Bula do Incoril

Angina do peito
Estados anginosos pós-infarto do miocárdio
Coronariopatias isquêmicas com taquicardia

Contraindicação do Incoril

Contra-indicado nos casos de:
– Síndrome do nó sinusal.
– Bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º graus.
– Hipotensão arterial.
– Bradicardia acentuada.
– Não deve ser utilizado por mulheres grávidas.

Como usar o Incoril

Tratamento inicial com 30mg, 4 vezes ao dia, antes das principais refeições e ao deitar.

Dose terapêutica, em média, de 180 a 240 mg ao dia (60 mg 3 a 4 vezes ao dia).

Precauções do Incoril

O diltiazem deve ser administrado com precaução a pacientes com bloqueio atrioventricular de 1^o grau (podendo ter depressão da estimulação cardíaca e a condução cardíaca pode ocorrer de forma excessiva), insuficiência cardíaca congestiva (os sintomas da insuficiência cardíaca podem ser agravados), com bradicardia grave (menos de 50 batimentos/minuto, podendo ter depressão da estimulação cardíaca e a condução cardíaca pode ocorrer de forma excessiva) e com pressão arterial excessivamente baixa (pois pode diminuir ainda mais a pressão arterial), sendo necessário um acompanhamento clínico constante.

Atenção com pacientes em uso de betabloqueadores ou digitálicos.

Recomendam-se cuidados especiais em casos de insuficiência hepática ou renal, pois o metabolismo e excreção do diltiazem podem ser prolongados, e seus efeitos podem ser intensificados.

A interrupção abrupta do uso de antagonistas do cálcio pode agravar os sintomas do paciente, neste caso, a suspensão deve ser feita de forma gradual, reduzindo as doses e mantendo o paciente sob observação. Os pacientes devem ser orientados a consultar o médico antes de interromper o tratamento.

Deve-se ter cautela no uso em idosos, pois a meia-vida dos bloqueadores dos canais de cálcio pode estar aumentada. A diminuição excessiva da pressão arterial é em geral considerada indesejável em pacientes idosos, sendo assim diltiazem deve ser administrado com cautela. Não existem estudos do uso de diltiazem em crianças e adolescentes.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Devido à ação hipotensora do diltiazem podem ocorrer efeitos indesejáveis como tonturas durante o tratamento.

Por esse motivo estes pacientes devem ser instruídos a não dirigir, operar máquinas ou desempenhar atividades perigosas, como trabalhar em lugares altos.

Gravidez e Lactação

O uso de diltiazem não é recomendado durante a gravidez ou para mulheres que possam engravidar, por não haver estudos suficientes com essa população.

Estudos em animais demonstraram teratogenicidade em camundongos, como anormalidades esqueléticas e anormalidade do aspecto e embriotoxicidade fatal em camundongos e ratos.

Este produto está classificado na categoria de risco C na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O diltiazem não é recomendado durante a lactação, pois foi relatado que o Cloridrato de Diltiazem (substância ativa) é excretado no leite materno humano.

Se o tratamento com diltiazem for considerado essencial, a lactação deve ser interrompida durante o tratamento e um método alternativo para alimentação do infante deve ser instituído.

Reações Adversas do Incoril

O Cloridrato de Diltiazem (substância ativa) é geralmente bem tolerado, havendo poucas referências à ocorrência de reações adversas.

O bloqueio AV é um evento adverso incomum, porém grave e que pode ter o risco aumentado pelo uso de terapia concomitante com beta-bloqueadores.

O tratamento com Cloridrato de Diltiazem (substância ativa) deve ser interrompido caso ocorra alguma das seguintes reações:

• Bloqueio atrioventricular total ou bradicardia grave (com sintomas de tontura). Pode ser necessária a administração de sulfato de atropina ou isoprenalina, ou ainda instalação de marcapasso cardíaco;
• Insuficiência cardíaca congestiva. Pode ser necessária a administração de fármacos cardiotônicos;
• Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), dermatite esfoliativa (eritrodermia), pustulose exantemática generalizada aguda (os sintomas são eritema, bolhas, pústulas, prurido, febre, exantema);
• Disfunção hepática ou icterícia com aumento da AST (TGO), ALT (TGP) ou ?-GTP).

Reações comuns (?1/100 e lt;1/10)

• Hipersensibilidade;
• Anorexia;
•  Cefaleia profunda;
• Azia. 

Reações incomuns (?1/1000 e lt;1/100)

• Tontura;
• Cefaleia;
• Bradicardia;
• Bloqueio atrioventricular;
• Rubor facial;
•  Constipação;
• Náusea;
• Dor abdominal;
• Desconforto gástrico;
• Erupção cutânea (rash);
• Mal-estar.

Reações raras (?1/10000 e lt;1/1000)

• Palpitação;
• Dispepsia;
• Boca seca;
• Prurido;
• Urticária;
• Sede;
• Edema periférico;
• Hipotensão;
• Sonolência;
• Insônia;
• Parada sinusal;
• Dor torácica;
• Câimbras nas panturrilhas;
• Astenia;
• Icterícia;
• Erupção eritematosa multiforme;
• Fezes amolecidas;
•  Diarreia.

Reações com frequência desconhecida

• Sintomas tipo Parkinson;
• Insuficiência cardíaca congestiva;
• Bloqueio sinoatrial;
• Hipertrofia gengival;
• Função hepática anormal;
• Síndrome de Stevens-Johnson;
• Necrólise epidermal tóxica;
• Eritema multiforme;
•  Dermatite esfoliativa;
• Pustulose exantemática generalizada aguda;
• Reação de fotossensibilidade;
• Ginecomastia;
• Elevação das enzimas hepáticas (AST, ALT, LDH, Al-P, ?-GTP);
• Arritmia;
• Insuficiência renal aguda (elevação de ureia e creatinina);
• Assistolia;
• Parestesia;
• Tremor;
• Poliúria;
• Nictúria;
• Vômitos;
• Aumento de peso;
• Petéquias;
• Hipertrofia hepática;
• Diminuição da contagem de plaquetas e leucócitos;
• Dormência.

 Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Incoril

O diltiazem é metabolizado principalmente pela enzima 3A4 (CYP3A4) do citocromo P450 e é um potencial inibidor competitivo da oxidação hepática pelo sistema do citocromo P450. O diltiazem aumenta a concentração sanguínea desses fármacos que são metabolizados pelo P450.

Portanto, o Cloridrato de Diltiazem (substância ativa) deve ser administrado com cautela quando coadministrado com fármacos que podem ser metabolizadas por esta enzima ou com fármacos que podem afetar a atividade desta enzima, como os descritos a seguir:

Anti-hipertensivos (como derivados do nitrato)

Os efeitos anti-hipertensivos podem ser intensificados. A pressão arterial deve ser aferida periodicamente para ajuste da dose.

Beta-bloqueadores (como bisoprolol, propranolol, atenolol)

Efeitos inotrópicos negativos e efeitos anti-hipertensivos intensificados, causando depressão da estimulação cardíaca e da condução cardíaca resultando em bradicardia, insuficiência cardíaca, hipotensão severa, bloqueio atrioventricular significativo, bloqueio sinoatrial, principalmente em pacientes com baixo desempenho cardíaco.

A monitoração de frequência cardíaca, pressão arterial e atenção aos sinais clínicos de insuficiência cardíaca são fundamentais, principalmente em pacientes com comprometimento da função ventricular esquerda clinicamente importante.

A frequência cardíaca deve ser monitorada periodicamente, e realizado eletrocardiograma conforme necessário. Caso alguma anomalia seja observada, a dose deve ser reduzida ou o uso interrompido.

Foram relatados prolongamento do segmento QT e arritmia ventricular na coadministração de terfenadina com outros agentes antiarrítmicos (fosfato de disopiramida).

Deve se ter um cuidado maior na tríplice administração de diltiazem, digitálicos e beta-bloqueadores.

Digitálicos (digoxina, metildigoxina)

Pode ocorrer aumento das concentrações plasmáticas dos digitálicos, intensificando a depressão da estimulação cardíaca e condução cardíaca. O risco de bradicardia pode aumentar.

Pode ocorre bloqueio atrioventricular, além de sintomas tóxicos (como náuseas, vômitos, cefaleia, tontura, visão anormal).

A presença ou ausência de toxicidade digitálica deve ser observada periodicamente e acompanhado de monitoramento cuidadoso, incluindo eletrocardiograma. As concentrações sanguíneas dos digitálicos devem ser medidas conforme necessário.

Caso alguma anomalia seja observada, a dose deve ser reduzida ou o uso interrompido. Deve ser dada particular atenção à terapia tríplice de diltiazem, digitálicos e beta-bloqueadores.

Agentes antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina)

A amiodarona aumenta de forma significante as concentrações plasmáticas de diltiazem, intensificando assim a depressão da estimulação cardíaca e condução cardíaca, podendo ocorrer bradicardia, bloqueio atrioventricular, parada sinusal e redução do débito cardíaco com risco à vida.

A frequência cardíaca deve ser monitorada periodicamente, e realizado eletrocardiograma conforme necessário. Caso alguma anomalia seja observada, a dose deve ser reduzida ou o uso interrompido.

Antagonistas do cálcio diidropiridínicos (nifedipino, anlodipino)

Aumento da concentração sanguínea do antagonista do cálcio diidropiridínico, podendo ocorrer efeito anti-hipertensivo intensificado. Os sintomas clínicos devem ser periodicamente observados.

Midazolam (sedativo hipnótico)

Aumento das concentrações sanguíneas de midazolam, podendo ocorrer aumento dos efeitos sedativos e hipnóticos.

Carbamazepina (antiepiléptico, antimaníaco)

Pode ocorrer aumento das concentrações sanguíneas de carbamazepina, devido à inibição da enzima metabolizadora da carbamazepina pelo Cloridrato de Diltiazem (substância ativa), podendo causar sonolência, náusea, vômitos e tonturas.

Os sintomas clínicos devem ser observados periodicamente e se necessário, a dose deve ser reduzida ou o ou o uso interrompido.

Selegilina (antiparkinsoniano)

Pode ter seus efeitos tóxicos intensificados.

Teofilina (broncodilatador)

Pode ocorrer aumento das concentrações sanguíneas de teofilina, devido à inibição da enzima metabolizadora da teofilina pelo Cloridrato de Diltiazem (substância ativa), podendo causar náusea, vômitos, cefaleia e insônia.

Os sintomas clínicos devem ser observados periodicamente e se necessário, a dose deve ser reduzida ou o ou o uso interrompido.

Cilostazol (antiplaquetário)

Pode ter seus efeitos intensificados.

Vinorelbina (usado no câncer)

Pode ter seus efeitos intensificados.

Ciclosporina (imunossupressor)

Pode ocorrer aumento das concentrações sanguíneas de ciclosporina cerca de 25 a 100%, devido à inibição da enzima metabolizadora da ciclosporina pelo Cloridrato de Diltiazem (substância ativa), podendo causar problemas renais como nefrotoxicidade, sendo necessária a redução da dose.

Os sintomas clínicos devem ser observados periodicamente e a concentração plasmática da ciclosporina deve ser mensurada. Caso alguma anomalia seja observada, a dose deve ser reduzida ou o uso interrompido.

Tacrolimo (imunossupressor)

Aumento das concentrações sanguíneas de tacrolimo, podendo ocorrer distúrbios renais.

Fenitoína (antiepiléptico)

Aumento das concentrações sanguíneas de fenitoína, podendo ocorrer ataxia, tonturas, nistagmo. A fenitoína pode estimular o metabolismo de diltiazem, diminuindo assim sua concentração sanguínea e consequentemente seu efeito.

Estatinas (usadas para tratamento das dislipidemias)

Aumento das concentrações plasmáticas das estatinas, que por sua vez leva a ocorrências de eventos adversos do tipo mialgia, miopatia e raros casos de rabdomiólise.

Cimetidina (antagonista do receptor H2) e antirretrovirais inibidores da protease (ritonavir, saquinavir)

Inibem a enzima metabolizadora de Cloridrato de Diltiazem (substância ativa), podendo aumentar as concentrações sanguíneas de Cloridrato de Diltiazem (substância ativa). Pode ocorrer aumento do efeito anti-hipertensivo e bradicardia.

Os sintomas clínicos devem ser observados periodicamente e se necessário, a dose deve ser reduzida ou o ou o uso interrompido.

Drogas anestésicas (isofluorano, enflurano, halotano)

A depressão da estimulação cardíaca e condução cardíaca e vasodilatação podem ser intensificadas, podendo ocorrer bradicardia, bloqueio atrioventricular, parada sinusal.

Recomenda-se dosagem cuidadosa quando administradas concomitantemente e seu eletrocardiograma deve ser monitorado.

Relaxantes musculares (pancurônio)

Diltiazem pode inibir a liberação de acetilcolina das terminações pré-sinápticas da junção neuromuscular, intensificando os efeitos dos relaxantes musculares. Deve se ter cautela na administração concomitante.

Imipramina

O diltiazem aumenta em 30% a biodisponibilidade da imipramina, portanto pacientes em uso concomitante desta medicação devem ser monitorados de perto quanto a sinais e sintomas de toxicidade da imipramina.

Rifampicina (medicamento antituberculose)

Pode diminuir as concentrações sanguíneas de Cloridrato de Diltiazem (substância ativa), devido a indução da enzima metabolizadora de Cloridrato de Diltiazem (substância ativa) pela rifampicina.

Portanto, os efeitos do Cloridrato de Diltiazem (substância ativa) podem estar diminuídos. Os sintomas clínicos devem ser periodicamente observados e se necessário, devem ser tomadas medidas terapêuticas apropriadas.

Se forem observadas anormalidades, pode ser necessário aumentar a dose do diltiazem ou trocar para outros fármacos.

Anti-inflamatórios, não hormonais

Anti-inflamatórios, não hormonais, especialmente a indometacina, pode antagonizar o efeito do diltiazem.

Para todas as interações medicamentosas apresentadas anteriormente neste tópico recomenda-se que os sintomas clínicos sejam periodicamente observados e em casos de anormalidades a dose deve ser reduzida ou o uso interrompido.

Ação da Substância Incoril

Resultados da eficácia

Eficácia na Angina Pectoris crônica estável

Na avaliação da redução de episódios de angina estável, diversos estudos relatam a redução variando entre 50% a 88,5% por semana. Para a angina de esforço, a redução de episódios por semana, variou entre 42% a 73,6%.

A eficácia de diltiazida no tratamento de angina pectoris crônica estável foi avaliada por Glasser et al em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos, controlado com placebo, com controle ativo (para um dos braços do estudo).

Foram admitidos pacientes adultos se cumprissem as condições a seguir:

• Tivessem angina crônica estável desencadeada por esforço físico e aliviada por repouso e uso de nitroglicerina sublingual;
• Tivessem doença arterial coronária documentada;
• Em duas visitas do período introdutório (run-in) fossem capazes de fazer esforço em esteira por 3-7 min;
• Desenvolvessem angina pectoris mais depressão do segmento ST do ECG em ?1mm (acrescentada a qualquer pequena depressão do ST preexistente), com persistência por ? 0,08 s além do ponto J.

A duração do exercício na esteira variou lt; 15% entre as visitas de qualificação.

Após o período introdutório de 2-3 semanas com placebo, os pacientes foram randomizados para grupos de tratamento com 180, 360 e 420mg ao deitar-se, 360mg pela manhã, e placebo.

Os designados para os grupos com 360 e 420mg iniciaram com uma dose de 240mg por 1 semana antes de aumentar para sua dose designada.

O período de tratamento com a dose designada foi de 2 semanas para todos os participantes.

Os participantes foram submetidos a um teste em esteira basal e final no período entre 18-20 horas (nível vale para os pacientes com administração noturna) e das 7-11 horas (nível vale para os pacientes com administração matinal). Um total de 311 pacientes concluiu o estudo.

Todas as doses com administração ao deitar-se mostraram um aumento significante (plt;0,03) na duração total do exercício no nível vale em comparação com o placebo; com a dose de 360mg ao deitar-se mostrando o maior aumento.

Entretanto, a dose matinal de 360mg mostrou um aumento não significante (p=0,06) no nível vale em comparação ao placebo. Todas as doses com administração ao deitar-se também mostraram um aumento significante (p?0,0002) na duração do exercício entre 7-11 horas em comparação ao placebo; a dose de 360mg ao deitar-se mostrou uma melhora de quatro vezes em comparação ao placebo, comparativamente à dose matinal.

O tempo para início da angina aumentou de forma significante para todas as doses ao deitar-se em comparação ao placebo tanto para o teste de esforço das 18-20 horas (plt;0,02) quanto para o teste das 7-11 horas (plt;0,03).

Apenas a dose de 360mg ao deitar- se mostrou um aumento significante (plt;0,03) no tempo para início da isquemia miocárdica para o teste de esforço entre 18-20 horas, mas para o teste entre 7-11 horas, todas as doses com administração ao deitar-se mostraram um aumento significante (plt;0,03) em relação ao placebo.

Eficácia no tratamento da Hipertensão

Em estudo da eficácia terapêutica de diltiazem como monoterapia para hipertensão 52% dos indivíduos foram considerados respondedores conforme pressão sistólica lt;140mm Hg; e 75%, conforme pressão diastólica lt;90mm Hg, após 4 a 8 semanas.

A eficácia de diltiazem foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos de resposta à dose, e controlado com placebo realizado por Glasser et al. Doses de diltiazem 120, 240, 360 e 540mg/dia foram avaliadas comparativamente a 360mg/dia pela manhã e placebo.

Os adultos participantes foram admitidos ao estudo se cumprissem as condições a seguir:

• Sua PA média sistólica na posição sentada (sePAS) fosse lt;200mm Hg;
• Sua PA diastólica média na posição sentada (sePAD) fosse 100-114mm Hg (inclusive) em duas semanas consecutivas durante o período introdutório (run-in);
• Se suas duas medidas qualificatórias de sePAD não diferissem em gt;7mm Hg;
• Sua PAD ambulatória média diurna (amPAD) fosse 90-114mm Hg (inclusive) na avaliação basal.

Após um período inicial introdutório de 3-4 semanas com placebo, 429 homens e mulheres adultos (89,1% dos recrutados) realizaram um tratamento por 7 semanas.

As doses noturnas ? 240mg mostraram reduções da amPAD significantes, relacionadas à dose, entre o basal e a avaliação final (média dos quadrados mínimos para mudança entre basal e final na amPAD para as doses de 120, 240, 360 e 540mg foram respectivamente de -1,92, -4,26, -4,38 e -8,02mm Hg).

Além disto, a dose noturna de 360mg se associou com uma redução significantemente maior na amPAD entre as 6-12 horas do que a dose matinal de 360mg (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos foi de -3,3mm Hg; p=0,0004).

Foram obtidos resultados similares para a amPAS (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos foi de -5,32mm Hg; p=0,0004).

Ocorreram também reduções médias relacionadas à dose na frequência cardíaca (FC) desde o basal até a avaliação final, com reduções maiores no período entre as 6-12 horas. Em comparação ao placebo, apenas doses ?360mg mostraram reduções médias significantes (plt;0,05) da FC em 24 horas.

Estudo comparativo com anlodipino

Wright et al. comparou a eficácia da administração noturna de diltiazem com a administração matinal de anlodipino em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos, com controle ativo, para avaliar a dose-para-efeito.

Os participantes foram admitidos se cumprissem as condições a seguir:

• Fossem adultos de etnia afro-americana;
• Sua sePAD em duas visitas consecutivas introdutórias fosse entre 90-109mm Hg (inclusive);
• Suas duas leituras de sePAD de qualificação não diferissem em mais de 8mm Hg;
• A média das duas sePAS medidas no mesmo dia fosse lt;180mm Hg;
• Sua amPAD fosse 85-109mm Hg (inclusive);
• Tivessem um intervalo PR no ECG lt;220 ms na avaliação basal;
• Se fossem diabéticos, seu diabetes deveria estar controlado; eles deveriam ter um esquema de trabalho diurno.

Após 3-4 semanas do período introdutório (run-in) com placebo, os pacientes foram randomizados para receber diltiazem 360mg à noite, ou anlodipino 5mg como dose diurna, e tratados por 6 semanas. Após 6 semanas, se a sePAS/sePAD do paciente fosse ?130/85, as doses eram aumentadas para diltiazem 540mg ou anlodipino 10mg nas 6 semanas seguintes; os pacientes com PA abaixo deste limite continuaram com a sua dose inicial nas 6 semanas seguintes.

Um total de 262 participantes concluiu as 12 semanas do estudo (97,8% dos recrutados).

O diltiazem mostrou reduções significantemente maiores da amPAD do que anlodipino para as primeiras 4 horas após o despertar (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos foi de 3,5mm Hg; plt;0,0049) e também entre as 6-12 horas (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos de 3,2mm Hg; plt;0,0019).

Não houve diferença significante na modificação desde o basal na amPAD média de 24 horas entre os tratamentos. Durante os três intervalos de tempo monitorados, diltiazem reduziu a FC, enquanto anlodipino aumentou a FC.

As reduções no produto frequência-pressão (RPP) foram significantemente maiores (p?0,0008) com o tratamento com diltiazem do que com anlodipino.

Estudo comparativo com ramipril

A eficácia de diltiazem foi comparada com ramipril por White et al em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, em grupos paralelos de titulação até o efeito.

Os pacientes adultos foram admitidos ao estudo se cumprissem as condições a seguir:

• Sua sePAD fosse ?90 mas lt;100mm Hg durante duas semanas consecutivas do período introdutório de 3-4 semanas com placebo;
• Ao final do período introdutório sua amPAD fosse ?85 mas lt;109mm Hg.

Os pacientes que estavam recebendo terapia anti-hipertensiva foram submetidos a um período de depuração de 2 semanas antes do período introdutório. Após o período introdutório com placebo, os pacientes foram randomizados para 10 semanas de tratamento com diltiazem ou ramipril.

Durante as semanas 3 e 6 de tratamento, os pacientes foram titulados para doses mais altas (primeiro para 360 e então para 540mg para diltiazem; primeiro para 10 e depois para 20mg para ramipril) se a sua sePA fosse gt;130/85. Um total de 348 pacientes (91,2% dos recrutados) concluiu o estudo.

O diltiazem mostrou reduções significantemente maiores da amPA do que ramipril nas primeiras 4 horas após o despertar (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos foi 4,4mm Hg; plt;0,0023 para amPAS; 6,7mm Hg; plt;0,0001 para amPAD), e também para o período entre 6-12 horas (média dos quadrados mínimos para a diferença entre os tratamentos de 3,8mm Hg; plt;0,0045 para amPAS; 6,3mm Hg, plt;0,0001 para amPAD).

Os pacientes tratados com diltiazem também obtiveram maiores reduções na amPAD média de 24 horas, frequência cardíaca matinal e RPP, do que os tratados com ramipril.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica:

O diltiazem é um bloqueador dos canais de cálcio, que age inibindo a entrada do íon cálcio nas células ou a sua mobilização dos estoques intracelulares.

No tecido vascular, o diltiazem relaxa a musculatura lisa arterial. Entretanto, diltiazem não tem efeito no leito venoso.

No coração, o bloqueio dos canais de cálcio pode resultar num efeito inotrópico negativo, uma vez que, dentro do miócito, o íon cálcio é necessário para liberar o aparelho contrátil, permitindo que a interação actina-miosina cause a contração.

O diltiazem também possui efeito cronotrópico negativo, na medida em que diminui a condução atrioventricular e a frequência do marcapasso sinusal.

O diltiazem diminui a resistência vascular coronariana e aumenta o fluxo sanguíneo coronariano.

Causa diminuição da resistência vascular periférica e da pressão arterial sistólica e diastólica.

Em pacientes com doença isquêmica coronariana, diltiazem reduz o produto frequência cardíaca x pressão arterial durante o exercício, aumentando a tolerância ao exercício sem deprimir o desempenho cardíaco.

Na angina do peito por espasmos coronarianos, o efeito antianginoso do diltiazem deve-se à dilatação das coronárias epicárdicas e subendocárdicas.

Na angina de esforço, o diltiazem proporciona aumento da tolerância ao exercício físico, devido à redução do consumo de oxigênio do miocárdio: o diltiazem promove a redução da frequência cardíaca e da tensão arterial sistêmica, face à sobrecarga física submáxima e máxima, comparado com outros antagonistas do cálcio.

Os efeitos sobre o coração são acompanhados por diminuição da tensão arterial e da resistência periférica.

Farmacocinética:

Absorção

O diltiazem é quase completamente absorvido pelo trato gastrintestinal.

A concentração plasmática após administração oral de comprimidos de 60mg de diltiazem a adultos saudáveis do sexo masculino, alcançou o nível máximo após 3 a 5 horas da administração, e a partir de então diminuíram com em meia-vida de eliminação de 4,5 horas.

Com a admistração oral repetida, a concentração plasmática atingiu um estado de equilíbrio no segundo dia ou após.

A concentração plasmática foi de cerca de 40 ng/ml cerca de 2 a 4 horas após a administração em pacientes tratados em longo prazo com administração de 90mg/dia divididos em 3 doses.

Após dose oral única de 120mg da formulação SR obtêm-se níveis plasmáticos detectáveis após duas a três horas, e níveis plasmáticos de pico após 6 a 11 horas.

Metabolismo

O diltiazem sofre um extenso efeito de metabolismo de primeira passagem, resultando numa biodisponibilidade absoluta (em comparação à administração endovenosa) de cerca de 40%. A ligação de diltiazem com proteína é cerca de 80%. O diltiazem é submetido a extenso metabolismo, principalmente pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450.

Quando diltiazem foi administrado oralmente em adultos saudáveis do sexo masculino, as principais vias metabólicas foram desaminação oxidativa, desmetilação oxidativa, desacetilação, e conjugação.

Eliminação

Cerca de 2 a 4% da dose é excretada na urina como diltiazem inalterado e restante excretado como metabólitos na bile e urina. O diltiazem e seus metabolitos são pouco dialisáveis.

A meia-vida de diltiazem é relatada a ser cerca de 3 a 8 horas.