Bula do Kivexa

Como o Kivexa funciona?

Kivexa reduz a carga viral do HIV e a mantém em baixas concentrações. Também aumenta as contagens de células CD4. As células CD4 são um tipo de glóbulo branco que tem função importante na manutenção da saúde do sistema de defesa do organismo, o chamado sistema imunológico, ajudando assim a combater a infecção.

A resposta ao tratamento com Kivexa varia entre os pacientes. Seu médico deve monitorar a eficácia de seu tratamento.

Contraindicação do Kivexa

Não tome Kivexa se você for alérgico a:

• O princípio ativo abacavir;
• O princípio ativo lamivudina;
• Qualquer outro ingrediente de Kivexa.

Se você não tiver certeza se deve tomar Kivexa, converse com seu médico antes de usar este medicamento.

Como usar o Kivexa

Tome Kivexa exatamente como seu médico instruiu e tente não pular nenhuma dose. Tome o comprimido inteiro com água.

Kivexa pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Posologia do Kivexa

O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente no manejo da infecção por HIV.

A dose usual para adultos e crianças a partir dos 12 anos de idade é de um comprimido uma vez por dia.

Kivexa não deve ser administrado a adultos nem a crianças com peso inferior a 40 kg porque é um comprimido de dose fixa que não pode ser reduzida.

Kivexa é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito para pacientes que precisam de ajustes de dosagem, como os que apresentam problemas de rins ou fígado.

As preparações separadas de abacavir ou lamivudina devem ser administradas nos casos em que se indicar a suspensão ou o ajuste de dose, e o médico deve consultar as informações específicas de cada um desses produtos medicamentosos.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Kivexa?

É importante tomar este medicamento de acordo com a prescrição para garantir o máximo benefício. Se você se esquecer de uma dose, tome-a assim que se lembrar e, a seguir, continue como antes. Não tome mais de um comprimido para compensar as doses esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Kivexa

Reação de hipersensibilidade

Os pacientes sob tratamento com Kivexa, que contém abacavir, podem desenvolver reação de hipersensibilidade, ou seja, uma manifestação alérgica grave que pode levar à morte. Essa reação tem como características o aparecimento de febre e/ou erupções cutâneas e ainda sintomas respiratórios e gastrointestinais. É essencial que você leia as informações sobre essa reação, descritas a seguir. Também existe um Cartão de Alerta, incluído na embalagem de Kivexa, para lembrar você e a equipe médica sobre a hipersensibilidade ao abacavir. Esse cartão deve ser removido da embalagem e mantido com você o tempo todo. O texto do cartão é apresentado abaixo.

Pode ocorrer de os indivíduos que tomam Kivexa desenvolverem uma reação de hipersensibilidade que representa risco à vida caso não interrompam o tratamento.

Entre em contato com seu médico imediatamente para receber instruções sobre a necessidade ou não de parar de tomar Kivexa se você tiver:

• Exantema (manchas na pele);
• Um ou mais sintomas de pelo menos dois dos seguintes grupos: febre; dificuldade respiratória, dor de garganta ou tosse; náusea, vômito, diarreia ou dor abdominal; cansaço, incômodo forte ou mal-estar geral.

Se você parou de usar Kivexa devido a uma reação de hipersensibilidade, nunca mais deverá tomar este medicamento nem nenhum outro que contenha abacavir porque, em algumas horas, poderá sofrer redução da pressão arterial, o que talvez ponha sua vida em risco ou até cause morte.

Ocasionalmente ocorreram reações de hipersensibilidade com risco de morte quando pacientes que haviam apresentado apenas um dos sintomas que constam no Cartão de Alerta antes de suspender a medicação reiniciaram o uso de abacavir. Em raras ocasiões, relatou-se hipersensibilidade quando pacientes que não tiveram sintomas de hipersensibilidade antes de suspender a medicação reiniciaram o tratamento com abacavir.

Se você parou de tomar Kivexa por qualquer motivo, especialmente devido ao aparecimento de efeitos colaterais ou de outra doença, é importante entrar em contato com seu médico antes de reiniciar o tratamento. Seu médico verificará se algum sintoma que você teve antes de suspender a medicação pode estar relacionado com essa reação de hipersensibilidade. Se considerar a possibilidade de ter havido essa relação, seu médico vai instruir você a não tomar novamente Kivexa nem nenhum outro medicamento que contenha abacavir. É essencial que você siga essa instrução.

Se a reação de hipersensibilidade for descartada e seu médico avalie que você possa tomar novamente Kivexa, a primeira dose deve ser feita em um local onde haja fácil acesso à atendimento médico.

Se você tiver sensibilidade a Kivexa, deverá devolver todos os comprimidos não utilizados para que sejam descartados.

A classe de medicamentos de Kivexa (os NRTIs) pode causar uma afecção chamada acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue), assim como aumento do fígado. Esse efeito colateral raro, porém grave, algumas vezes é fatal. A acidose láctica ocorre com mais frequência em mulheres e em pacientes com doença de fígado. Seu médico vai monitorar regularmente seu tratamento com Kivexa.

Pode ocorrer redistribuição, acúmulo ou perda de gordura corporal em pacientes que recebem terapia antirretroviral combinada. Entre em contato com seu médico se perceber mudanças de gordura em seu corpo. Durante as primeiras semanas de tratamento com agentes anti-HIV, algumas pessoas, em especial aquelas que há algum tempo são HIV-positivas, podem desenvolver reações inflamatórias (como dor, vermelhidão, inchaço, elevação da temperatura corporal) que se assemelham a uma infecção e às vezes são graves. Considera-se que essas reações sejam causadas pela recuperação da capacidade do corpo de combater infecções, antes suprimida pelo HIV. Se você ficar preocupado com qualquer sintoma novo ou alteração de sua saúde depois de iniciar o tratamento contra o HIV, converse com seu médico.

Se tiver hepatite B, você não deve parar de tomar Kivexa sem instruções de seu médico porque pode haver recorrência (recaída) da hepatite. Isso ocorre devido à suspensão repentina da lamivudina.

Alguns medicamentos anti-HIV, dentre eles o abacavir, podem aumentar os riscos de ataque cardíaco. Se você tem problemas de coração, fuma ou sofre de alguma doença que aumenta o risco de ataque cardíaco (como hipertensão ou diabetes), avise seu médico. Não pare de tomar o medicamento, a menos que seu médico aconselhe você a fazer isso.

Kivexa ajuda a controlar sua doença, mas não representa a cura da infecção por HIV. Você precisa tomá-lo todos os dias. Não pare de usar o medicamento sem antes conversar com seu médico. Se, porém, você suspeitar de uma reação de hipersensibilidade, entre em contato com seu médico imediatamente para receber instruções sobre a necessidade ou não de parar de tomar Kivexa.

Você pode desenvolver outras infecções e outras doenças associadas à infecção por HIV. Portanto, deve manter contato regular com seu médico enquanto estiver em tratamento com Kivexa. Não ficou demonstrado se o tratamento com Kivexa reduz o risco de transmissão da infecção por HIV para outras pessoas por contato sexual ou transfusão de sangue. Você deve, portanto, continuar a tomar as precauções apropriadas para evitar a transmissão.

Reações Adversas do Kivexa

Como todos os medicamentos, Kivexa pode ter efeitos colaterais. No tratamento da infecção por HIV, nem sempre é possível dizer se alguns dos efeitos indesejáveis são causados por Kivexa, por outros medicamentos que você tome ao mesmo tempo ou pela própria infecção por HIV. Por esse motivo, é muito importante informar seu médico sobre qualquer alteração ocorrida em sua saúde.

Houve um relato de reação de hipersensibilidade (manifestação alérgica grave) em cerca de 5 em cada 100 pacientes tratados com abacavir. É importante que você leia e compreenda as informações sobre essa reação grave.

Como Kivexa contém abacavir e lamivudina, os relatos de efeitos colaterais de cada um deles foram combinados.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Náusea;
• Vômitos;
• Diarreia; 
• Dor na parte superior do abdome;
• Cefaleia;
• Febre;
• Letargia (sonolência);
• Cansaço;
• Perda de apetite;
• Perda de cabelo;
• Dor articular e muscular e hipersensibilidade a abacavir e erupções cutâneas (sem nenhuma outra doença).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Aumento das enzimas produzidas pelo fígado;
• Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos);
• Neutropenia (baixa contagem de glóbulos brancos);
• Redução do número de plaquetas (células sanguíneas importantes para a coagulação do sangue).

Se a produção de glóbulos vermelhos se reduzir, você poderá ter sintomas de cansaço ou dificuldade respiratória.

A redução de glóbulos brancos pode aumentar a propensão a infecções.

Se houver contagem baixa de plaquetas, você vai apresentar hematomas com maior frequência.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Ruptura de fibras musculares;
• Aumento de uma enzima chamada amilase;
• Inflamação do pâncreas (pancreatite).

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações cutâneas agudas;
• Anemia grave.

Pode ocorrer um problema chamado acidose láctica, que causa acúmulo de ácido láctico no sangue.

Houve relatos de mudança de distribuição de gordura em associação com o uso de medicamentos antirretrovirais. Essas alterações podem abranger perda de gordura nas pernas, nos braços e na face, aumento de gordura no abdome (barriga) e em outros órgãos internos, aumento da mama e acúmulo de massas de gordura na parte posterior do pescoço (“corcova de búfalo”). Houve também relatos de mudança de quantidade de substâncias gordurosas e de glicose no sangue.

Informe sempre seu médico ou farmacêutico sobre qualquer novo sintoma, mesmo que não seja mencionado nesta bula.

Hipersensibilidade

A reação de hipersensibilidade ao abacavir foi identificada como uma reação adversa comum do tratamento. Os sinais e sintomas das reações de hipersensibilidade estão descritos abaixo.

Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade têm febre e/ou erupções na pele. Outros sintomas principais incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou mal-estar.

A reintrodução do Kivexa depois de uma reação de hipersensibilidade leva ao retorno dos sintomas em questão de horas, podendo ser mais grave que reação inicial, envolvendo queda de pressão e risco à vida.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico sobre o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através de seu serviço de atendimento.

População Especial do Kivexa

Uso na gravidez

Se você está grávida ou planeja engravidar, deve informar seu médico antes de tomar qualquer medicamento. A segurança do uso de Kivexa na gravidez não foi estabelecida. Seu médico decidirá se você deve continuar o tratamento com Kivexa caso esteja grávida.

Observaram-se, nas crianças pequenas e nos lactentes expostos a esse tipo de medicamento (o NRTI) durante a gravidez ou o trabalho de parto, pequenos aumentos temporários das concentrações de uma substância chamada lactato, no sangue. Além disso, há relatos raros de efeitos sobre o sistema nervoso, como retardo de desenvolvimento e convulsões. Em geral, nas crianças cujas mães tomaram NRTIs durante a gravidez, o benefício da redução da probabilidade de infecção por HIV possivelmente é maior que o risco de sofrer efeitos colaterais.

Lactação

Os especialistas em saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres infectadas por HIV não amamentem seus filhos, de modo a evitar a transmissão desse vírus. Em situações onde o uso de fórmulas infantis não é viável e a amamentação durante o tratamento antirretroviral for considerada, seu médico deve seguir os guias locais para amamentação e tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos para investigar os efeitos de Kivexa sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Contudo, você deve considerar seu estado de saúde e os possíveis efeitos colaterais de Kivexa antes de dirigir veículos ou operar máquinas.

Composição do Kivexa

Apresentações

Kivexa comprimidos revestidos em forma de cápsula, que contém 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina, é apresentado em embalagem com 30 unidades.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Composição

Cada comprimido de Kivexa contém

*Equivalentes a 702 mg de sulfato de abacavir.
**Celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry laranja YS-1-13065-A (hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, polisorbato 80, amarelo crepúsculo), água purificada.

Superdosagem do Kivexa

Se você acidentalmente tomou medicamento demais, deve informar seu médico ou farmacêutico ou entrar em contato com o setor de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível.

Ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Kivexa

É importante informar seu médico ou farmacêutico sobre todos os medicamentos que você está tomando ou tomou recentemente, inclusive os que comprou sem receita médica. O abacavir e a lamivudina contidos em Kivexa podem interagir com outros medicamentos. Kivexa não deve, por exemplo, ser tomado com zalcitabina ou entricitabina.

Se você está em tratamento com metadona, seu médico talvez precise ajustar a dose desse medicamento porque o abacavir aumenta a velocidade com que a metadona sai de seu corpo. Não é provável, porém, que isso afete a maioria dos usuários de metadona.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Kivexa

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

O abacavir e a lamivudina foram usados como componentes de terapia antirretroviral combinada tanto em pacientes que nunca haviam recebido essa medicação quanto naqueles que já a haviam recebido. A terapia combinada incluiu outros agentes antirretrovirais da mesma classe ou de classes diferentes, como inibidores de protease (IPs) e inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs).

Demonstrou-se que abacavir e lamivudina como componentes do comprimido de Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) são bioequivalentes a abacavir e lamivudina em administração separada (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas). A eficácia clínica da terapia antirretroviral combinada que contém abacavir mais lamivudina, administrada uma ou duas vezes por dia, foi confirmada nos estudos descritos a seguir.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30024), 654 pacientes vivendo com HIV nunca antes submetidos à terapia antirretroviral foram randomizados para receber abacavir, 300 mg duas vezes por dia, ou zidovudina, 300 mg duas vezes por dia, ambos combinados com lamivudina, 150 mg duas vezes por dia, e efavirenz, 600 mg uma vez por dia. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo menos 48 semanas.

Na população com intenção de tratar, 70% dos pacientes do grupo de abacavir, em comparação com 69% dos pacientes do grupo de zidovudina, atingiram resposta virológica representada por níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 50 cópias/mL na semana 48. Os pacientes foram estratificados no início do estudo com base em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL. Demonstrou-se que o grupo de abacavir é não inferior em comparação com o grupo de zidovudina nos subgrupos de carga viral geral e do início do estudo. Esse estudo confirma a não inferioridade de um esquema que contenha abacavir mais lamivudina em comparação com um esquema usado mais amplamente, de zidovudina mais lamivudina.

O esquema de abacavir e lamivudina uma vez por dia foi investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30021), com 770 adultos vivendo com HIV que nunca haviam sido submetidos à terapia. Os pacientes foram randomizados para receber abacavir, 600 mg uma vez por dia ou 300 mg duas vezes por dia, em ambos os casos em combinação com lamivudina, 300 mg uma vez por dia, e efavirenz, 600 mg uma vez por dia. A estratificação dos pacientes no início do estudo baseou-se em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo menos 48 semanas. Os resultados estão resumidos na tabela a seguir.

Tabela 01 – Resposta virológica baseada em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 lt;50 cópias/mL na semana 48 (população ITT exposta)

ITT: intenção de tratar; ABC: abacavir; 3TC: lamivudina; EFV: efavirenz.

Demonstrou-se que o grupo de abacavir uma vez por dia é não inferior em comparação com o grupo de duas vezes por dia nos subgrupos de carga viral no início do estudo e geral. Conforme relatos, a incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos de tratamento. Avaliou-se a análise genotípica de todos os indivíduos com falha virológica (confirmada por níveis de RNA do HIV maiores que 50 cópias/mL). Houve baixa incidência geral de falha virológica no grupo de tratamento de uma vez por dia e no de duas vezes (10% e 8% respectivamente). Além disso, por motivos técnicos, a genotipagem se restringiu a amostras de RNA do HIV-1 superiores a 500 cópias/mL.

Esses fatores resultaram em pequeno tamanho amostral. Portanto, não é possível tirar conclusões sólidas relativas às diferenças das mutações emergentes do tratamento entre os dois grupos. O resíduo de aminoácido 184 da transcriptase reversa foi uniformemente a posição mais frequente das mutações associadas à resistência a ITRNs (M184V ou M184I). A segunda mutação mais frequente foi L74V. As mutações Y115F e K65R se mostraram incomuns.

Antiretroviral Pregnancy Registry

O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatórios prospectivos de mais de 2.000 exposições ao abacavir durante a gravidez, que resultaram em bebês nascidos com vida. Isso consiste em mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 1.100 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com deficiências congênitas de 27 e 32, respectivamente.

A prevalência (IC 95%) das deficiências congênitas no primeiro trimestre foi de 3,1 % (2,0 – 4,4 %) e no segundo/terceiro trimestre foi de 2,7 % (1,9 – 3,9%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. Não houve associação entre o abacavir e o número geral de deficiências congênitas observadas nos registros (Pregnancy Registry) do abacavir.

O Antiretroviral Pregnancy Registry tem recebido relatos de mais de 11.000 exposições à lamivudina durante a gravidez, resultando em nascimento. Isto consiste em mais de 4.200 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 6.900 exposições durante o segundo/terceiro trimestre e incluiu 135 e 198 deficiências congênitas, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de deficiências no primeiro trimestre foi de 3,2% (2,6 – 3,7 %) e no segundo/terceiro trimestre foi de 2,8% (2,4 – 3,2 %). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. O Antiretroviral Pregnancy Registry não mostra nenhum aumento do risco de deficiências congênitas graves para a lamivudina em comparação com a taxa de base.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs).

Código ATC:

J05A R02.

Mecanismo de ação

O abacavir e a lamivudina são ITRNs, além de inibidores potentes e seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares no respectivo trifosfato (TP), que são metades ativas. Lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma trifosfato ativa do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (TR) do HIV. Contudo, sua principal atividade antiviral se dá por meio da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando em término dessa cadeia. Os trifosfatos de abacavir e de lamivudina têm significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira.

Em um estudo feito com 20 pacientes vivendo com HIV que recebem 300 mg de abacavir duas vezes por dia, com a administração de apenas uma dose de 300 mg antes das 24 horas do período de amostragem, a média geométrica terminal de meia-vida de carbovir-TP intracelular em estado de equilíbrio foi de 20,6 horas em comparação com a média geométrica de meia-vida plasmática de abacavir nesse estudo, de 2,6 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio do abacavir 600 mg uma vez por dia foram comparadas às do abacavir 300 mg duas vezes por dia em um estudo cruzado com 27 pacientes vivendo com HIV.

As exposições intracelulares ao trifosfato de carbovir em células mononucleares de sangue periférico foram mais altas com o abacavir 600 mg uma vez por dia, com relação a AUC24,ss (32% maior), C_máx 24,ss (99% maior) e níveis de vale (18% maiores), em comparação ao abacavir 300 mg duas vezes por dia. Entre os pacientes que recebem 300 mg de lamivudina uma vez por dia, a meia-vida terminal intracelular de lamivudina-TP se prolongou até 16 a 19 horas em comparação com a meia-vida plasmática da lamivudina, de 5 a 7 horas.

As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio da lamivudina 300 mg uma vez por dia por sete dias em comparação às da lamivudina 150 mg duas vezes por dia por sete dias foram determinadas em um estudo cruzado com 60 voluntários saudáveis. As exposições intracelulares ao trifosfato de lamivudina em células mononucleares de sangue periférico foram similares com relação a AUC24,ss e C_máx, 24,ss.

Entretanto, os valores se mostraram menores em comparação ao regime de 150 mg duas vezes por dia. A variação entre indivíduos foi maior com as concentrações de trifosfato de lamivudina intracelular em comparação à variação entre os valores das concentrações plasmáticas da lamivudina. Esses dados apoiam o uso de 300 mg de lamivudina e de 600 mg de abacavir uma vez por dia no tratamento de pacientes vivendo com HIV. Além disso, a eficácia e a segurança da administração diária dessa combinação foram demonstradas em um estudo clínico pivotal (CNA30021.

Efeitos Farmacodinâmicos

Em cultura de células, a atividade antiviral do abacavir não foi antagonizada quando em combinação com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs), didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina; nem com o inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN), nevirapina, ou com o inibidor de protease (IP), amprenavir. Não foram observados efeitos antagonistas in vitro da lamivudina com outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma mudança do aminoácido M184V perto do local ativo da TR viral. Essa variante ocorre tanto in vitro quanto nos pacientes vivendo com HIV-1 e submetidos a terapia antirretroviral que contém lamivudina.

Os mutantes M184V apresentam grande redução de sensibilidade à lamivudina e mostram menor capacidade de replicação viral in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados de vírus resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a ela quando adquirem, simultaneamente, resistência à lamivudina. A relevância clínica desses achados, porém, ainda não está bem definida.

Os isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas da região do códon da TR (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência viral ao abacavir desenvolve-se com relativa lentidão in vitro e in vivo, exigindo múltiplas mutações para atingir aumento de oito vezes o IC50 sobre o vírus do tipo selvagem, o que pode ser uma concentração clinicamente relevante. Os isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar menor sensibilidade à lamivudina, zalcitabina, tenofovir, entricitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e à estavudina.

A resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e antirretrovirais de outras classes, como inibidores de protease (IPs) ou inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNNs), não é provável. Demonstrou-se menor sensibilidade ao abacavir em isolados clínicos de pacientes com replicação viral descontrolada que foram pré-tratados com outros inibidores análogos de nucleosídeos e são resistentes a eles.

Não há probabilidade de que os isolados clínicos com três ou mais mutações associadas a ITRNs sejam sensíveis ao abacavir. A resistência cruzada concedida pela TR M184V é limitada dentro da classe de inibidores análogos de nucleosídeos de agentes antirretrovirais. A zidovudina, a estavudina, o abacavir e o tenofovir mantêm suas atividades antirretrovirais contra o HIV-1 resistente à lamivudina que abriga apenas a mutação M184V.

Propriedades Farmacocinéticas

Demonstrou-se que o comprimido de Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) é bioequivalente ao abacavir e à lamivudina em administração isolada. Isso foi constatado em um estudo de bioequivalência cruzada de três vias – dose única de Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) em jejum, contra dois comprimidos de 300 mg de abacavir mais dois comprimidos de 150 mg de lamivudina em jejum, comparado a Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) administrado com uma refeição rica em gordura – em voluntários saudáveis (n=30).

Não houve, em jejum, diferença significativa de extensão de absorção, de acordo com a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) e a concentração máxima (C_máx) de cada componente. Também não se observou efeito clinicamente significativo do alimento sobre Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa), seja na administração em estado de jejum, seja na pós-prandial. Esses resultados indicam que Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) pode ser tomado com ou sem alimentos.

As propriedades farmacocinéticas da lamivudina e do abacavir são apresentadas abaixo.

Absorção

O abacavir e a lamivudina são bem absorvidos, de forma rápida, depois da administração oral. A biodisponibilidade absoluta, após uso oral, do abacavir é de 83% e da lamivudina é de 80% a 85%. O tempo médio até as concentrações séricas máximas (Tmáx) é de cerca de 1,5 hora com abacavir e de 1,0 hora com lamivudina. Depois de uma única dose oral de 600 mg de abacavir, a C_máx média é de 4,26 µg/mL e a AUC? média é de 11,95 µg.h/mL. Após a administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez por dia durante sete dias, a C_máx média em estado de equilíbrio é de 2,04 µg/mL e a AUC24 média é de 8,87 µg.h/mL.

Distribuição

Estudos intravenosos com abacavir e lamivudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg respectivamente. Estudos de ligação de proteína plasmática in vitro indicam que o abacavir tem ligação de baixa a moderada (~49%) às proteínas do plasma humano em concentrações terapêuticas. A lamivudina apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e baixa ligação à proteína plasmática (menos de 36%). Isso indica baixa probabilidade de interações com outros produtos medicamentosos por meio do deslocamento da ligação à proteína plasmática.

Os dados mostram que o abacavir e a lamivudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cerebroespinhal (LCR).

Ensaios feitos com abacavir demonstram razão entre a AUC do LCR e a do plasma de 30% a 44%. Os valores observados das concentrações máximas são nove vezes maiores que o IC50 do abacavir, de 0,08 µg/mL ou de 0,26 µM quando o abacavir é administrado em comprimidos de 600 mg duas vezes por dia. A razão média das concentrações séricas/LCR da lamivudina, de 2 a 4 horas depois da administração oral, foi de cerca de 12%. A verdadeira extensão da penetração da lamivudina no SNC e sua relação com qualquer eficácia clínica são desconhecidas.

Metabolismo

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, e menos de 2% da dose administrada é excretada por via renal de forma inalterada.

As vias primárias de metabolismo no ser humano são a álcool desidrogenase e a glicuronidação para produzir ácido 5’-carboxílico e 5’- glicuronídeo, responsáveis pela metabolização de 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.

O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente depurada de forma inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático (menos de 10%).

Eliminação

A meia-vida média do abacavir é de cerca de 1,5 hora. Depois de diversas doses orais de 300 mg duas vezes por dia, não há acúmulo significativo desse fármaco. A eliminação do abacavir se dá através do metabolismo hepático, com subsequente excreção de metabólitos, principalmente na urina. Os metabólitos e a droga inalterada são responsáveis pela eliminação de aproximadamente 83% da dose administrada de abacavir na urina. O restante é eliminado nas fezes.

Observou-se meia-vida de eliminação da lamivudina de 5 a 7 horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de cerca de 0,32 L/h/kg, predominantemente por depuração renal (mais de 70%), através do sistema de transporte catiônico orgânico.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência hepática

Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado.

Sua farmacocinética foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados mostraram aumento médio de 1,89 vez da AUC do abacavir e de 1,58 vez de sua meia-vida. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela hepatopatia. Contudo, seus índices de formação e eliminação diminuíram.

Uma redução de dose de abacavir será provavelmente necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve. Uma preparação separada de abacavir deve, portanto, ser usada no tratamento desses indivíduos. Não se estudou a farmacocinética do abacavir em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Espera-se que as concentrações plasmáticas do abacavir variem e aumentem substancialmente nessa população. Sulfato de Abacavir + Lamivudina (substância ativa) não é, portanto, recomendado para pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave. Os dados obtidos sobre o uso da lamivudina em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave mostram que sua farmacocinética não é afetada de forma expressiva por essa condição.

Insuficiência renal

Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, e cerca de 2% desse fármaco é excretado de forma inalterada pela urina. A farmacocinética do abacavir nos pacientes com doença renal em estágio terminal mostra-se similar a dos indivíduos com função renal normal.

Estudos sobre a lamivudina mostram que suas concentrações plasmáticas (AUC) são maiores nos pacientes com insuficiência renal devido à queda da depuração. Uma redução de dose é necessária para os pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min, portanto deve-se usar uma preparação isolada de lamivudina para tratar essa população.

Cuidados de Armazenamento do Kivexa

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido revestido de cor laranja, em forma de cápsula modificada, que pode estar gravado em uma das faces, enquanto a outra se apresenta lisa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Kivexa

Reg. MS: 1.0107.0261

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Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited.
Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Inglaterra

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Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção da receita.

Atenção: O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.