampla faixa de sensibilidade.

Todas as variantes resistentes ao telaprevir estudadas permaneceram totalmente sensíveis a alfainterferona, ribavirina e inibidores nucleosídeos e não nucleosídeos da polimerase do HCV no sistema de réplicon. Não há dados clínicos no retratamento de pacientes que falharam à terapia com inibidor de protease NS3-4A do HCV, tais como o telaprevir, nem há dados de cursos repetidos de tratamento com o telaprevir.

Estudos de virologia clínica

Em estudos clínicos fase 2 e 3 do telaprevir, pacientes virgens de tratamento e com falha em tratamento prévio. era rara a predominância de variantes resistentes ao telaprevir na linha de base (pré-tratamento) (V36M, T54A e R155Klt;1% e T54S 2,7%). A predominância da resistência ao telaprevir na linha de base não impede o sucesso do tratamento com telaprevir, alfapeginterferona e ribavirina.

O impacto de variantes predominantes resistentes ao telaprevir na linha de base é provavelmente maior em pacientes com baixa resposta ao interferon, tais como pacientes respondedores nulos anteriormente.

Um total de 215 de 1169 pacientes tratados com um regime T12/PR em um estudo clínico fase 3 tiveram falha virológica durante o tratamento (n=125) ou recidiva (n=90). Com base nas análises do sequenciamento populacional do HCV nestes 215 pacientes, a emergência de variantes do HCV resistentes ao telaprevir foi detectada em 105 (84%) falhas virológicas e em 55 (61%) dos casos de recidiva e o vírus tipo selvagem foi detectado em 15 (12%) falhas virológicas e em 24 (27%) casos de recidiva.

Os dados de sequenciamento do HCV não eram avaliáveis para 16 (7%) pacientes. As análises da sequência das variantes resistentes ao telaprevir identificaram substituições em 4 posições na região da protease NS3-4A, consistente com o mecanismo de ação do telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S/T/V). A falha virológica durante o tratamento com o telaprevir estava associada, predominantemente, a níveis mais altos de variantes resistentes e a recidiva estava associada, predominantemente, a níveis mais baixos de variantes resistentes ou vírus tipo selvagem.

Em pacientes com HCV genótipo 1a houve predominância das variantes V36M e R155K isoladas e em combinação, enquanto que em pacientes com HCV genótipo 1b a predominância foi de variantes V36A, T54A/S e A156S/T/V. Esta diferença deve-se, provavelmente, a maior barreira genética para as substituições V36M e R155K para o genótipo 1b que para o genótipo 1a. Entre os pacientes tratados com telaprevir, a falha virológica foi mais frequente em pacientes com genótipo 1a do que com genótipo 1b e mais frequente naqueles com resposta prévia nula do que em outras populações (virgens de tratamento, com recidiva prévia, com resposta parcial prévia).

A análise de seguimento dos pacientes tratados com Telaprevir (substância ativa) que não alcançaram RVS mostrou que a população de vírus tipo selvagem aumentou e a população de variantes resistentes ao telaprevir tornou-se indetectável com o tempo após o término do tratamento com telaprevir. Em uma combinação de 255 pacientes virgens de tratamento e previamente tratados de estudos clínicos fase 3 (estudos 108, 111 e C216) nos quais variantes resistentes ao telaprevir emergiram durante o tratamento, 152 (60%) pacientes não tinham mais variantes resistentes detectadas pelo sequenciamento da população (seguimento mediano de 10 meses). Das 393 variantes resistentes detectadas nos 255 pacientes, 68% de NS3-36, 85% de NS3-54, 59% de NS3-155, 86% de NS3-156 e 52% de NS3-36M+NS3-155K não foram mais detectadas.

Em um estudo de seguimento de 98 pacientes virgens de tratamento e antes da falha do tratamento que foram tratados com Telaprevir (substância ativa) em um estudo clínico fase 2 ou 3 e não alcançaram RVS, as variantes resistentes ao telaprevir não eram mais detectadas em 85% (83/98) dos pacientes (seguimento mediano de 27,5 meses). A análise do sequenciamento clonal de um subgrupo de pacientes que tinham HCV tipo selvagem pelo sequenciamento populacional (n=20), comparando a frequência de variantes resistentes antes do início do tratamento com telaprevir e no seguimento, mostrou que a população de variantes do HCV em todos os pacientes havia retornado aos níveis antes do tratamento.

O tempo mediano para que as variantes resistentes ao telaprevir se tornem indetectáveis pelo sequenciamento populacional foi maior para as variantes NS3-36 (6 meses), NS3-155 (9 meses) e NS3-36M+NS3-155K (12 meses) predominantemente observadas em pacientes com genótipo 1a do que para as variantes NS3-54 (2 meses) e NS3-156 (3 meses) predominantemente observadas em pacientes com genótipo 1b.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do telaprevir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em pacientes com infecção crônica por HCV. O telaprevir deve ser administrado por via oral, com alimentos, como comprimido de 375 mg, na dose de 750 mg a cada 8 horas por 12 semanas, em combinação com alfapeginterferona e ribavirina. A exposição ao telaprevir é maior durante a coadministração de alfapeginterferona e ribavirina do que após a administração do telaprevir isolado.

A exposição ao telaprevir é comparável durante a coadministração com alfapeginterferona 2a e ribavirina ou alfapeginterferona 2b e ribavirina.

Absorção

O telaprevir está disponível por via oral, absorvido mais provavelmente no intestino delgado, sem nenhuma evidência de absorção no cólon. As concentrações plasmáticas máximas depois de uma dose única de telaprevir são alcançadas, em geral, depois de 4-5 horas. Estudos in vitro realizados com células Caco-2 humanas indicaram que o telaprevir é um substrato da P-glicoproteína (P-gp).

A exposição ao telaprevir foi aumentada em 20% quando tomado após uma refeição altamente calórica (56g de gordura, 928 kcal) em comparação a uma tomada após refeição calórica padrão (21 g de gordura, 533 kcal). Quando comparado com a administração após uma refeição calórica padrão, a exposição (ASC, área sob a curva) diminuiu em 73% quando o telaprevir foi tomado com o estômago vazio, em 26% após uma refeição de baixo teor calórico e alto teor proteico (9g de gordura, 260 kcal) e em 39% após uma refeição de baixo teor calórico e baixo teor de gordura (3,6 g de gordura, 249 kcal). Portanto, o telaprevir deve ser tomado com alimentos.

Distribuição

Aproximadamente 59% a 76% do telaprevir estão ligados às proteínas plasmáticas. O telaprevir liga-se principalmente à alfa-1 glicoproteína ácida e à albumina.

Após a administração oral, o volume de distribuição aparente típico (Vd) foi estimado em 252 L, com variabilidade interindividual de 72,2%.

Metabolismo

O telaprevir é extensivamente metabolizado no fígado, envolvendo hidrólise, oxidação e redução. Múltiplos metabólitos foram detectados nas fezes, plasma e urina. Depois da administração oral repetida, o R-diastereômero do telaprevir (30 vezes menos ativo), ácido pirazinoico, e um metabólito do telaprevir que sofreu redução na ligação ?-cetoamida do telaprevir (não ativo) foram considerados os metabólitos predominantes do telaprevir.

Estudos in vitro usando isoformas do citocromo P450 (CYP) humano recombinante indicaram que a CYP3A4 era a principal isoforma do CYP responsável pelo metabolismo do telaprevir mediado pelo CYP. Estudos in vivo usando aldo cetoredutases recombinantes indicam que essas e potencialmente outras redutases também são responsáveis pela redução do telaprevir. Outras enzimas proteolíticas podem estar envolvidas na hidrólise do telaprevir.

Estudos usando supersomas do CYP humano recombinante mostraram que o telaprevir era um inibidor da CYP3A4 e foi observada inibição da CYP3A4 pelo telaprevir, dependente do tempo e da concentração, em microssomas hepáticos humanos. Não foi observada inibição relevante in vitro das isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 CYP2D6 e CYP2E1 pelo telaprevir. Não foi observada indução relevante in vitro das isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A pelo telaprevir.

Baseado nos resultados de estudos clínicos de interações medicamentosas, não se pode excluir indução por enzimas metabólicas.

Estudos in vitro demonstraram que telaprevir não é um inibidor de UGT1A9 ou UGT2B7. Estudos in vitro com UGT1A3 recombinante sugerem que telaprevir pode inibir esta enzima.

A relevância clinica é incerta uma vez que a administração de telaprevir com uma dose única de buprenorfina, um substrato parcial da UGT1A3, não resultou em aumentos nas exposições à buprenorfina para pacientes adultos saudáveis. Não foi observada inibição relevante in vitro de álcool desidrogenase pelo telaprevir.

Transportadores

Estudos in vitro demonstraram que telaprevir é um inibidor de polipeptideos transportadoes de ânions orgânicos (OATP) OATP1B1 e OATP2B1.

Não foi observada inibição relevante in vitro do transportador de cátion orgânico (OCT) OCT2, ou transportador de ânion orgânico (OAT) OAT1 pelo telaprevir.

O telaprevir é um inibidor in vitro fraco dos transportadores de múltiplos ativos e extrusão de toxina (MATE) MATE1 e MATA2-K com um IC50 de 28.3 ?M e 32.5 ?M, respectivamente. As implicações clínicas destes achados são atualmente desconhecidas.

Eliminação

Após a administração de uma dose oral única de 750 mg de 14C-telaprevir em pacientes sadios, 90% da radioatividade foi recuperada nas fezes, urina e ar aspirado dentro de 96 horas após a administração. A mediana da recuperação da dose radioativa administrada foi aproximadamente 82% nas fezes, 9% no ar exalado e 1% na urina.

A contribuição do 14C-telaprevir inalterado e VRT-127394 para a radioatividade total recuperada nas fezes foi 31,8% e 18,7% respectivamente.

Após a administração oral, a depuração total aparente (Cl/F) foi estimada em 32,4L, com variabilidade interindividual de 27,2%, A meia-vida de eliminação média após uma dose oral única de 750 mg de telaprevir variou de 4,0 a 4,7 horas. No estado de equilíbrio, a meia-vida efetiva é cerca de 9-11 horas.

Linearidade/não linearidade

Em um estudo de doses múltiplas, o aumento na dose de 750 mg a cada 8 horas para 1.875 mg a cada 8 horas resultou em aumento menos que proporcional (isto é, cerca de 40%) da exposição do telaprevir.

Populações especiais

População pediátrica

Atualmente não há dados disponíveis na população pediátrica.

Insuficiência renal

A farmacocinética do telaprevir foi avaliada após a administração de uma dose única de 750 mg a pacientes negativos para HCV com disfunção hepática severa (CrCl lt; 30 mL/min). A Cmax e a ASC médias do telaprevir foram 10% e 21% maiores, respectivamente, em comparação aos pacientes sadios.

Insuficiência hepática

O telaprevir é metabolizado principalmente no fígado. A exposição ao telaprevir no estado de equilíbrio foi 15% menor em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A, escore 5-6) em comparação aos pacientes sadios.

A exposição ao telaprevir no estado de equilíbrio foi 46% menor em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B, escore 7-9) em comparação com pacientes sadios. Não é conhecido efeito na concentração de telaprevir não ligado a proteínas.

Sexo

O efeito do sexo do paciente na farmacocinética do telaprevir foi avaliado usando a farmacocinética da população de dados de estudos fase 2 e 3 de Telaprevir (substância ativa). Nenhum efeito relevante relacionado ao sexo foi identificado.

Raça

A análise da farmacocinética da população de Telaprevir (substância ativa) e pacientes infectados pelo HCV indicou que a exposição ao telaprevir foi similar em negros/afro-americanos e caucasianos.

Idosos

Os dados farmacocinéticos do uso de Telaprevir (substância ativa) são limitados em pacientes com HVC e idade ? 65 anos e não há dados em pacientes com idade gt; 70 anos.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicologia animal e/ou farmacologia

Em ratos e cães, o telaprevir foi associado à redução reversível dos parâmetros dos glóbulos vermelhos acompanhada por resposta regenerativa. Tanto em ratos como cães, as elevações de AST/ALT foram observadas na maioria dos estudos, nos quais o aumento de ALT em ratos não foi normalizado após recuperação.

Achados histopatológicos no fígado foram similares tanto nos estudos de ratos como de cães, dentre os quais nem todos foram totalmente normalizados após recuperação. Em ratos, o telaprevir causou alterações degenerativas nos testículos, as quais foram reversíveis e não afetaram a fertilidade.

Carcinogenese e mutagênese

O telaprevir não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico. Nem o telaprevir nem seu metabólito principal causaram dano ao DNA quando testados ensaios padrão de mutagênese na presença e ausência de ativação metabólica.

Prejuízo da fertilidade

O telaprevir não teve efeitos sobre a fertilidade ou fecundidade quando avaliado em ratos.

Desenvolvimento embrio-fetal

O telaprevir atravessa facilmente a placenta tanto em ratos como em camundongos gestantes: exposição materna de 19-50%. O telaprevir não teve nenhum potencial teratogênico em ratos e camundongos. Foi observado um aumento nas concepções não viáveis em estudos com ratos avaliando a fertilidade e o desenvolvimento embrionário precoce. Administração aos animais não resultou em nenhuma margem de exposição quando comparado à exposição em humanos.

Excreção no leite

Quando administrado a ratas em lactação, os níveis de telaprevir e seu principal metabólito foram maiores no leite em comparação ao plasma. A prole de ratas exposta ao telaprevir no útero mostrou peso corporal normal ao nascimento.

No entanto, quando alimentados do leite de fêmeas tratadas com telaprevir, o ganho de peso dos filhotes foi menor que o normal (provavelmente devido a aversão ao sabor). Após o desmame, o ganho de peso dos filhotes voltou ao normal.

Cuidados de Armazenamento do Incivo

Você deve conservar Incivo em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após abertura do frasco, válido por 7 dias.

Característica física

Os comprimidos revestidos de Incivo são de coloração marrom a levemente amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Incivo

MS- 1.1236.3400

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira – CRF/SP nº 12.304

^TMMarca de Ind. e Com.

Fabricado por:

Janssen-Cilag SpA, Borgo San Michele, Latina – Itália.

Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
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Venda sob prescrição médica.