- Infecção intra-abdominal;
- Infecção de pele, incluindo infecção por diabetes das extremidades inferiores e pé diabético;
- Pneumonia adquirida na comunidade;
- Infecção do trato urinário, incluindo infecção renal;
- Infecção pélvica aguda;
- Sepse bacteriana (infecção bacteriana do sangue);
- Prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de cólon e reto em pacientes a partir de 18 anos.
Como o Invanz funciona?
Invanz é um antibiótico que tem a capacidade de eliminar uma ampla gama de bactérias que causam infecções.
Contraindicação do Invanz
Você ou sua criança não devem tomar Invanz se
- Forem alérgicos a qualquer um de seus componentes e/ou;
- Forem alérgicos a betalactâmicos, como penicilinas ou cefalosporinas.
Além disso, no caso de uso intramuscular, não devem tomar Invanz.
Como usar o Invanz
A dose usual de Invanz para pacientes a partir de 13 anos é de 1 grama (g), 1 vez ao dia (1x/dia). A dose usual de Invanz em pacientes a partir de 3 meses até 12 anos é de 15 mg/kg duas vezes ao dia (2x/dia), não excedendo 1 g/dia.
A dose recomendada para pacientes adultos para a prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de cólon ou reto é de 1 grama (g) administrado em dose intravenosa (IV) única 1 hora antes da incisão cirúrgica.
Invanz pode ser administrado por infusão intravenosa (IV) durante 30 minutos ou por injeção intramuscular (IM).
A administração IM de Invanz pode ser utilizada como alternativa à administração intravenosa no tratamento de infecções para as quais a terapia intramuscular é adequada.
A duração usual do tratamento com Invanz é de 3 a 14 dias, entretanto varia com o tipo de infecção e microorganismo(s) causador(es). Quando houver indicação clínica e for observada melhora clínica, o paciente pode passar a receber um antimicrobiano adequado por via oral. Seu médico informará quando você deverá interromper o uso do medicamento.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Invanz?
O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo médico que irá monitorar sua resposta e condição clínica. Se estiver preocupado(a) de que você ou sua criança possam ter deixado de receber uma dose, fale com seu médico imediatamente.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Precauções do Invanz
Informe ao seu médico sobre qualquer problema médico que você ou sua criança esteja apresentando ou que já tenha apresentado, incluindo: doença renal; alergia a qualquer medicamento, inclusive a antibióticos; colite ou qualquer outra doença gastrintestinal.
Hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade (anafiláticas) graves foram relatadas em pacientes tratados com betalactâmicos.
Houve relatos de diarreia associada à Clostridium difficile, leve a potencialmente fatal, com praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo o ertapeném, Portanto, informe ao seu médico caso você ou sua criança apresentem diarreia posterior à administração de agentes microbianos.
Potencial de convulsões
Crises epiléticas e outras reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central (SNC) foram reportadas durante o tratamento com Invanz.
Desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento
A exemplo de outros antibióticos, o uso prolongado de Invanz pode resultar em supercrescimento de microrganismos não sensíveis.
Reações Adversas do Invanz
Qualquer medicamento pode apresentar efeitos adversos ou indesejáveis, denominadas reações adversas.
Pacientes adultos
Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Diarreia, inflamação da veia que está recebendo a infusão, náusea, dor de cabeça e vaginite (inflamação das paredes da vagina).
Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Corpo em geral
Distensão abdominal, dor, calafrios, sepsechoque séptico, desidratação, gota, mal-estar, astenia/fadiga (cansaço), necrose, candidíase, perda de peso, inchaço facial, endurecimento no local da injeção, dor no local da injeção, extravasamento, flebite/tromboflebite (inflamação das paredes da veia), dor lombar, desmaio.
Sistema cardiovascular
Insuficiência cardíaca, hematoma, dor no peito, hipertensão (pressão alta), taquicardia frequência cardíaca alta), parada cardíaca, bradicardia (frequência cardíaca baixa), arritmia (batimento cardíaco irregular), fibrilação atrial (frequência cardíaca irregular), sopro cardíaco, taquicardia ventricular, parada cardíaca, hemorragia subdural (acúmulo de sangue entre o cérebro e o crânio).
Sistema digestivo
Refluxo, candidíase oral (sapinho), dispepsia (indigestão), sangramento gastrointestinal, anorexia (perda de peso), gases, diarreia associada à C. difficile, estomatite, disfagia (dificuldade para engolir), hemorroidas, íleo, colelitíase (pedra na vesícula), duodenite (inflamação do duodeno), esofagite (inflamação do esôfago), gastrite, icterícia (coloração amarela da pele), úlcera na boca, pancreatite, estenose pilórica (estreitamento do piloro).
Sistema musculoesquelético
Dor na perna.
Sistema nervoso e psiquiátrico
Ansiedade, nervosismo, convulsões, tremor, depressão, hiperestesia (aumento da sensibilidade), espasmo (contração muscular involuntária), parestesia (sensações anormais, como por exemplo, formigamento), comportamento agressivo, vertigem.
Sistema respiratório
Tosse, faringite, crepitação / roncos, desconforto respiratório, derrame pleural (acúmulo de líquido na cavidade pleural do pulmão), hipoxemia (oxigenação insuficiente do sangue), broncoespasmo, desconforto faríngeo, epistaxe (sangramento nasal), dor pleural, asma, hemoptise (tosse com sangue), soluços, distúrbio de voz.
Pele e apêndices
Eritema, suor, dermatite, descamação, vermelhidão, urticária.
Sentidos especiais
Alteração do paladar.
Sistema urogenital
Insuficiência renal, oligúria / anúria (diminuição ou ausência da produção de urina), coceira vaginal, hematúria (presença de sangue na urina), retenção urinária, disfunção da bexiga, candidíase vaginal, vulvovaginites (inflamação da vulva e da vagina).
Outras reações adversas incluem alterações de resultados de alguns exames laboratoriais
Pacientes pediátricos
As reações adversas em crianças são geralmente semelhantes às ocorridas em adultos. Em crianças, as reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são diarreia, dor e vermelhidão no local da injeção, vômito.
Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) incluem
Distúrbios gastrintestinais
Náusea.
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Hipotermia (baixa temperatura corporal), dor no peito, dor abdominal superior, coceira no local da infusão, endurecimento, flebite (inflamação das paredes da veia), inchaço e calor.
Infecções e Infestações
Candidíase, candidíase oral (sapinho), faringite viral, herpes simples, infecção no ouvido e abscesso abdominal (acúmulo de pus no abdômen).
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Diminuição do apetite.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Artralgia (dor nas articulações).
Distúrbios do sistema nervoso
Tontura, sonolência.
Distúrbios psiquiátricos
Insônia.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário
Erupção cutânea (vermelhidão) genital.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Chiado, nasofaringite (resfriado), derrame pleural, rinite, rinorreia (corrimento de muco nasal).
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Dermatite (reação inflamatória na pele), prurido (coceira), erupção eritematosa, lesão de pele.
Distúrbios vasculares
Flebite (inflamação das paredes da veia).
Alterações em alguns exames laboratoriais também podem ser encontradas
Outras reações adversas reportadas com o uso de Invanz por adultos e crianças incluem
Reações alérgicas graves (anafilaxia), urticária, movimentos anormais, tremor, alteração do estado mental (incluindo agitação, agressividade, delírio, desorientação, mudanças de estado mental), alucinações, diminuição da consciência, fraqueza muscular, caminhar instável e uma combinação de febre alta, mal-estar, erupções cutâneas e coloração dos dentes.
Prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de colón e reto
As reações adversas observadas em pacientes tratados com Invanz, como prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia de cólon e reto, foram comparáveis ao observados para Invanz em estudos clínicos anteriores.
Além das reações adversas já descritas, as seguintes reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) foram reportadas
Anemia, obstrução intestinal, pneumonia, infecção pós-operatória, infecção do trato urinário, infecção e complicação da ferida, atelectasia (doença na qual uma parte do pulmão fica desprovida de ar).
Seu médico possui uma lista mais completa de reações adversas. Informe ao seu médico imediatamente sobre esses e outros sintomas incomuns.
Achados de Exames Laboratoriais
Pacientes Adultos
As alterações nos exames laboratoriais relacionadas ao medicamento observadas com maior frequência durante o tratamento com Invanz foram alterações nos exames de função do fígado, como aumento de ALT, AST, fosfatase alcalina e aumento do número de plaqueta, que são células do sangue com função de coagulação.
Outras alterações laboratoriais relacionadas ao medicamento incluem
- Alterações nas provas de função do fígado, como o aumento dos valores de bilirrubina sérica direta, indireta e total;
- Alterações nas quantidades de células do sangue (aumento de eosinófilos, redução dos leucócitos, redução do número de neutrófilos segmentados, redução no número de plaquetas, aumento dos monócitos, redução do hematócrito [porcentagem de glóbulos vermelhos] e redução da hemoglobina);
- Aumento de TTP (tempo de tromboplastina parcial, que é um dos exames para avaliar a coagulação do sangue);
- Alterações nos exames de função renal medidos no sangue (aumento de ureia sanguínea e creatinina sérica);
- Alterações nos exames de urina (aumento de células epiteliais na urina, presença de sangue na urina, presença de bactérias na urina);
- Alteração nos níveis de glicose no sangue (hiperglicemia).
Pacientes Pediátricos
A alteração nos exames laboratoriais relacionadas ao medicamento e observadas com maior frequência durante o tratamento com Invanz foi a redução da contagem de neutrófilos.
Outras alterações laboratoriais relacionadas ao medicamento durante todo o período de tratamento incluem
- Alterações nas provas de função do fígado, como o aumento de enzimas ALT e AST;
- Alterações nas quantidades de células do sangue (redução dos leucócitos, aumento de eosinófilos).
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
População Especial do Invanz
Gravidez
Invanz não foi estudado em grávidas. Invanz deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Amamentação
Invanz é secretado no leite humano. Como os bebês podem ser afetados, as mulheres que estiverem sendo tratadas com Invanz não devem amamentar. Converse com seu médico caso esteja amamentando ou pretenda amamentar.
Crianças
Invanz pode ser usado em crianças a partir de 3 meses de idade. Invanz não é recomendado para crianças com menos de 3 meses de idade, pois não há dados disponíveis sobre o uso nessa faixa etária.
Idosos
Invanz é bem tolerado e age igualmente bem em pacientes idosos e adultos jovens. A dose recomendada de Invanz pode ser administrada independentemente da idade do paciente.
Pacientes com Doença Renal
Seu médico precisa saber se você ou sua criança têm alguma doença renal, para poder prescrever a dose correta de Invanz.
Dirigir ou Operar Máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
Invanz pode influenciar na capacidade do paciente dirigir e operar máquinas. Tontura e sonolência foram reportadas com o uso de Invanz.
Composição do Invanz
Cada frasco-ampola de Invanz contém:
1,046 g de ertapeném sódico, equivalente a 1 g de ertapeném.
Excipientes:
bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio (para ajustar o pH).
Superdosagem do Invanz
O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo médico que irá monitorar sua resposta e condição clínica. Se estiver preocupado(a) de que você ou sua criança possa ter recebido uma quantidade do medicamento maior que a indicada pelo médico, fale com ele imediatamente.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa do Invanz
Quando o Ertapeném (substância ativa) é administrado com a probenecida, esta compete pela secreção tubular ativa e, desse modo, inibe a excreção renal do Ertapeném (substância ativa). Essa competição resulta em aumento pequeno, porém estatisticamente significativo, da meia-vida de eliminação (19%) e do grau de exposição sistêmica (25%). Não há necessidade de ajuste posológico quando o Ertapeném (substância ativa) é administrado com a probenecida. Uma vez que o efeito sobre a meiavida é pequeno, não se recomenda a administração concomitante com a probenecida com o objetivo de aumentar a meia-vida do Ertapeném (substância ativa).
Estudos in vitro indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o transporte de digoxina ou vimblastina mediado pela glicoproteína P e que o Ertapeném (substância ativa) não é substrato desse transporte. Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o metabolismo mediado por nenhuma das seis principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. É improvável que ocorram interações medicamentosas por inibição da depuração mediada pela glicoproteína P ou pelo CYP.
Com exceção do estudo com a probenecida, não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa clínica.
Relatos de casos da literatura mostraram que a coadministração de carbapenêmicos, incluindo Ertapeném (substância ativa), a pacientes recebendo ácido valpróico ou divalproato de sódio resultou em redução da concentração de ácido valpróico. As concentrações de ácido valpróico podem cair abaixo da faixa terapêutica em consequência dessa interação, aumentando, portanto, o risco de crises epiléticas.
Embora o mecanismo desta interação seja desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais sugerem que os carbapenêmicos podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronidado do ácido valpróico (VPA-g) a ácido valpróico, diminuindo, portanto as concentrações séricas do ácido valpróico.
Ação da Substância Invanz
Resultados de eficácia
Pacientes Adultos
Infecções Intra-abdominais Complicadas
O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 665 adultos com infecções intraabdominais complicadas em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou o Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 5 a 14 dias. No período basal, os pacientes foram estratificados em dois grupos: apendicite localizada complicada (estrato 1) e qualquer outra infecção intra-abdominal complicada, incluindo infecções do cólon, do intestino delgado, das vias biliares e peritonite generalizada (estrato 2). Uma a duas semanas após o tratamento, as taxas de sucesso clínico e microbiológico foram de 89,6% (190/212) com Ertapeném (substância ativa) e de 82,7% (162/196) com piperacilina/tazobactam; 4 a 6 semanas após o tratamento (teste de cura), as taxas de sucesso foram de 86,7% (176/203) com Ertapeném (substância ativa) e de 81,3% (157/193) com piperacilina/tazobactam. No teste de cura para os pacientes do estrato 1, as taxas de sucesso foram de 90,4% (85/94) com Ertapeném (substância ativa) e de 90,1% (82/91) com piperacilina/tazobactam e, para os pacientes do estrato 2, foram de 83,5% (91/109) com Ertapeném (substância ativa) e de 73,5% (75/102) com piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções intra-abdominais complicadas passíveis de avaliação microbiológica:
Patógeno | Ertapeném (substância ativa) % (n/N)* | Piperacilina/tazobactam % (n/N)* |
| Escherichia coli | 86,7 (137/158) | 80,0 (108/135) |
| Klebsiella pneumoniae | 92,9 (13/14) | 70,6 (12/17) |
| Clostridia spp. | 88,8 (71/80) | 78,1 (50/64) |
| Eubacterium spp. | 92,7 (38/41) | 86,2 (25/29) |
| Peptostreptococcus spp. | 80,6 (29/36) | 88,5 (23/26) |
| Grupo do Bacteroides fragilis+ | 86,7 (183/211) | 85,9 (177/206) |
| Prevotella spp. | 80,0 (20/25) | 76,5 (13/17) |
+ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.
Em pacientes com bacteremia por E. coli, 100% (3/3) foram tratados com sucesso com Ertapeném (substância ativa).
Infecções Complicadas de Pele e Anexos (incluindo infecções por diabetes de extremidades inferiores)
O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 540 adultos com infecções complicadas de pele e anexos em um estudo clínico que comparou o Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 7 a 14 dias. Foram incluídos pacientes com infecções por diabetes de extremidades inferiores, abscesso profundo de tecido mole, infecção de ferida pós-trauma e celulite com drenagem purulenta. A taxa de sucesso clínico depois de 10 a 21 dias de tratamento (teste de cura) foi de 82,2% (152/185) com Ertapeném (substância ativa) e de 84,5% (147/174) com piperacilina/tazobactam Por tipo de infecção, as taxas de sucesso clínico no teste de cura para Ertapeném (substância ativa) e piperacilina/tazobactam foram, respectivamente: diabetes de extremidades inferiores, 65,7% (23/35) e 73,3% (22/30); abscesso profundo de tecido mole, 96,7% (29/30) e 94,4% (34/36); infecção de ferida pós-trauma, 83,3% (25/30) e 84,6% (22/26); celulite com drenagem purulenta, 93,1% (27/29) e 87,5% (21/24).
As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções complicadas de pele e anexos passíveis de avaliação microbiológica:
Patógeno | Ertapeném (substância ativa) % (n/N)* | Piperacilina/tazobactam % (n/N)* |
| Staphylococcus aureus | 76,1 (54/71) | 78,9 (56/71) |
| Streptococcus pyogenes | 81,3 (13/16) | 93,8 (15/16) |
| Escherichia coli | 94,1 (16/17) | 80,0 (12/15) |
| Peptostreptococcus spp. | 87,1 (27/31) | 90,9 (20/22) |
| Grupo do Bacteroides fragilis+ | 100 (11/11) | 92,3 (12/13) |
| Prevotella spp. | 100 (12/12) | 100 (17/17) |
+ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.
Infecções de Pé Diabético
O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 586 adultos para o tratamento de infecções de pé diabético em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas). Ambos os regimes permitiam a troca para amoxicilina/clavulanato via oral para completar 5 a 28 dias de tratamento (parenteral e oral). A taxa de sucesso clínico 10 dias após a terapia foi de 87,4% (180/206) com o Ertapeném (substância ativa) e 82,7 % (162/196) com a piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico na visita pós-terapia para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica, são apresentadas na Tabela 3.
Tabela 3. Taxas de sucesso clínico na visita pós-terapia para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções de pé diabético passíveis de avaliação microbiológica:
Patógeno | Ertapeném (substância ativa) % (n/N)* | Piperacilina/tazobactam % (n/N)* |
| Staphylococcus aureus (MSSA) | 84,5 (60/71) | 81,3 (52/64) |
| Streptococcus | 100,0 (11/11) | 83,3 (5/6) |
| Streptococcus agalactiae | 71,4 (15/21) | 84,6 (22/26) |
| Escherichia coli | 90,9 (10/11) | 100,0 (5/5) |
| Peptostreptococcus spp. | 91,8 (56/61) | 81,1 (43/53) |
| Porphyromonas asaccharolytica | 60,0 (6/10) | 71,4 (5/7) |
| Prevotella species | 87,0 (20/23) | 78,9 (15/19) |
| Grupo do Bacteroides fragilis† | 90,0 (18/20) | 72,9 (10/13) |
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.
+ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.
Pneumonia Adquirida na Comunidade
O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 866 adultos com pneumonia adquirida na comunidade em dois estudos clínicos controlados, randômicos, multicêntricos, duplo-cegos, que compararam o Ertapeném (substância ativa) (1 g por via parenteral/dia) com a ceftriaxona (1 g por via parenteral/dia). Foi permitido trocar os antibióticos parenterais por amoxicilina/clavulanato por via oral para completar 10 a 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso clínico (estudos agrupados) depois de 7 a 14 dias de tratamento (teste de cura) foram de 92,0% (335/364) com o Ertapeném (substância ativa) e de 91,8% (270/294) com a ceftriaxona. As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica agrupados são apresentadas na Tabela 4.
Tabela 4. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade passíveis de avaliação microbiológica:
Patógeno | Ertapeném (substância ativa) % (n/N)* | Ceftriaxona % (n/N)* |
| Staphylococcus aureus | 100 (13/13) | 88,9 (8/9) |
| Streptococcus pneumoniae | 89,6 (86/96) | 93,7 (74/79) |
| Haemophilus influenzae | 87,9 (29/33) | 93,5 (29/31) |
| Moraxella catarrhalis | 90,0 (27/30) | 88,9 (24/27) |
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.
Dos pacientes com bacteremia por S. pneumoniae, 88,9% (16/18) foram tratados com sucesso com Ertapeném (substância ativa); nenhum desses pacientes apresentava bacteremia persistente documentada.
Infecções Complicadas do Trato Urinário (incluindo pielonefrite)
O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 850 adultos com infecções complicadas do trato urinário (incluindo pielonefrite), em dois estudos clínicos controlados, randômicos, multicêntricos, duplo-cegos, que compararam o Ertapeném (substância ativa) (1 g por via parenteral/dia) com a ceftriaxona (1 g por via parenteral/dia). Foi permitido trocar os antibióticos parenterais por ciprofloxacino oral (500 mg 2 vezes ao dia) para completar 10 a 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso microbiológico (estudos agrupados) depois de 5 a 9 dias de tratamento (teste de cura) foram de 89,5% (229/256) para Ertapeném (substância ativa) e de 91,1% (204/224) para ceftriaxona. No período basal, os pacientes foram estratificados em dois grupos: pielonefrite e qualquer outra infecção complicada do trato urinário. No estrato da pielonefrite, as taxas de sucesso microbiológico (estudos agrupados) foram de 91,3% (116/127) com o Ertapeném (substância ativa) e de 93,4% (99/106) com a ceftriaxona. As taxas de erradicação (combinadas) no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 5.
Tabela 5. Taxas de erradicação no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções complicadas do trato urinário passíveis de avaliação microbiológica:
Patógeno | Ertapeném (substância ativa) % (n/N)* | Ceftriaxona % (n/N)* |
| Escherichia coli | 92,1 (176/191) | 92,3 (143/155) |
| Klebsiella pneumoniae | 85,7 (24/28) | 96,0 (24/25) |
| Proteus mirabilis | 75,0 (9/12) | 87,5 (7/8) |
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.
Dos pacientes com bacteremia por E. coli, 91,7% (22/24) foram tratados com sucesso com o Ertapeném (substância ativa); nenhum desses pacientes apresentava bacteremia persistente documentada.
Infecções Pélvicas Agudas (incluindo endomiometrite pós-parto, aborto séptico e infecções ginecológicas pós-cirúrgicas)
O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 412 adultos com infecções pélvicas agudas (inclusive 350 com infecções obstétricas/pós-parto e 45 com aborto séptico) em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou o Ertapeném (substância ativa) (1 g IV por dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 3 a 10 dias. As taxas de sucesso clínico depois de 2 a 4 semanas de tratamento (teste de cura) foram de 93,9% (153/163) com o Ertapeném (substância ativa) e de 91,5% (140/153) com a piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 6.
Tabela 6. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecção pélvica aguda passíveis de avaliação microbiológica:
Patógeno | Ertapeném (substância ativa) % (n/N) * | Piperacilina/tazobactam % (n/N) * |
| Streptococcus agalactiae | 90,9 (10/11) | 93,8 (15/16) |
| Escherichia coli | 87,8 (36/41) | 92,3 (36/39) |
| Clostridia spp. | 100 (11/11) | 100 (10/10) |
| Peptostreptococcus spp. | 96,4 (80/83) | 92,7 (76/82) |
| Grupo do Bacteroides fragilis+ | 96,8 (30/31) | 92,5 (37/40) |
| Porphyromonas asaccharolytica | 92,9 (13/14) | 92,3 (12/13) |
| Prevotella spp. | 96,3 (52/54) | 92,0 (46/50) |
+ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.
Profilaxia de Infecções no Sítio Cirúrgico Após Cirurgia Colorretal Eletiva
Um estudo clínico, multicêntrico, randômico, duplo-cego e de não-inferioridade, avaliou em adultos, o Ertapeném (substância ativa) como profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva. Esse estudo comparou a dose única de Ertapeném (substância ativa) IV (1g) versus cefotetana (2g), ambos administrados durante 30 minutos, 1 hora antes da cirurgia colorretal eletiva. Definiu-se o teste de profilaxia como sem evidência de infecção cirúrgica local, fístula anastomótica pós-operatória ou uso inexplicável de antibiótico, na população clinicamente avaliável por até e inclusive a visita da quarta semana de acompanhamento após o tratamento. O estudo inclui 500 pacientes distribuídos de forma randômica para receber Ertapeném (substância ativa) e 502 pacientes distribuídos de forma randômica para receber cefotetana. A população de intenção de tratamento modificada (MITT) consistiu de 451 pacientes que receberam Ertapeném (substância ativa) e 450 pacientes que receberam cefotetana e incluiu todos os pacientes que foram distribuídos de forma randômica, tratados e que se submeteram à cirurgia colorretal eletiva com preparação adequada do intestino. A população clinicamente avaliável foi um subgrupo da população MITT e consistiu de pacientes que receberam dose completa da terapia em estudo, não mais que 2 horas antes da incisão cirúrgica e não mais que 6 horas antes do fechamento cirúrgico.
Havia informação suficiente sobre os pacientes clinicamente avaliáveis para determinar o resultado na avaliação de acompanhamento na quarta semana, e não havia fatores de confusão com potencial de interferir na avaliação do resultado. Exemplos de fatores de confusão incluem violação ao uso de antibióticos anteriores ou concomitantes, necessidade de um segundo procedimento cirúrgico durante o período do estudo e identificação de uma infecção em local distante, com administração concomitante de antibiótico e nenhuma evidência de infecção de ferida.
Trezentos e quarenta e seis pacientes distribuídos de modo randômico para receber Ertapeném (substância ativa) e 339 pacientes distribuídos de modo randômico para receber cefotetana eram clinicamente avaliáveis. As taxas de sucesso da profilaxia na quarta semana de acompanhamento após o tratamento nos pacientes clinicamente avaliáveis foram 70,5% (244/346) com Ertapeném (substância ativa) e 57,2% (194/339) com cefotetana (diferença 13,3%[I.C. 95%: 6,1 -20,4], plt; 0,001). A falha profilática por infecções cirúrgicas locais ocorreu em 18,2% (63/346) com Ertapeném (substância ativa) e 31,0% (105/339) com cefotetana. Fístula anastomótica pós-operatória ocorreu em 2,9% (10/346) com Ertapeném (substância ativa) e 4,1% (14/339) com cefotetana. Ocorreu uso inexplicável de antibióticos em 8,4% (39/346) com Ertapeném (substância ativa) e 7,7% (36/339) com cefotetana.
Apesar do número pequeno de pacientes em alguns subgrupos, em geral, a taxa de resposta clínica por idade, gênero e raça foram consistentes com os resultados encontrados na população clinicamente avaliável. Na análise MITT, a taxa de sucesso profilático na quarta semana pós-tratamento foi 58,3% (263/451) com Ertapeném (substância ativa) e 48,9% (220/450) com cefotetana (diferença 9,4% [I.C. 95%: 2,9 – 15,9], p=0.002). A diferença estatística significativa a favor do Ertapeném (substância ativa) perante a cefotetana, no que diz respeito ao desfecho primário, foi observada com nível de significância de 5% neste estudo. Não foi realizado um segundo estudo adequado e bem controlado para confirmar esses achados, portanto, a superioridade de Ertapeném (substância ativa) sobre cefotetana não foi demonstrada.
Pacientes Pediátricos
O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade em dois estudos multicêntricos e randômicos. O primeiro estudo incluiu 404 pacientes e comparou o Ertapeném (substância ativa) (15 mg/kg IV a cada 12 horas para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade, e 1 g IV uma vez ao dia para pacientes de 13 a 17 anos de idade) com a ceftriaxona (50 mg/kg/dia IV divididos em duas doses para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade e uma dose única diária de 50 mg/kg/dia IV em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade) para o tratamento de infecções do trato urinário (ITU) complicadas, infecções de pele e tecidos moles (IPTM) ou pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Os dois esquemas permitiam a troca para amoxicilina/clavulanato via oral durante um total de até 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso microbiológico avaliáveis por protocolo em pacientes com ITU tratados foram de 87,0% (40/46) com Ertapeném (substância ativa) e 90,0% (18/20) com ceftriaxona. As taxas de sucesso clínico avaliáveis por protocolo em pacientes com IPTM tratados foram de 95,5% (64/67) com Ertapeném (substância ativa) e 100% (26/26) com ceftriaxona e, em pacientes com PAC, foram de 96,1% (74/77) com Ertapeném (substância ativa) e 96,4% (27/28) com ceftriaxona.
O segundo estudo incluiu 112 pacientes e comparou o Ertapeném (substância ativa) (15 mg/kg IV a cada 12 horas para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade, e 1 g IV uma vez ao dia para pacientes de 13 a 17 anos de idade) com ticarcilina/clavulanato (50 mg/kg para pacientes com peso lt;60 kg ou 3,0 g para pacientes com peso gt;60 kg, 4 ou 6 vezes/dia) por até 14 dias, para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas (IPA). Para os pacientes com infecções intra-abdominais (principalmente pacientes com apendicite perfurada ou complicada), as taxas de sucesso clínico foram de 83,7% (36/43) com Ertapeném (substância ativa) e de 63,6% (7/11) com ticarcilina/clavulanato na análise avaliável por protocolo. Para as pacientes com IPA (endomiometrite obstétrica espontânea ou pós-cirúrgica ou aborto séptico), as taxas de sucesso clínico foram de 100% (23/23) com Ertapeném (substância ativa) e de 100% (4/4) com ticarcilina/clavulanato na análise avaliável por protocolo.
Características farmacológicas
Classe Terapêutica: Ertapeném (substância ativa) é um 1-? metilcarbapeném sintético de ação prolongada e estruturalmente relacionado aos antibióticos betalactâmicos (como as penicilinas e as cefalosporinas), disponível em formulação estéril para uso parenteral e com atividade contra um amplo espectro de bactérias Gram-positivas e Gramnegativas, aeróbias e anaeróbias.
Mecanismo de Ação
O Ertapeném (substância ativa) apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias Grampositivas e Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias. A atividade bactericida do Ertapeném (substância ativa) resulta da inibição da síntese da parede celular e é mediada pela ligação do Ertapeném (substância ativa) às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs); o Ertapeném (substância ativa) apresenta alta afinidade pelas PBPs 1a, 1b, 2, 3, 4 e 5 da Escherichia coli, com preferência pelas PBPs 2 e 3. O Ertapeném (substância ativa) é significativamente estável à hidrólise pela maioria das classes de betalactamases, incluindo as penicilinases, as cefalosporinases e as betalactamases de espectro estendido, mas não as metalobetalactamases.
Microbiologia
Demonstrou-se que Ertapeném (substância ativa) é ativo in vitro e em infecções clínicas contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos
Gram-positivos aeróbios e anaeróbios facultativos
- Staphylococcus aureus (inclusive cepas produtoras de penicilinase);
- Streptococcus agalactiae;
- Streptococcus pneumoniae;
- Streptococcus pyogenes.
Obs.: estafilococos resistentes à meticilina são resistentes a Ertapeném (substância ativa). Muitas cepas de Enterococcus faecalis e a maioria das cepas de Enterococcus faecium são resistentes.
Gram-negativos aeróbios e anaeróbios facultativos
- Escherichia coli;
- Haemophilus influenzae (inclusive cepas produtoras de betalactamase);
- Klebsiella pneumoniae;
- Moraxella catarrhalis;
- Proteus mirabilis.
Anaeróbios
- Bacteroides fragilis e outras espécies do grupo do B. fragilis;
- Clostridium spp. (excluindo C. difficile);
- Eubacterium spp.;
- Peptostreptococcus spp.;
- Porphyromonas asaccharolytica;
- Prevotella spp.
Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém não se sabe qual sua significância clínica.
In vitro, as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de Ertapeném (substância ativa) são ? 1 mcg/mL contra a maioria (? 90%) das cepas de Streptococcus spp. (inclusive Streptococcus pneumoniae), ? 0,5 mcg/mL contra a maioria (? 90%) das cepas de Haemophilus spp., ? 2 mcg/mL contra a maioria (? 90%) das cepas de outros micro-organismos anaeróbios facultativos e aeróbios e ? 4 mcg/mL contra a maioria (? 90%) das cepas dos micro-organismos estritamente anaeróbios relacionados a seguir (a segurança e a eficácia de Ertapeném (substância ativa) para o tratamento das infecções clínicas causadas por esses micro-organismos, entretanto, não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados)
Gram-positivos aeróbios e anaeróbios facultativos
- Staphylococcus spp., coagulase-negativa, sensível à meticilina;
- Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina;
- Streptococcus viridans.
Obs.: estafilococos resistentes à meticilina são resistentes a Ertapeném (substância ativa). Muitas cepas de Enterococcus faecalis e a maioria das cepas de Enterococcus faecium são resistentes.
Gram-negativos aeróbios e anaeróbios facultativos
- Citrobacter freundii;
- Enterobacter aerogenes;
- Enterobacter cloacae;
- Escherichia coli produtora de ESBLs;
- Haemophilus parainfluenzae;
- Klebsiella oxytoca;
- Klebsiella pneumoniae produtora de ESBLs;
- Morganella morganii;
- Proteus vulgaris;
- Serratia marcescens.
Obs.: muitas cepas dos micro-organismos mencionados acima, resistentes a vários outros antibióticos (por exemplo, penicilinas, cefalosporinas [inclusive as de terceira geração] e aminoglicosídeos), são sensíveis a Ertapeném (substância ativa).
Anaeróbios
- Fusobacterium spp.;
- Farmacocinética.
Absorção
O Ertapeném (substância ativa) reconstituído com cloridrato de lidocaína a 1% injetável USP (em solução fisiológica sem epinefrina) é bem absorvido após a administração IM da dose recomendada de 1 g. A biodisponibilidade média é de cerca de 92%. Após a administração de 1 g/dia IM, as concentrações plasmáticas máximas médias (Cmáx) são atingidas em cerca de 2 horas (Tmáx).
Distribuição
A taxa de ligação do Ertapeném (substância ativa) às proteínas plasmáticas humanas é elevada. Em adultos jovens saudáveis, a taxa de ligação do Ertapeném (substância ativa) às proteínas diminui à medida que as concentrações plasmáticas aumentam de cerca de 95% em concentrações plasmáticas aproximadas de lt; 100 mcg/mL a cerca de 85% em concentrações plasmáticas aproximadas de 300 mcg/mL.
A Tabela 7 apresenta as concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) do Ertapeném (substância ativa) após infusão IV de dose única de 1 g ou 2 g durante 30 minutos e após administração IM de dose única de 1 g a adultos jovens saudáveis.
Tabela 7. Concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) após administração de dose única:
+ As doses IV foram infundidas com velocidade de infusão constante durante 30 minutos.
A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de Ertapeném (substância ativa) em adultos aumenta quase proporcionalmente à dose na faixa posológica de 0,5 g a 2 g.
Não há acúmulo de Ertapeném (substância ativa) em adultos após doses múltiplas IV de 0,5 g a 2 g/dia ou doses IM de 1 g/dia.
As concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) de Ertapeném (substância ativa) em pacientes pediátricos são apresentadas na Tabela 8.
Tabela 8. Concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) após administração de dose única IV* em pacientes pediátricos:
* As doses IV foram infundidas com velocidade de infusão constante durante 30 minutos.
† Até a dose máxima de 1 g/dia.
‡ Até a dose máxima de 2 g/dia.
§ Com base em 3 pacientes que receberam 1 g de Ertapeném (substância ativa) e foram voluntariamente submetidos à avaliação farmacocinética em um dos dois estudos de segurança e eficácia.
O volume de distribuição (Vdss) de Ertapeném (substância ativa) em adultos é de cerca de 8 litros (0,11 litros/kg), aproximadamente 0,2 litros/kg em pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de idade e aproximadamente 0,16 litros/kg em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade.
O Ertapeném (substância ativa) penetra as vesículas cutâneas induzidas por sucção. A Tabela 9 apresenta as concentrações de Ertapeném (substância ativa) obtidas no fluido de vesículas cutâneas a cada ponto de amostragem no terceiro dia de administração IV de 1 g em dose única. A proporção da AUC no fluido da vesícula cutânea para a AUC no plasma é de 0,61. Tabela 9. Concentrações (mcg/mL) de Ertapeném (substância ativa) no fluido de vesícula cutânea de adultos em cada ponto de amostragem no 3º dia de administração IV de dose única de 1 g.
O nível de Ertapeném (substância ativa) no leite de 5 nutrizes foi determinado aleatoriamente ao longo das 24 horas, durante 5 dias consecutivos, após a administração IV da última dose de 1 g. A concentração de Ertapeném (substância ativa) no leite materno determinada no último dia de tratamento (5 a 14 dias após o parto) nas 5 mulheres foi lt; 0,38 mcg/mL; as concentrações máximas não foram avaliadas. No quinto dia após a descontinuação do tratamento, o nível de Ertapeném (substância ativa) não foi detectado no leite de 4 mulheres e foram detectados níveis mínimos (lt; 0,13 mcg/mL) em uma delas.
Estudos in vitro indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o transporte de digoxina ou vimblastina mediado pela glicoproteína P e que ele também não é substrato para esse transporte.
Metabolismo
Após infusão IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa) marcado com substância radioativa, a radioatividade plasmática consiste principalmente de Ertapeném (substância ativa) (94%) em adultos jovens saudáveis. O principal metabólito do Ertapeném (substância ativa) é o derivado de anel aberto, formado pela hidrólise do anel betalactâmico.
Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o metabolismo mediado pelas seis principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.
Eliminação: o Ertapeném (substância ativa) é eliminado principalmente pelos rins. A meia-vida plasmática média em adultos jovens saudáveis e pacientes de 13 a 17 anos de idade é de cerca de 4 horas e aproximadamente 2,5 horas em pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de idade.
Após a administração IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa) marcado com substância radioativa a adultos jovens saudáveis, cerca de 80% da dose é recuperada na urina (aproximadamente 38% na forma inalterada e 37% como o metabólito de anel aberto) e 10% nas fezes.
Em adultos jovens saudáveis que receberam 1 g IV, as concentrações urinárias médias de Ertapeném (substância ativa) excederam 984 mcg/mL até 2 horas após a dose e 52 mcg/mL 12 a 24 horas após a dose.
Características dos Pacientes
Sexo
As concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) são comparáveis em homens e mulheres.
Crianças
Após uma dose IV de 1 g ao dia, as concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) são comparáveis em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade e adultos.
Após uma dose de 20 mg/kg (até a dose máxima de 1 g), os valores do parâmetro farmacocinético em pacientes de 13 a 17 anos de idade foram geralmente comparáveis àqueles de pacientes adultos jovens saudáveis. Três de seis pacientes entre 13 a 17 anos de idade receberam uma dose menor do que 1 g. Para fornecer uma estimativa dos dados farmacocinéticos como se todos os pacientes dessa faixa etária tivessem recebido uma dose de 1 g, os dados farmacocinéticos foram calculados com ajuste para uma dose de 1 g, assumindo linearidade. A comparação dos resultados mostra que uma dose de 1 g de Ertapeném (substância ativa) diariamente tem perfil farmacocinético em pacientes de 13 a 17 anos de idade comparável ao de adultos.
As taxas de AUC (13 a 17 anos de idade/adultos), a concentração no final da infusão e a concentração no ponto médio do intervalo da dose foram, respectivamente, 0,99, 1,20, e 0,84.
As concentrações plasmáticas no ponto médio do intervalo da dose após uma dose única IV de 15 mg/kg de Ertapeném (substância ativa) em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade são comparáveis às concentrações plasmáticas do ponto médio do intervalo da dose após uma dose diária IV de 1g em adulto. A depuração plasmática (mL/min/kg) de Ertapeném (substância ativa) em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade é aproximadamente 2 vezes maior quando comparada à de adultos. O valor da AUC (duplicado para o modelo de um esquema de duas doses ao dia, ou seja, exposição a 30 mg/kg/dia) de uma dose de 15 mg/kg em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade foi comparável ao valor da AUC em pacientes adultos jovens saudáveis que receberam uma dose IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa).
Idosos
Após administração IV de 1 g e 2 g de Ertapeném (substância ativa), as concentrações plasmáticas são um pouco mais altas (aproximadamente 39% e 22%, respectivamente) em adultos idosos (? 65 anos de idade) do que em adultos jovens (lt; 65 anos de idade). Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes idosos.
Insuficiência Hepática
A farmacocinética de Ertapeném (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática ainda não foi estabelecida. Como o Ertapeném (substância ativa) é pouco metabolizado no fígado, não se espera que sua farmacocinética seja alterada pela insuficiência hepática, portanto não há necessidade de ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática.
Insuficiência Renal
Em comparação com a AUC em indivíduos saudáveis (25 a 82 anos de idade), a AUC após uma dose única IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa) é semelhante em pacientes adultos com insuficiência renal leve (Clcr 60- 90 mL/min/1,73 m2), é cerca de 1,5 vez maior em pacientes adultos com insuficiência renal moderada (Clcr 31- 59 mL/min/1,73 m2), é aproximadamente 2,6 vezes maior em pacientes adultos com insuficiência renal avançada (Clcr 5-30 mL/min/1,73 m2) e é cerca de 2,9 vezes maior em pacientes com insuficiência renal terminal (Clcr lt;10 mL/min/1,73 m2). Após administração IV de uma dose única de 1 g imediatamente antes da sessão de hemodiálise, cerca de 30% da dose é recuperada no dialisado. Não há dados em pacientes pediátricos com insuficiência renal.
Recomenda-se ajuste posológico para pacientes adultos com insuficiência renal em estágio avançado ou terminal.
Cuidados de Armazenamento do Invanz
O pó liofilizado não deve ser armazenado em temperatura acima de 25°C.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, manter em temperatura ambiente (25ºC) por 6 horas ou sob refrigeração (5ºC) por 24 horas. Utilizar em até 4 horas depois de retirar da refrigeração. As soluções de Invanz não devem ser congeladas.
Aparência
Invanz é um pó branco a quase branco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais do Invanz
MS 1.0029.0034
Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243
Registrado e importado por:
Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP
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Fabricado por:
Laboratoires Merck Sharp amp; Dohme – Chibret
Clermont-Ferrand, França
Uso restrito a hospitais.
Venda sob prescrição médica.