Bula do Klaroxil

Indicado em associação com outros antimicobacterianos para o tratamento do complexo Mycobacterium avium.
Tratamento de infecções causadas por germes sensíveis à ação da amoxicilina. Amigdalites, sinusites,faringites, otites, laringites, infecções respiratórias, pneumonia, infecções do trato urinário e gonorréia.

Contraindicação do Klaroxil

Hipersensibiliade ao componente da fórmula.
Pacientes com anormalidades cardíacas preexistentes (arritmias, bradicardia, prolongamento do intervalo QT, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca congestiva, etc.), ou distúrbios hidroeletrolíticos.
Crianças com idade inferior a 12 anos.
Hipersensibilidade às penicilinas, infecções por estafilococus penicilino-resistentes e nas produzidas por bacilo piociânico, Rickettsias e vírus.

Como usar o Klaroxil

Adultos: um comprimido de 250 mg, por via oral, a cada 12 horas.

Nas infecções mais graves, a posologia pode ser aumentada para 500 mg, a cada 12 horas. A duração habitual do tratamento é de 7 a 14 dias.

Precauções do Klaroxil

O uso prolongado de Claritromicina (substância ativa), assim como com outros antibióticos, pode resultar na colonização por bactérias e fungos não sensíveis ao tratamento. Na ocorrência de superinfecção, uma terapia adequada deve ser estabelecida.

A Claritromicina (substância ativa) é excretada principalmente pelo fígado, devendo ser administrada com cautela a pacientes com função hepática alterada. Deve ser também administrada com precaução a pacientes com comprometimento moderado a grave da função renal.

Recomenda-se precaução em pacientes com insuficiência renal severa.

Disfunção hepática, incluindo aumento de enzimas hepáticas e hepatite colestática e/ou hepatocelular, com ou sem icterícia foram relatadas com o uso de Claritromicina (substância ativa). Esta disfunção hepática pode ser severa, mas geralmente reversível. Em alguns casos, relatou-se falência hepática com desfecho fatal e, geralmente foi associado com doenças subjacentes graves e/ou uso de medicações concomitantes. A Claritromicina (substância ativa) deve ser descontinuada imediatamente, se sinais e sintomas de hepatite ocorrerem, como anorexia, icterícia, urina escura, prurido ou sensibilidade abdominal.

Colite pseudomembranosa foi descrita para quase todos os agentes antibacterianos, incluindo macrolídeos, podendo a sua gravidade variar de leve a risco de vida. Diarreia associada à Clostridium difficile (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Claritromicina (substância ativa), podendo sua gravidade variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon, o que pode levar à proliferação de C. difficile. A CDAD deve ser considerada em todos os pacientes que apresentarem quadro de diarreia após o uso de antibiótico. Um minucioso histórico médico é necessário para o diagnóstico, já que a ocorrência de CDAD foi relatada ao longo de dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Colchicina

Há relatos pós-comercialização de toxicidade por colchicina quando administrada concomitantemente com Claritromicina (substância ativa), especialmente em pacientes idosos e com insuficiência renal. Óbitos foram reportados em alguns destes pacientes. A administração de Claritromicina (substância ativa) e colchicina é contraindicada.

Recomenda-se precaução com relação à administração concomitante de Claritromicina (substância ativa) e triazolobenzodiazepínicos, tais como, triazolam, midazolam intravenoso ou midazolam bucal.

Eventos cardiovasculares

A repolarização cardíaca e intervalo QT prolongado, que confere risco no desenvolvimento de arritmia cardíaca e torsades de pointes, têm sido observados em pacientes em tratamento com macrolídeos incluindo Claritromicina (substância ativa).

Tal situação pode levar ao aumento da arritmia ventricular (incluindo torsades de pointes), com isso Claritromicina deve ser utilizada com precaução nos seguintes pacientes:

• Pacientes com doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca grave, distúrbios de condução ou bradicardia clinicamente relevante;
• Pacientes com distúrbios eletrolíticos, como hipomagnesemia. Claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com hipocalemia;
• Pacientes que utilizam concomitantemente outro medicamento associado com tempo de prolongamento do intervalo QT;
• O uso concomitante de Claritromicina (substância ativa) com astemizol, cisaprida, pimozida e terfenadina é contraindicado;
• Claritromicina não deve ser utilizada em pacientes com prolongamento do intervalo de QT congênito ou documentado, ou história de arritmia ventricular.

Estudos epidemiológicos que investigam o risco de eventos cardiovasculares com macrolídeos mostraram resultados variáveis. Alguns estudos observacionais identificaram a curto prazo um risco raro de arritmia, infarto do miocardio e mortalidade cardiovascular associada a macrolídeos, incluindo Claritromicina (substância ativa). A consideração desses achados deve ser equilibrada com os benefícios do tratamento quando prescrever Claritromicina (substância ativa).

Pneumonia

Tendo em vista a resistência emergente de Streptococcus pneumoniae para macrolídeos, é importante que o teste de sensibilidade seja realizado quando a Claritromicina (substância ativa) for prescrita para pneumonia na comunidade.

Em pneumonia adquirida em ambiente hospitalar, a Claritromicina (substância ativa) deve ser utilizada em combinação com antibióticos adicionais apropriados.

Infecções de pele e tecidos moles de severidade leve à moderada

Estas infecções são frequentemente causadas por Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, os quais, podem ser resistentes aos macrolídeos. Por este motivo, é importante que o teste de sensibilidade seja realizado. Em casos em que antibióticos betalactâmicos não possam ser utilizados (por exemplo, alergia), outros antibióticos, tais como a clindamicina, podem ser os fármacos de primeira escolha. Atualmente, considera-se que os macrolídeos somente desempenham ação em algumas infecções de pele e tecidos moles, como as causadas por Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris e erisipelas e em algumas situações em que o tratamento com penicilinas não pode ser utilizado.

No caso de reações de hipersensibilidade aguda severa, tais como, anafilaxia, reação adversa cutânea severa (SCAR) (por exemplo, pustulose generalizada exantemática aguda – PGEA), Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e Síndrome DRESS (erupção cutânea associada ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos), o tratamento com claritromicina deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento apropriado deve ser urgentemente iniciado.

A Claritromicina (substância ativa) deve ser utilizada com cautela quando administrada concomitantemente com medicamentos indutores das enzimas do citocromo CYP3A4.

Deve-se considerar a possibilidade de resistência bacteriana cruzada entre a Claritromicina (substância ativa) e os outros macrolídeos, como a lincomicina e a clindamicina.

Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)

O uso concomitante de Claritromicina (substância ativa) com lovastatina ou sinvastatina é contraindicado. Precaução deve ser tomada quando a Claritromicina (substância ativa) for prescrita com outras estatinas. Foram recebidos relatos de rabdomiólise em pacientes que administraram Claritromicina (substância ativa) concomitantemente a estatinas. Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de miopatia. Em situações onde o uso concomitante da Claritromicina (substância ativa) e estatinas não puder ser evitado, recomenda-se prescrever a menor dose registrada de estatina. O uso de estatinas que não são dependentes do metabolismo da CYP3A (por exemplo, fluvastatina) pode ser considerado.

Agentes hipoglicêmicos orais / insulina

O uso concomitante da Claritromicina (substância ativa) com agentes hipoglicêmicos orais (como as sulfonilureias) e/ou insulina pode resultar em hipoglicemia significativa. Recomenda-se um monitoramento cuidadoso da glicose.

Anticoagulantes orais

Existe um risco de hemorragia grave e elevações significativas na RNI (Razão Normalizada Internacional ou INR, em inglês) e tempo de protrombina quando Claritromicina (substância ativa) é coadministrada com varfarina. A RNI e os tempos de protrombina devem ser frequentemente monitorados quando pacientes estiverem recebendo concomitantemente Claritromicina (substância ativa) e anticoagulantes orais.

Uso na gravidez

A segurança do uso da Claritromicina (substância ativa) durante a gravidez não foi estabelecida. Dessa forma, os benefícios e os riscos da utilização de Claritromicina (substância ativa) IV na mulher grávida devem ser ponderados pelo médico prescritor.

Categoria de risco: C – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na amamentação

A segurança do uso da Claritromicina (substância ativa) durante o aleitamento materno não foi estabelecida, entretanto sabe-se que a Claritromicina (substância ativa) é excretada pelo leite materno.

Uso em crianças

Comprimido

Até o momento, não há dados que suportem o uso de Claritromicina (substância ativa) em pacientes na faixa etária pediátrica.

Granulado

A segurança e a eficácia da Claritromicina (substância ativa) em crianças com idade inferior a 6 meses não foi determinada.

Injetável

Até o momento, não há dados que suportem o uso de claritromicina por via intravenos em crianças.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não há informações sobre os efeitos da Claritromicina (substância ativa) na capacidade de dirigir ou operar máquinas. O potencial para tontura, vertigem, confusão e desorientação, os quais podem ocorrer com o uso do medicamento, devem ser levados em conta antes do paciente dirigir ou operar máquinas.

Reações Adversas do Klaroxil

As reações adversas mais comuns e frequentes relacionadas à terapia com claritromicina tanto na população adulta quanto pediátrica são:

Náuseas, vômito, dor abdominal, diarreia e paladar alterado. Estas reações adversas geralmente são de intensidade leve e são consistentes com o perfil de segurança conhecido dos antibióticos macrolídeos.

Não houve diferença significante na incidência destes efeitos gastrointestinais durante os estudos clínicos entre a população de pacientes com ou sem infecções micobacterianas pré-existentes.

Os dados abaixo são referentes às reações adversas reportadas nos estudos clínicos e em relatos pós-comercialização:

As reações consideradas possíveis de estarem relacionadas à claritromicina são classificadas da seguinte forma:

• Muito comuns (? 1/10);
• Comuns (? 1/100 a ? 1/10);
• Incomuns (? 1/1000 a lt; 1/100);
• Frequência desconhecida (reações adversas relatadas pós-comercialização; não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de seriedade, quando a seriedade pôde ser avaliada.

Reações comuns (? 1/100 a ?1/10)

Distúrbios psiquiátricos

Insônia.

Distúrbios de sistema nervoso

Disgeusia e cefaleia.

Distúrbios gastrointestinais

Diarreia, vômitos, dispepsia, náusea e dor abdominal.

Distúrbios hepatobiliares

Teste de função hepática anormal.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Rash e hiperidrose.

Exclusivo Injetável

Distúrbios vasculares:

Vasodilatação.

Ligadas ao local de administração:

Dor e inflamação no local da injeção.

Reações incomuns (? 1/1000 a lt; 1/100)

Infecções e infestações

Candidíase, infecção vaginal.

Exclusivo Comprimido / Injetável:

Celulite.

Sistema sanguíneo e linfático

Leucopenia.

Exclusivo Granulado:

Trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade.

Exclusivo Comprimido / Injetável:

Reação anafilactoide

Distúrbios nutricionais e do metabolismo

Anorexia, diminuição de apetite.

Distúrbios psiquiátricos

Ansiedade.

Exclusivo Granulado:

Nervosismo.

Distúrbios de sistema nervoso

Tontura, sonolência e tremor.

Exclusivo Injetável:

Perda de consciência, discinesia.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Vertigem, deficiência auditiva e tinido.

Distúrbios cardíacos

Eletrocardiograma QT prolongado e palpitações.

Exclusivo Injetável:

Parada cardíaca, fibrilação atrial e extrassístole.

Distúrbios gastrointestinais

Gastrite, estomatite, glossite, constipação, boca seca, eructação e flatulência.

Exclusivo Injetável:

Esofagite.

Distúrbios hepatobiliares

Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Prurido e urticária.

Exclusivo Granulado:

Rash maculopapular.

Exclusivo Injetável:

Dermatite bolhosa.

Distúrbios gerais

Astenia.

Exclusivo Granulado:

Pirexia.

Exclusivo Granulado

Distúrbios músculoesqueléticos e de tecidos conectivos:

Espasmos musculares.

Exclusivo Injetável

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: asma e embolia pulmonar.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo:

Rigidez musculoesquelética.

Distúrbios renais e urinários:

Creatinina e ureia sanguínea aumentadas.

Investigacionais:

Relação albumina globulina anormal.

Reações de frequência desconhecida

Infecções e infestações

Colite pseudomembranosa, erisipela.

Sistema sanguíneo e linfático

Agranulocitose e trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Reação anafilática, angioedema.

Distúrbios psiquiátricos

Transtorno psicótico, estado de confusão, despersonalização, depressão, desorientação, alucinações, sonhos anormais e mania.

Distúrbios de sistema nervoso

Convulsão, ageusia, parosmia, anosmia e parestesia.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Surdez.

Distúrbios cardíacos

Torsades de pointes e taquicardia ventricular.

Exclusivo Granulado:

Fibrilação ventricular.

Distúrbios vasculares

Hemorragia.

Distúrbios gastrointestinais

Pancreatite aguda, descoloração da língua e dos dentes.

Distúrbios hepatobiliares

Disfunção hepática e icterícia hepatocelular.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS), acne.

Exclusivo Granulado / Injetável:

Reação adversa cutânea severa (SCAR) (por exemplo, pustulose generalizada exantemática aguda – PGEA).

Distúrbios músculoesqueléticos e de tecidos conectivos

Miopatia.

Distúrbios renais e urinários

Disfunção renal e nefrite intersticial.

Investigacionais

INR aumentada, tempo de protrombina aumentado e cor de urina anormal.

Exclusivo Comprimido / Granulado:

É esperado que a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças sejam iguais nos adultos.

Exclusivo Injetável

Reações muito comuns (? 1/10)

Ligadas ao local de administração:

Flebite no local da injeção.

Pacientes imunocomprometidos

Em pacientes com AIDS ou outros pacientes imunocomprometidos tratados com doses mais elevadas de claritromicina durante períodos prolongados para infecções por micobactérias, é frequentemente difícil distinguir os eventos adversos possivelmente associados com a administração de claritromicina dos sinais da doença subjacente do HIV ou de uma doença intercorrente.

Em pacientes adultos, os eventos adversos frequentemente relatados por pacientes tratados com dose oral diária de 1000 mg de claritromicina foram náuseas, vômitos, alteração do paladar, dor abdominal, diarreia, erupção cutânea (rash), flatulência, cefaleia, constipação, alterações da audição e elevação sérica das transaminases glutâmico oxalacética (TGO) e glutâmico pirúvica (TGP).Eventos adicionais de baixa frequência incluíram: dispneia, insônia e boca seca.

Nesses pacientes imunocomprometidos, a avaliação dos exames laboratoriais foi feita analisando-se os valores muito anormais para os testes especificados (isto é, extremamente elevados ou abaixo do limite). Com base nesse critério, cerca de 2 a 3% dos pacientes que receberam 1000 mg de claritromicina/dia apresentaram níveis intensamente anormais de TGO e TGP e contagem anormalmente baixa de plaquetas e leucócitos. Uma porcentagem menor de pacientes também apresentou níveis elevados de ureia nitrogenada sanguínea (BUN).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Klaroxil

O uso dos seguintes medicamentos é estritamente contraindicado, devido à gravidade dos efeitos causados pelas possíveis interações medicamentosas:

Cisaprida pimozida, astemizole e terfenadina

Foram relatados aumentos dos níveis de cisaprida em pacientes tratados concomitantemente com Claritromicina (substância ativa) e cisaprida. Isto pode resultar em prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, incluindo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. Efeitos semelhantes foram observados em pacientes tratados concomitantemente com Claritromicina (substância ativa) e pimozida.

Foi relatado que os macrolídeos alteram o metabolismo da terfenadina resultando no aumento do nível desta substância que, ocasionalmente, foi associado a arritmias cardíacas, tais como, prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes.

Em um estudo com 14 voluntários sadios, o uso concomitante de Claritromicina (substância ativa) e terfenadina resultou em um aumento de duas a três vezes nos níveis séricos do metabólito ácido da terfenadina e em prolongamento do intervalo QT, que não levou a qualquer efeito clínico detectável. Efeitos similares têm sido observados com o uso concomitante de astemizol e outros macrolídeos.

Alcaloides do ergot

Estudos de pós-comercialização indicaram que a coadministração de Claritromicina (substância ativa) com ergotamina ou diidroergotamina foi associada com toxicidade aguda de ergot, caracterizada por vasoespasmos e isquemia das extremidades e outros tecidos, inclusive sistema nervoso central. A administração concomitante de Claritromicina (substância ativa) com alcaloides do ergot é contraindicada.

Midazolam oral

Quando midazolam foi coadministrado com comprimidos de Claritromicina (substância ativa) (500 mg duas vezes ao dia), a área sobre a curva (AUC) de midazolam sofreu aumento de 7 vezes após a administração de midazolam. A administração concomitante de midazolam oral e Claritromicina (substância ativa) é contraindicada.

Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)

O uso concomitante de Claritromicina (substância ativa) com lovastatina ou sinvastatina é contraindicado, tendo em vista que estas estatinas são extensivamente metabolizadas pela CYP3A4 e o tratamento concomitante com Claritromicina (substância ativa) aumenta a sua concentração plasmática, o que aumenta o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Foram recebidos relatos de rabdomiólise, em pacientes que administraram Claritromicina (substância ativa) concomitantemente a estas estatinas. Se o tratamento com Claritromicina (substância ativa) não puder ser evitado, a terapia com lovastatina ou sinvastatina deve ser suspensa durante o tratamento.

Deve-se ter precaução quando houver prescrição de Claritromicina (substância ativa) com estatinas. Em situações onde o uso concomitante da Claritromicina (substância ativa) com estatinas não puder ser evitado, é recomendado que seja prescrito a menor dose registrada de estatina. O uso de estatina que não é dependente do metabolismo por CYP3A4 (por exemplo, fluvastatina) pode ser considerado. Os pacientes devem ser monitorados por sinais e sintomas de miopatia.

Efeitos de outros medicamentos na terapia com Claritromicina

Fármacos indutores da CYP3A4,como por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João, podem induzir o metabolismo da Claritromicina (substância ativa). Isso pode resultar em níveis subterapêuticos de Claritromicina (substância ativa) levando à eficácia reduzida. Por isso, deve-se monitorar esses medicamentos na corrente sanguínea devido a um possível aumento dessas substâncias devido à inibição da CYP3A pela Claritromicina (substância ativa).

A administração concomitante de Claritromicina (substância ativa) e rifabutina resultou em um aumento de rifabutina e diminuição dos níveis séricos de Claritromicina (substância ativa) juntamente com risco aumentado de uveíte.

Os seguintes medicamentos sabidamente alteram ou são suspeitos de alterar a concentração de Claritromicina na circulação sanguínea:

Ajustes posológicos da dose de Claritromicina (substância ativa) ou a adoção de tratamento alternativo devem ser considerados.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Fortes indutores do metabolismo do citocromo P450, tais como, efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, podem acelerar o metabolismo da Claritromicina (substância ativa) e, portanto, diminuir os níveis plasmáticos desta substância, e aumentar os níveis de 14(R)-hidroxi-Claritromicina (substância ativa) (14-OH-Claritromicina (substância ativa)), um metabólito que também é microbiologicamente ativo. Uma vez que as atividades microbiológicas da Claritromicina (substância ativa) e da 14-OH-Claritromicina (substância ativa) são diferentes para diferentes bactérias, o efeito terapêutico pretendido pode ser prejudicado durante a administração concomitante de Claritromicina (substância ativa) e indutores enzimáticos.

Etravirina

Este fármaco diminuiu a exposição à Claritromicina (substância ativa); no entanto, as concentrações do metabólito ativo, 14-OH-Claritromicina (substância ativa) foram aumentadas.

Devido este metabólito ter atividade reduzida contra o Mycobacterium avium complex (MAC), a atividade em geral contra este patógeno pode ser alterada; portanto, para o tratamento do MAC, alternativas à Claritromicina (substância ativa) devem ser consideradas.

Fluconazol

A administração concomitante de fluconazol 200 mg diariamente e Claritromicina (substância ativa) 500 mg duas vezes por dia a 21 voluntários sadios conduziu a um aumento na concentração mínima média no “steady-state” de Claritromicina (substância ativa) (C_min) e da área sob a curva (ASC), de 33% e 18%, respectivamente. As concentrações no “steady-state” do metabólito ativo 14-OH-Claritromicina (substância ativa) não foram significativamente afetadas pela administração concomitante de Claritromicina (substância ativa) e fluconazol. Não é necessário ajuste posológico da dose de Claritromicina (substância ativa).

Ritonavir

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de ritonavir a cada 8 horas e 500 mg de Claritromicina (substância ativa) a cada 12 horas resultou em acentuada inibição do metabolismo da Claritromicina (substância ativa). A C_max da Claritromicina (substância ativa) aumentou em 31%, a C_min aumentou 182% e ASC aumentou em 77% com a administração concomitante de ritonavir. Foi observada uma completa inibição da formação do metabólito 14-OH-Claritromicina (substância ativa). Devido à grande janela terapêutica da Claritromicina (substância ativa), não é necessária redução de dose em pacientes com função renal normal.

Entretanto, em pacientes com disfunção renal, os seguintes ajustes deverão ser considerados:

Para pacientes com CLCR entre 30 e 60 mL/min, a dose de Claritromicina (substância ativa) deve ser reduzida em 50%. Para pacientes com CLCR menor que 30 mL/min, a dose de Claritromicina (substância ativa) deve ser reduzida em 75%. Doses de Claritromicina (substância ativa) maiores que 1g/dia não devem ser administradas concomitantemente com ritonavir.

Ajustes similares de dose devem ser considerados em pacientes com redução da função renal quando ritonavir é utilizado como um potencializador farmacocinético com outros inibidores de protease, incluindo atazanavir e saquinavir.

Efeitos da Claritromicina na terapia com outros medicamentos

Antiarrítmicos

Há relatos de pós-comercialização de casos de torsades de pointes, que ocorreram com o uso concomitante de Claritromicina (substância ativa) e quinidina ou disopiramida. Eletrocardiogramas devem ser monitorados para o prolongamento de QTc durante a coadministração de Claritromicina (substância ativa) e antiarrítmicos. Os níveis séricos destes medicamentos devem ser monitorados durante a terapia com Claritromicina (substância ativa).

Há relatos pós-comercialização de hipoglicemia com administração concomitante de Claritromicina (substância ativa) e disopiramida. Desta forma, os níveis de glicose no sangue devem ser monitorados durante a administração concomitante de Claritromicina (substância ativa) e disopiramida.

Agentes hipoglicêmicos orais / Insulina

Com certos medicamentos hipoglicêmicos como nateglinida e repaglinida, pode ocorrer a inibição da enzima CYP3A pela Claritromicina (substância ativa), causando hipoglicemia quando usados concomitantemente. O monitoramento cuidadoso da glicemia é recomendado.

Interações relacionadas à CYP3A4

A coadministração de Claritromicina (substância ativa), inibidora da enzima CYP3A, e de um fármaco metabolizado principalmente por CYP3A pode estar associada à elevação da concentração do fármaco, podendo aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e adversos do medicamento associado. A Claritromicina (substância ativa) deve ser usada com cuidado em pacientes recebendo tratamento com drogas conhecidas por serem substratos da enzima CYP3A, principalmente, se este substrato possuir uma margem de segurança estreita (ex. carbamazepina) e/ou se o substrato for totalmente metabolizado por esta enzima.

Ajustes de dose devem ser considerados, e quando possível, as concentrações séricas das drogas metabolizadas pela CYP3A devem ser cuidadosamente monitoradas em pacientes que estejam recebendo Claritromicina (substância ativa) concomitantemente.

As seguintes substâncias são sabidamente, ou supostamente metabolizadas pela mesma isoenzima CYP3A:

São exemplos, mas não se resume a alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides do ergot, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orais (ex. varfarina), antipsicóticos atípicos (ex. quetiapina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafila, sinvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vimblastina.

Substâncias que interagem por mecanismos semelhantes através de outras isoenzimas dentro do sistema citocromo P450 incluem a fenitoína, teofilina e valproato.

Omeprazol

Claritromicina (substância ativa) (500 mg a cada 8 horas) foi administrada concomitantemente com omeprazol (40 mg por dia) em indivíduos adultos sadios. No “steady-state”, as concentrações plasmáticas de omeprazol aumentaram (C_max, ASC_0-24 e t_1/2 tiveram aumento de 30%, 89% e 34%, respectivamente) com a administração concomitante de Claritromicina (substância ativa). A média do pH gástrico em 24 horas foi de 5,2 quando o omeprazol foi administrado isoladamente, e 5,7 quando foi coadministrado com Claritromicina (substância ativa).

Sildenafila, tadalafila e vardenafila

Cada um destes inibidores da fosfodiesterase é metabolizado, pelo menos em parte, pela CYP3A, que pode ser inibida pela administração concomitante de Claritromicina (substância ativa).

A coadministração de Claritromicina (substância ativa) com sildenafila, vardenafila ou tadalafila pode resultar no aumento da exposição de inibidores da fosfodiesterase. Uma redução na dose de sildenafila, vardenafila ou tadalafila deve ser considerada quando estas são administradas concomitantemente com Claritromicina (substância ativa).

Teofilina, carbamazepina

Resultados de estudos clínicos revelaram que existe um aumento discreto, mas estatisticamente significativo (p ? 0,05), nos níveis circulantes de teofilina ou de carbamazepina, quando algum destes medicamentos é administrado concomitantemente com a Claritromicina (substância ativa).

Tolterodina

A principal rota metabólica da tolterodina é via isoforma 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). No entanto, em uma amostra da população desprovida de CYP2D6, o metabolismo da tolterodina é através da CYP3A. Nesta população, a inibição da CYP3A resulta em um aumento significativo da concentração sérica de tolterodina. Uma redução na dose de tolterodina pode ser necessária na presença de inibidores de CYP3A, assim como a redução nas doses de Claritromicina (substância ativa) em populações com deficiência no metabolismo da CYP2D6.

Benzodiazepínicos

(Ex. alprazolam, midazolam, triazolam) quando midazolam é coadministrado via oral ou intravenosa com Claritromicina (substância ativa) comprimidos (500 mg duas vezes por dia), a ASC do midazolam apresenta um aumento de 2,7 vezes após a administração de midazolam intravenoso. Se midazolam via intravenosa for administrado concomitantemente com Claritromicina (substância ativa), o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para permitir um ajuste de dose adequado. A administração de midazolam via mucosa oral, que ultrapasse a eliminação pré-sistêmica da droga provavelmente resultará em uma interação semelhante à observada após a administração de midazolam intravenoso, ao invés de midazolam oral. As mesmas precauções devem ser tomadas para outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A, incluindo triazolam e alprazolam. Para benzodiazepínicos, cuja eliminação não depende da CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a ocorrência de interação medicamentosa é improvável.

Há relatos pós-comercialização de interações medicamentosas e de efeitos no sistema nervoso central (sonolência e confusão) devido ao uso concomitante de Claritromicina (substância ativa) e triazolam. Sugere se monitorar pacientes que apresentarem aumento dos efeitos farmacológicos no sistema nervoso central.

Outras interações medicamentosas

Colchicina

A colchicina é um substrato para CYP3A e para o transportador de efluxo, P-glicoproteína (Pgp). A Claritromicina (substância ativa) e outros macrolídeos são inibidores conhecidos da CYP3A e Pgp. Quando Claritromicina (substância ativa) e colchicina são administradas concomitantemente, a inibição da Pgp e/ou da CYP3A pela Claritromicina (substância ativa) pode levar a um aumento da exposição a colchicina. O uso concomitante de Claritromicina (substância ativa) e colchicina é contraindicado.

Digoxina

Acredita-se que a digoxina seja um substrato da proteína transportadora de efluxo, P-glicoproteína (Pgp). A Claritromicina (substância ativa) é um inibidor conhecido de Pgp. Quando Claritromicina (substância ativa) e digoxina são administradas concomitantemente, a inibição de Pgp pela Claritromicina (substância ativa) pode elevar a exposição à digoxina. Em estudos pós-comercialização foram relatadas concentrações séricas elevadas de digoxina em pacientes recebendo Claritromicina (substância ativa) e digoxina concomitantemente. Alguns pacientes apresentaram fortes sinais de intoxicação por digoxina, incluindo arritmias potencialmente fatais.

As concentrações séricas de digoxina devem ser atentamente monitoradas quando pacientes estão recebendo digoxina e Claritromicina (substância ativa) simultaneamente.

Zidovudina

A administração simultânea de comprimidos de Claritromicina (substância ativa) e zidovudina a pacientes adultos infectados pelo HIV pode resultar na diminuição das concentrações de zidovudina no “steady-state”. Devido à aparente interferência da Claritromicina (substância ativa) com a absorção de zidovudina administrada via oral, esta interação pode ser amplamente evitada através do escalonamento das doses de Claritromicina (substância ativa) e zidovudina em um intervalo de 4 horas entre cada medicamento. Esta interação não parece ocorrer em pacientes pediátricos infectados pelo HIV, tratados concomitantemente com Claritromicina (substância ativa) suspensão e zidovudina ou dideoxiinosina. Esta interação é improvável quando a Claritromicina (substância ativa) é administrada por via intravenosa.

Fenitoína e valproato

Há relatos publicados ou espontâneos de interações entre inibidores da CYP3A4, incluindo a Claritromicina (substância ativa), com medicamentos que não são sabidamente metabolizadas por esta enzima (p. ex. fenitoína e valproato). Quando esses fármacos são administrados juntamente com a Claritromicina (substância ativa), é recomendada a determinação dos níveis sanguíneos destes medicamentos. Foi relatado aumento nestes níveis.

Interações medicamentosas bidirecionais

Atazanavir

Tanto a Claritromicina (substância ativa) quanto o atazanavir são substratos e inibidores da CYP3A, e há evidência de interação medicamentosa bidirecional entre tais medicamentos. A coadministração de Claritromicina (substância ativa) (500 mg – duas vezes ao dia) com atazanavir (400 mg uma vez por dia) resultou em aumento de duas vezes na exposição à Claritromicina (substância ativa), decréscimo de 70% na exposição à 14-OH-Claritromicina (substância ativa) e aumento de 28% na ASC do atazanavir. Devido à ampla janela terapêutica da Claritromicina (substância ativa), pacientes com função renal normal não necessitam reduzir a dose desta medicação. Para pacientes com função renal moderada (clearance de creatinina entre 30 e 60 mL/min), a dose de Claritromicina (substância ativa) deverá ser reduzida em 50%. Para pacientes com clearance da creatinina lt;30 mL/min, a dose de Claritromicina (substância ativa) deve ser reduzida em 75%, formulação adequada deve ser utilizada. Doses de Claritromicina (substância ativa) superiores a 1000 mg por dia não devem ser administradas concomitantemente com inibidores de protease.

Bloqueadores de canais de cálcio

Deve-se ter precaução ao administrar concomitantemente Claritromicina (substância ativa) e bloqueadores de canais de cálcio metabolizados por CYP3A4 (ex. verapamil, amlodipino, ditiazem) devido ao risco de hipotensão. As concentrações plasmáticas de Claritromicina (substância ativa) e dos bloqueadores de canais de cálcio podem aumentar devido à interação.

Hipotensão, bradiarritmia e acidose lática têm sido observadas em pacientes tomando Claritromicina (substância ativa) e verapamil concomitantemente.

Itraconazol

Tanto a Claritromicina (substância ativa) quanto o itraconazol são substratos e inibidores da CYP3A, levando a uma interação medicamentosa bidirecional. A Claritromicina (substância ativa) pode levar ao aumento nos níveis plasmáticos de itraconazol, enquanto o itraconazol pode aumentar os níveis plasmáticos da Claritromicina (substância ativa). Pacientes utilizando concomitantemente itraconazol e Claritromicina (substância ativa) devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais ou sintomas de aumento ou prolongamento dos efeitos farmacológicos.

Saquinavir

Tanto a Claritromicina (substância ativa) quanto o saquinavir são substratos e inibidores da CYP3A, e há evidência de interação medicamentosa bidirecional entre tais medicamentos. A administração concomitante de Claritromicina (substância ativa) (500 mg 2x/dia) e saquinavir (cápsulas gelatinosas moles, 1200 mg três vezes ao dia) a 12 voluntários sadios resultou em valores de ASC e C_max de saquinavir, no “steady-state”, de 177% e 187%, respectivamente, superiores aos valores observados com a administração de saquinavir isoladamente. Os valores de ASC e C_max de Claritromicina (substância ativa) foram aproximadamente 40% maiores do que os valores observados quando Claritromicina (substância ativa) é administrada isoladamente. Não é necessário ajuste de dose quando os dois medicamentos, nas doses e nas formulações estudadas, são coadministrados por um período limitado de tempo. Os dados obtidos nos estudos de interações medicamentosas utilizando-se cápsula gelatinosa mole podem não representar os efeitos decorrentes da utilização de cápsula gelatinosa dura. Os dados obtidos nos estudos de interações medicamentosas utilizando-se saquinavir isoladamente podem não representar os efeitos decorrentes da terapia conjunta de saquinavir e ritonavir. Quando saquinavir é coadministrado com ritonavir, recomenda-se atenção para os potenciais efeitos do ritonavir na terapia com Claritromicina (substância ativa).

Interação Alimentícia do Klaroxil

Granulado

Claritromicina (substância ativa) grânulos para suspensão pediátrica pode ser administrado tanto em jejum quanto com alimentos. O consumo de alimentos pouco antes da ingestão de Claritromicina (substância ativa) pode retardar ligeiramente o início da absorção da claritromicina; entretanto, não prejudica a sua biodisponibilidade nem as suas concentrações no organismo.

Ação da Substância Klaroxil

Resultados de Eficácia

Comprimido

A revisão de estudos randomizados cegos prospectivos evidenciaram a eficácia clínica da Claritromicina (substância ativa). A Claritromicina (substância ativa) de liberação prolongada foi avaliada como medicação comparativa em vários estudos no tratamento das infecções de vias aéreas.

Pneumonia adquirida na comunidade

Foram publicados vários estudos da eficácia de Claritromicina (substância ativa) na pneumonia adquirida na comunidade. Os dois estudos da Tabela 1 referem-se à Claritromicina (substância ativa) de liberação prolongada. Nestes estudos a Claritromicina (substância ativa) foi comparada as quinolonas, e apresentou eficácias clínica e bacteriológica semelhantes aos comparadores.

Doença pulmonar obstrutiva crônica

Existem seis estudos na Tabela 1 que compararam Claritromicina (substância ativa) de liberação prolongada na exacerbação de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica versus Claritromicina (substância ativa) de liberação imediata (LI)/ou prolongada(LP) e amoxiclina/clavulanato. Nestes estudos, a Claritromicina (substância ativa) de LI ou LP apresentou altas taxas de eficácia. As eficácias clínica e bacteriológica foram semelhantes aos comparadores. A eficácia clínica variou 85 a 98% e a bacteriológica 74 a 92%.

Sinusite aguda e faringoamigdalite por Streptococcus

A Claritromicina (substância ativa) LP apresenta eficácia similar quando comparada a Claritromicina (substância ativa) de LI no tratamento da sinusite aguda assim como da penicilina V no tratamento da faringoamigdalite por Streptoccocus.

Em relação à tolerabilidade da Claritromicina (substância ativa) de LP os estudos evidenciaram uma descontinuação de tratamento significativamente menor e diminuição da gravidade dos eventos adversos quando comparados com amoxicilina/clavulanato ou Claritromicina (substância ativa) LI. A análise agrupada dos dados, incluindo 1934 e 621 pacientes tratados com a Claritromicina (substância ativa) LP e LI, respectivamente, os pacientes que ingeriram a formulação da LP apresentaram menos eventos adversos gastrointestinais graves (p=0,018) e menor descontinuação prematura de terapia devido aos efeitos adversos gastrointestinais ou paladar anormal (0,8% vs 1,9%, p=0,022).

Tabela 1 – Estudos de eficácia da Claritromicina (substância ativa) de liberação prolongada nas infecções de vias aéreas:

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Granulado

Na otite média aguda

A Claritromicina (substância ativa) é efetiva contra os principais patógenos responsáveis pela otite média. Ela apresenta altas concentrações nos fluidos do ouvido médio, não é afetado pelas betalactamases e não induz a produção de betalactamases. Dois estudos randomizados compararam a Claritromicina (substância ativa) suspensão com outros antibióticos. O primeiro estudo randomizado mono cego comparou a eficácia de Claritromicina (substância ativa) suspensão (7,5 mg/kg duas vezes ao dia) e cefuroxima axetil (10 a 15 mg duas vezes ao dia) por 7 dias em crianças. O sucesso clínico foi observado em 96% do grupo Claritromicina (substância ativa) suspensão versus 94% do grupo cefuroxima acetil. A Claritromicina (substância ativa) foi altamente efetiva e bem tolerada no tratamento de otite média em crianças e comparável a cefuroxima acetil durante 7 dias. O segundo estudo randomizado monocego comparou a eficácia de Claritromicina (substância ativa) suspensão e amoxicilina clavulanato no tratamento da otite média aguda em crianças. A cura clínica foi observada em 90% do grupo Claritromicina (substância ativa) e 92% do grupo amoxicilina clavulanato (p=0,681). A diarreia ocorreu em 12% do grupo Claritromicina (substância ativa) e 32% do grupo amoxicilina clavulanato (plt;0,001). Os autores concluíram que a Claritromicina (substância ativa) suspensão oral é comparável a amoxicilina clavulanato no tratamento da otite média aguda em crianças, e melhor tolerada devido a menor incidência de eventos adversos gastrointestinais.

Faringoamigdalite por Streptococcus

A erradicação bacteriológica é o objetivo primário do tratamento da faringoamigdalite. Os estudos apresentados na Tabela abaixo evidenciaram que a taxa erradicação bacteriológica ocorreu 88 a 95% e foi similar ou estatisticamente superior as drogas comparativas (penicilina oral, azitromicina, amoxicilina).

Outras infecções

A Claritromicina (substância ativa) também está indicada para sinusite aguda, infecções de pele e tecidos moles, pneumonia e infecções por micobactérias disseminadas e comparada a eritromicina acarreta menor incidência de eventos adversos gastrointestinais, menor taxa de descontinuação de tratamento causada pelos efeitos adversos e menor potencial de interação medicamentosa. No tratamento da infecção por Helicobacter pylori é uma das drogas que compõe o esquema clássico (inibidor de bomba-amoxicilina-claritromicina) ou quádruplo (associado a bismuto).

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Injetável

A Claritromicina (substância ativa) apresenta eficácia similar aos betalactâmicos e outros macrolídeos no tratamento de infecções de vias aéreas altas e baixas adquiridas na comunidade e hospitalares.

Em um estudo aberto, controlado, 129 pacientes hospitalizados para tratamento de pneumonia adquirida na comunidade foram randomizados 2:1 para receber levofloxacino (500 mg 2 x/dia) ou antibioticoterapia intravenosa seguida de oral consistindo de ceftriaxona (2 g a cada 24 horas) com ou sem Claritromicina (substância ativa) (500 mg a cada 12 horas) seguido por antibioticoterapia oral (um betalactâmico na maioria dos pacientes). A pneumonia adquirida na comunidade resolveu em 91,1% dos pacientes do grupo levofloxacina e 91,9% dos pacientes no grupo terapia sequencial intravenosa para oral.

Outro estudo avaliou a eficácia da formulação intravenosa de Claritromicina (substância ativa), permitindo a terapia sequencial intravenosa para oral. Duzentos e noventa pacientes foram tratados com Claritromicina (substância ativa) 500 mg duas vezes ao dia, seguida por 4-5 dias da mesma posologia por via oral. Cento e setenta e dois pacientes foram internados devido a falha terapêutica (122 cefalosporinas e 48 por penicilinas) e 203 apresentavam comorbidades (principalmente cardiovasculares). O trabalho evidenciou uma melhora clínica e radiológica em 90% dos pacientes em 10-15 dias. Os resultados indicaram que a Claritromicina (substância ativa) intravenosa é uma terapia efetiva e segura.

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Características Farmacológicas

Microbiologia

A Claritromicina (substância ativa) exerce sua ação antibacteriana através de sua ligação às subunidades ribossômicas 50S dos agentes patogênicos sensíveis, suprimindo-lhes a síntese proteica.

A Claritromicina (substância ativa) apresenta excelente atividade in vitro tanto contra cepas bacterianas padrões quanto contra bactérias isoladas na clínica. A Claritromicina (substância ativa) é altamente potente contra uma grande variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios. As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) da Claritromicina (substância ativa), geralmente são uma diluição log₂ mais potentes do que as CIMs da eritromicina.

Os dados in vitro também indicam que a Claritromicina (substância ativa) apresenta uma excelente atividade contra Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae e Helicobacter pylori. Esta atividade é maior em pH neutro do que em pH ácido. Dados in vitro e in vivo mostram que este antibiótico apresenta atividade contra espécies de micobactérias clinicamente significantes.

Os dados in vitro indicam que espécies de Enterobacteriaceae e de pseudomonas e outros bacilos Gram-negativos não fermentadores de lactose não são sensíveis à Claritromicina (substância ativa).

A Claritromicina tem se mostrado ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microorganismos, tanto in vitro quanto em infecções clínicas:

Micro-organismos Gram-positivos aeróbios:

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Micro-organismos Gram-negativos aeróbios:

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Outros micro-organismos:

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobactérias:

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) consistindo de Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.

A produção de betalactamase não deve apresentar efeitos sobre a atividade da Claritromicina (substância ativa).

Nota:

a maioria das cepas de estafilococos resistentes à meticilina e à oxacilina são resistentes à Claritromicina (substância ativa).

Helicobacter – Helicobacter pylori:

Em culturas realizadas antes do tratamento, o H. pylori foi isolado e as CIMs da Claritromicina (substância ativa) foram determinadas em 104 pacientes. Destes, quatro pacientes apresentavam cepas resistentes, dois apresentavam cepas com sensibilidade intermediária e 98 apresentavam cepas sensíveis.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas seu significado clínico é desconhecido:

A Claritromicina (substância ativa) apresenta atividade in vitro contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos; entretanto, a segurança e eficácia da Claritromicina (substância ativa) no tratamento de infecções clínicas causadas por esses micro-organismos ainda não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

Micro-organismos Gram-positivos aeróbios:

Streptococcus agalactiae, Streptococci (Grupos C, F e G), Streptococcus viridans.

Micro-organismos Gram-negativos aeróbios:

Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Micro-organismos Gram-positivos anaeróbios:

Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens, Peptococcus niger.

Micro-organismos Gram-negativos anaeróbios:

Bacteroides melaninogenicus.

Espiroquetas:

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Campilobacter:

Campylobacter jejuni.

O principal metabólito da Claritromicina (substância ativa) em humanos, e em outros primatas, é o metabólito microbiologicamente ativo 14-OH-Claritromicina (substância ativa). Este metabólito é tão ativo quanto, ou 1 ou 2 vezes menos ativo do que a substância mãe para a maioria dos microorganismos, exceto para o H. influenzae, para o qual é duas vezes mais ativo. A substância mãe e o metabólito 14-OH exercem tanto atividade aditiva quanto efeito sinérgico sobre o H. influenzae, in vitro ou in vivo, dependendo da cepa bacteriana.

A Claritromicina (substância ativa) se mostrou duas a dez vezes mais ativa do que a eritromicina em vários modelos experimentais em animais. Foi demonstrado, por exemplo, que ela é mais ativa do que eritromicina em infecções sistêmicas, em abscessos cutâneos e infecções do trato respiratório em camundongos, causados por S. pneumoniae, S.aureus, S.pyogenes e H.influenzae. Em cobaias com infecção por Legionella, este efeito foi mais pronunciado; uma dose intraperitoneal de 1,6 mg/kg/dia de Claritromicina (substância ativa) foi mais efetiva do que 50 mg/kg/dia de eritromicina.

Testes de Sensibilidade

Os métodos quantitativos que requerem medida dos diâmetros das zonas fornecem estimativas mais precisas da sensibilidade antibiótica. Um procedimento recomendado utiliza discos impregnados com 15 mcg de Claritromicina (substância ativa) para testar a sensibilidade (teste de difusão de Kirby-Bauer); as interpretações correlacionam o diâmetro das zonas do disco de teste com os valores das CIMs para a Claritromicina (substância ativa). As CIMs são determinadas pelo método de diluição em caldo ou ágar. Com este procedimento, um relatório do laboratório de “sensível” indica que o organismo infectante provavelmente responderá ao tratamento. Um relatório de “resistente” indica que o organismo infectante provavelmente não responderá ao tratamento. Um relatório de “sensibilidade intermediária” sugere que o efeito terapêutico da substância pode ser duvidoso ou que o organismo poderia ser sensível se fossem utilizadas doses maiores (sensibilidade intermediária também é referida como “moderadamente sensível”).

Farmacocinética

Distribuição, Biotransformação e Eliminação

Comprimido:

Indivíduos sadios:

Em indivíduos sadios que receberam comprimidos de Claritromicina (substância ativa) 500 mg de liberação prolongada uma vez ao dia, os picos de concentrações plasmáticas de Claritromicina (substância ativa) e de 14-OH-Claritromicina (substância ativa) foram de 1,3 e 0,48 mcg/mL, respectivamente. A meia vida de eliminação da droga original e do seu metabólito foi de aproximadamente 5,3 h e 7,7 h, respectivamente. Quando a Claritromicina (substância ativa) de liberação prolongada foi administrada na dose de 1000 mg uma vez ao dia (2x 500 mg), a C_max no steady-state para a Claritromicina (substância ativa) e seu metabólito hidroxilado atingiu a média de 2,4 mcg/mL e 0,67 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da substância-mãe, em níveis de dose de 1000 mg, foi aproximadamente 5,8 horas, enquanto a da 14-OH-Claritromicina (substância ativa) foi de aproximadamente 8,9 horas.

O T_max para as doses de 500 mg e 1000 mg foi de aproximadamente 6 horas. No “steady-state”, os níveis de 14-OH-Claritromicina (substância ativa) não aumentaram proporcionalmente com a dose de Claritromicina (substância ativa) e as meias-vidas aparentes, tanto da Claritromicina (substância ativa) quanto do seu metabólito hidroxilado, apresentaram tendência a serem mais longos com as doses maiores.

Este comportamento farmacocinético não linear da Claritromicina (substância ativa), juntamente com a diminuição global na formação dos produtos da 14- hidroxilação e N-desmetilação com as doses elevadas, indicam que o metabolismo não linear da Claritromicina (substância ativa) se torna mais pronunciado com as doses elevadas.

Aproximadamente 40% da dose de Claritromicina (substância ativa) é excretada pela urina. A eliminação fecal é de aproximadamente 30%.

Pacientes:

A Claritromicina (substância ativa) e seu metabólito 14-OH distribuem-se rapidamente nos tecidos e fluidos corporais em pacientes. Dados limitados de um pequeno número de pacientes sugerem que a Claritromicina (substância ativa) não atinge níveis significantes no fluido cerebroespinhal após doses orais (isto é, somente 1 a 2% do nível sérico no fluído cerebroespinhal em pacientes com barreira hematoencefálica normal). As concentrações nos tecidos são usualmente muitas vezes maiores que as concentrações séricas.

Insuficiência hepática:

Em um estudo comparando um grupo de indivíduos sadios e um grupo de indivíduos com insuficiência hepática que receberam 250 mg de Claritromicina (substância ativa) comprimidos de liberação imediata, duas vezes ao dia, por dois dias e uma dose única de 250 mg no terceiro dia, não houve diferença significativa nos níveis plasmáticos no “steady-state” e na depuração sistêmica da Claritromicina (substância ativa) entre esses dois grupos. Em contraste, as concentrações do metabólito 14-OH no “steady-state” foram acentuadamente menores no grupo de indivíduos com insuficiência hepática. Esta diminuição da depuração dos metabólitos 14- hidroxilados foi parcialmente compensada por um aumento na depuração renal do fármaco inalterado, resultando em níveis comparáveis no “steady-state” entre indivíduos com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis. Resultados de estudos indicam que ajustes de doses não são necessários para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, que apresentem função renal normal.

Insuficiência renal:

Um estudo foi conduzido para avaliar e comparar o perfil farmacocinético de doses orais múltiplas de 500 mg de Claritromicina (substância ativa) de liberação imediata, em indivíduos saudáveis e com função renal diminuída. Em pacientes com insuficiência renal, os níveis plasmáticos, a meia-vida, C_max e C_min, tanto para Claritromicina (substância ativa) como para seu metabólito 14-OH, elevam-se e a excreção urinária diminui. A alteração destes parâmetros está correlacionada com o grau de insuficiência renal, ou seja, quanto maior a insuficiência renal, maior a alteração destes parâmetros.

Uso em idosos:

Um estudo foi conduzido para avaliar e comparar a segurança e o perfil farmacocinético de doses múltiplas de 500 mg de Claritromicina (substância ativa) de liberação imediata em mulheres e homens idosos saudáveis com homens adultos saudáveis. No grupo de idosos, os níveis plasmáticos circulantes do fármaco inalterado e do metabólito 14-OH foram maiores e a depuração destas substâncias mais lenta do que no grupo de adultos. Entretanto, não houve diferença entre os dois grupos quando a depuração renal foi correlacionada com a depuração de creatinina. É concluído, a partir destes resultados, que qualquer efeito no uso da Claritromicina (substância ativa) está relacionado com a função renal e não com a idade.

Granulado:

Em um estudo de dose múltipla em adultos, no qual foram administrados 250 mg de Claritromicina (substância ativa) grânulos para suspensão pediátrica a cada 12 horas, o “steady-state” foi alcançado após a quinta dose. Os parâmetros farmacocinéticos após a quinta dose de Claritromicina (substância ativa) grânulos para suspensão pediátrica foram C_max 1,98 mcg/mL, ASC 11,5 mcg hr/mL, T_max 2,8 horas e T1/2 3,2 horas para a Claritromicina (substância ativa) e 0,67; 5,33; 2,9 e 4,9 respectivamente, para o metabólito 14-OH-Claritromicina (substância ativa).

Em indivíduos saudáveis em jejum, o pico de concentração sérica foi atingido 2 horas após a ingestão da dose oral. Com a dose duas vezes ao dia, sendo administrado um comprimido de 250 mg a cada 12 horas, o pico de concentração sérica de Claritromicina (substância ativa) no “steady-state” foi alcançado em 2 a 3 dias e foi de, aproximadamente, 1 mcg/mL. O pico de concentração sérica correspondente à dose de 500 mg administrada a cada 12 horas, foi de 2 a 3 mcg/mL.

A meia-vida de eliminação da Claritromicina (substância ativa) foi em torno de 3 a 4 horas para o comprimido de 250 mg administrado a cada 12 horas e aumentou para 5 a 7 horas quando foram administrados 500 mg a cada 12 horas. O metabólito principal, 14-OH-Claritromicina (substância ativa) , alcança um pico de concentração no “steady-state” de aproximadamente 0,6 mcg/mL e a meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas depois da administração de 250 mg a cada 12 horas. Com a dose de 500 mg a cada 12 horas, o pico de concentração no “steady-state” do 14-OH-Claritromicina (substância ativa) é discretamente mais alto (até 1mcg/mL), e a meia-vida de eliminação é em torno de 7 horas. Com esta dose, o “steady-state” deste metabólito é alcançado em 2 ou 3 dias.

Aproximadamente 20% da dose oral de 250 mg de Claritromicina (substância ativa) administrada a cada 12 horas é excretado na urina de forma inalterada. Para a dose de 500 mg administrada a cada 12 horas, a excreção na urina na forma inalterada é de aproximadamente 30%. No entanto, o clearance renal da Claritromicina (substância ativa) é relativamente independente da dose e se aproxima do índice regular de filtração glomerular. O principal metabólito encontrado na urina é a 14-OH-Claritromicina (substância ativa), o qual responde por 10 a 15% adicionais, tanto para doses de 250 mg ou 500 mg, administradas a cada 12 horas.

Pacientes:

A Claritromicina (substância ativa) e seu metabólito 14-OH são facilmente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais.

A concentração nos tecidos é normalmente maior que a concentração sérica.

Exemplos de concentrações séricas dos tecidos e fluídos corporais são apresentados abaixo:

Em pacientes pediátricos, a Claritromicina (substância ativa) demonstrou boa biodisponibilidade com um perfil farmacocinético coerente com resultados prévios de adultos usando a mesma formulação de suspensão.

Os resultados indicaram uma absorção rápida e extensa em pacientes pediátricos e, com exceção de um leve retardo no início da absorção, a alimentação parece não afetar significantemente a biodisponibilidade e perfil farmacocinético da Claritromicina (substância ativa). Os parâmetros farmacocinéticos obtidos após a nona dose no quinto dia de tratamento os seguintes para a Claritromicina (substância ativa) foram C_max 4,60 mcg/mL, ASC 15,7 mcg/hr/mL e T_max 2,8 horas. Os valores correspondentes para o metabólito 14-OHClaritromicina (substância ativa) foram 1,64 mcg/mL, 6,69 mcg/hr/mL e 2,7 horas, respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 2,2 horas e 4,3 horas para a substância-mãe e seu metabólito, respectivamente.

Em outro estudo, informações foram obtidas a partir da administração de Claritromicina (substância ativa) no ouvido médio em pacientes com otite. Aproximadamente 2,5 horas depois de receber a quinta dose (a dose era de 7,5 mg/kg duas vezes ao dia), a concentração de Claritromicina (substância ativa) era de 2,53 mcg/g de fluido no ouvido médio e a concentração do metabólito 14-OH-Claritromicina (substância ativa) era de 1,27 mcg/g. A concentração da substânciamãe e seu metabólito foram quase o dobro da concentração sérica correspondente.

Insuficiência hepática:

A concentração de Claritromicina (substância ativa) no “steady-state” em indivíduos com insuficiência hepática, não difere da concentração em indivíduos sadios. No entanto, a concentração do metabólito 14-OH-Claritromicina (substância ativa) foi menor em indivíduos com insuficiência hepática. O decréscimo na formação desse metabólito compensou o aumento no clearance renal da Claritromicina (substância ativa) quando comparados a indivíduos sadios.

Insuficiência renal:

A farmacocinética da Claritromicina (substância ativa) foi alterada em indivíduos com insuficiência renal que receberam múltiplas doses de 500 mg. Os níveis plasmáticos, a meia vida, C_máx, C_mín e a ASC da Claritromicina (substância ativa) e de seu metabólito foram maiores nos pacientes com insuficiência renal. Essas alterações são correlacionadas ao grau de insuficiência renal; quanto mais grave a insuficiência, mais significativa é a diferença.

Pacientes idosos:

Em um estudo comparativo entre indivíduos jovens sadios e idosos sadios recebendo 500 mg de Claritromicina (substância ativa) em doses orais múltiplas, os níveis plasmáticos foram maiores e a eliminação foi mais lenta no grupo dos idosos. No entanto, não houve diferença entre os dois grupos quando o clearance renal da Claritromicina (substância ativa) foi relacionado com o clearance da creatinina. Concluiu-se que qualquer efeito com relação à Claritromicina (substância ativa) não está ligado à idade do paciente, e sim à função renal.

Pacientes com infecções por micobactérias:

As concentrações de equilíbrio da Claritromicina (substância ativa) e seu metabólito 14-OH-Claritromicina (substância ativa), observadas após administração das doses usuais em pacientes infectados pelo HIV (comprimidos para os adultos e suspensão pediátrica para as crianças), foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses elevadas que podem ser requeridas para o tratamento de infecções por micobactérias, as concentrações da Claritromicina (substância ativa) podem ser muito maiores do que aquelas observadas com as doses usuais.

Em crianças infectadas pelo HIV utilizando entre 15 a 30 mg/kg/dia de Claritromicina (substância ativa) divididas em duas administrações, a C_máx, geralmente foi entre 8 e 20 mcg/mL. Entretanto, foram observados valores de C_máx, superiores a 23 mcg/mL em crianças infectadas pelo HIV que utilizaram 30 mg/Kg/dia divididas em duas administrações de Claritromicina (substância ativa) suspensão pediátrica. A meia-vida de eliminação mostra-se mais longa nas altas doses comparando-se com as doses usuais administradas em indivíduos normais. Os dados de farmacocinética de maior concentração plasmática e meia-vida de eliminação mais longa observados nestas circunstâncias são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da Claritromicina (substância ativa).

Estudos clínicos:

Injetável:

Em um estudo clínico de dose única em voluntários, a Claritromicina (substância ativa) foi administrada por via intravenosa nas doses de 75 mg, 125 mg, 250 mg e 500 mg, em volumes de 100 mL infundidos durante 30 minutos, e 500 mg, 750 mg ou 1000 mg, em volumes de 250 mL infundidos durante 60 minutos. Os picos de concentração média (C_max) da substância-mãe variaram de 5,16 mcg/mL após 500 mg, a 9,40 mcg/mL após 1000 mg (60 minutos de infusão). O pico da concentração média (C_max) do metabólito 14-OH-Claritromicina (substância ativa) variou de 0,66 mcg/mL após a dose de 500 mg até 1,06 mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

A meia-vida sérica média, na fase terminal, da substância-mãe foi dose-dependente, variando de 3,8 horas após 500 mg a 4,5 horas após 1000 mg (60 minutos de infusão). A meia-vida plasmática média estimada para o metabólito 14-hidroxilado apresentou alguns aumentos dependentes da dose com as doses mais elevadas e variou de 7,3 horas após a dose de 500 mg até 9,3 horas após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos). A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) apresentou um aumento não linear dependente da dose para a substância-mãe de 22,29 h.mcg/mL após a dose de 500 mg, para 53,26 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg. A média da área sob a curva concentração vs tempo (ASC) para o metabólito 14-hidroxilado variou de 8,16 h.mcg/mL após a dose de 500 mg para 14,76 h.mcg/mL após a dose de 1000 mg (infusão em 60 minutos).

Em um estudo clínico de doses múltiplas no período de 7 dias, pacientes receberam infusões de 125 mg e 250 mg de Claritromicina (substância ativa) por via intravenosa, em volumes de 100 mL durante 30 minutos, ou 500 mg e 750 mg, em volumes de 250 mL durante 60 minutos; as doses foram administradas com intervalos de 12 horas.

Nesse estudo, os picos médios de concentração de Claritromicina (substância ativa) (C_max) no “steady-state” aumentaram de 5,5 mcg/mL com doses de 500 mg para 8,6 mcg/mL com doses de 750 mg. A meia-vida aparente terminal foi de 5,3 horas após a infusão da dose de 500 mg durante 60 minutos e 4,8 horas após a infusão da dose de 750 mg durante 60 minutos.

A C_max no “steady-state” observada para o metabólito 14-hidroxi aumentou de 1,02 mcg/mL com a dose de 500 mg para 1,37 mcg/mL com a dose de 750 mg. As meias-vidas da fase terminal para este metabólito foram de 7,9 horas e 5,4 horas para os grupos das doses de 500 mg e 750 mg, respectivamente. Não se evidenciou nenhuma tendência relacionada com a dose.

A Claritromicina (substância ativa) administrada em doses orais de 250 mg a cada 12 horas, apresenta picos de concentração plasmática em 2 a 3 dias com média de 1 mcg/mL de Claritromicina (substância ativa) e 0,6 mcg/mL para o seu metabólito 14-OH-Claritromicina (substância ativa), enquanto que a meia vida de eliminação foi de 3 a 4 horas para a Claritromicina (substância ativa) e 5 a 6 horas para o seu metabólito 14-OH. Quando a administração é em doses de 500 mg a cada 12 horas, a C_max no ‘steady-state’ da Claritromicina (substância ativa) e seu metabólito hidroxilado foi atingida a partir da quinta dose. Após a quinta e sétima doses, a C_max no “steady-state” alcançada foi de 2,7 e 2,9 mcg/mL; seu metabólito hidroxilado atingiu 0,88 e 0,83 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida da Claritromicina (substância ativa) na dose de 500 mg é de 4,5 a 4,8 horas e a do seu metabólito 14-OH é de 6,9 a 8,7 horas.

A concentração de 14-OH-Claritromicina (substância ativa) não aumenta proporcionalmente com a dose de Claritromicina (substância ativa), e aparentemente a meia-vida das duas substâncias tendem a ser mais longas com doses maiores. Esse comportamento farmacocinético não linear da Claritromicina (substância ativa), associado com o decréscimo global na formação dos produtos 14-hidroxilados e N-dimetilados com doses maiores, indicam que o metabolismo da Claritromicina (substância ativa) aproxima-se da saturação com altas doses.

O principal metabólito encontrado no plasma humano é a 14-OH-Claritromicina (substância ativa), com níveis de pico de 0,5 mcg/mL e 1,2 mcg/mL após doses orais de 250 mg e 1200 mg, respectivamente. Em humanos recebendo doses orais únicas de 250 mg ou 1200 mg de Claritromicina (substância ativa), a excreção urinária atingiu 37,9% da menor dose e 46,0% da dose mais elevada. A eliminação fecal contribuiu com 40,2% e 29,1% (esta incluiu um indivíduo com apenas uma amostra de fezes contendo 14,1%) dessas respectivas doses.

Pacientes:

A Claritromicina (substância ativa) e seu metabólito 14-OH são facilmente distribuídos nos tecidos e fluidos corporais. A concentração nos tecidos é normalmente maior que a concentração sérica.

Exemplos de concentrações séricas nos tecidos e fluídos corporais são apresentados abaixo:

Pacientes com infecções por micobactérias:

Apesar de não haver dados disponíveis relacionados ao uso de Claritromicina (substância ativa) por via intravenosa em infecções por micobactérias, há dados farmacocinéticos do uso de Claritromicina (substância ativa) comprimidos nessas infecções.

As concentrações no “steady-state” da Claritromicina (substância ativa) e da 14-OH-Claritromicina (substância ativa) observadas após administração das doses usuais de Claritromicina (substância ativa) a pacientes adultos infectados pelo HIV foram semelhantes àquelas observadas em indivíduos normais. Entretanto, com as doses mais elevadas que podem ser requeridas para tratar infecções por micobactérias, as concentrações de Claritromicina (substância ativa) foram muito superiores àquelas observadas com as doses usuais. As meias-vidas de eliminação pareceram ser aumentadas nestas doses elevadas, quando comparadas com aquelas observadas com as doses usuais em indivíduos normais. As concentrações maiores de Claritromicina (substância ativa) e as vidas médias de eliminação da substância observadas com essas doses são consistentes com a conhecida não linearidade da farmacocinética da Claritromicina (substância ativa).

Exclusivo Comprimido / Granulado

Absorção:

Comprimido:

A cinética dos comprimidos de Claritromicina (substância ativa) de liberação prolongada, administrados por via oral, foi estudada em humanos adultos e comparada com a de comprimidos de Claritromicina (substância ativa) 250 e 500 mg de liberação imediata. A extensão da absorção foi equivalente quando doses iguais diárias foram administradas. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 50%. Pouco ou nenhum acúmulo foi observado e a disposição metabólica não foi alterada em humanos após doses múltiplas. Baseado nos achados de liberação equivalente de absorção, os dados in vitro e in vivo a seguir são aplicáveis para a formulação de liberação prolongada.

Granulado:

Estudos iniciais de farmacocinética foram obtidos com a Claritromicina (substância ativa) na forma farmacêutica de comprimidos. Esses dados indicaram que a absorção é rápida pelo trato gastrointestinal e a biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 250 mg de Claritromicina (substância ativa) é de aproximadamente 50%.

Tanto o início da absorção quanto a formação do metabólito 14-OH-Claritromicina (substância ativa) foram levemente retardados na presença de alimento, mas a biodisponibilidade não foi afetada na administração do medicamento no estado de desjejum.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagenicidade

Foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de Claritromicina (substância ativa), através de sistemas de testes com microssomas hepáticos ativados e não ativados de ratos (Teste de Ames). Resultados desses estudos não evidenciaram potencial mutagênico para concentrações iguais ou menores a 25 mcg de Claritromicina (substância ativa), por placas de Petri. Numa concentração de 50 mcg, a droga foi tóxica para todas as cepas testadas.

Exclusivo Comprimido / Granulado

Fertilidade, Reprodução e Teratogenicidade:

Estudos de fertilidade e reprodução mostraram que doses de 150 a 160 mg/kg/dia em ratos machos e fêmeas não causaram eventos adversos no ciclo fértil, fertilidade, parto e no número e viabilidade da prole.

Estudos de teratogenicidade realizados em ratos, coelhos e macacos não demonstraram qualquer efeito teratogênico com o uso de Claritromicina (substância ativa). Apenas em um estudo adicional em Sprague Dawley com ratos, dose similar e condições essencialmente similares, houve incidência baixa, estatisticamente insignificante (aproximadamente 6%) de anormalidades cardiovasculares. Essas anormalidades pareceram ser devido a expressão espontânea de alterações genéticas dentro da colônia. Dois estudos realizados em camundongos revelaram uma incidência variável da fenda palatina (3 a 30%) em doses 70 vezes acima da dose habitual diária utilizada em humanos (500 mg 2x/dia), mas não mais que 35 vezes a dose máxima diária sugerindo toxicidade materna e fetal, mas não teratogenicidade.

Doses de Claritromicina (substância ativa), aproximadamente dez vezes maiores que a dose habitual máxima utilizada em humanos, administradas em macacos a partir do 20° dia de gestação, produziram perda embrionária. Esse efeito foi atribuído à toxicidade maternal da droga em altas doses. Um estudo adicional em macacas prenhes utilizando doses aproximadamente 2,5 a 5,0 vezes maiores que a dose habitual (500 mg 2x/dia) não demonstraram nenhum risco ao embrião.

O teste letal dominante em camundongos utilizando 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 70 vezes da dose máxima diária em humanos de 2x/dia) foi claramente negativo para qualquer atividade mutagênica e, em um estudo com ratos tratados com 500 mg/kg/dia (aproximadamente 35 vezes da dose máxima diária em humanos de 500 2x/dia) por 80 dias não evidenciaram riscos funcionais na fertilidade masculina em exposição à longo prazo com doses muito altas de Claritromicina (substância ativa).

Exclusivo Comprimido

Toxicidade aguda, subcrônica e crônica:

Estudos foram realizados em camundongos, ratos, cães e/ou macacos, com a administração oral de Claritromicina (substância ativa), desde uma única dose oral até a administração oral diária por 6 meses consecutivos. Em estudos de toxicidade aguda em camundongos e ratos, um rato, mas nenhum camundongo morreu após uma única gavagem de 5 g/Kg de peso corpóreo. Entretanto, a mediana da dose letal, foi maior que 5 g/kg, e muito mais alta do que a dose praticável para administração.

Nenhum efeito adverso foi atribuído à Claritromicina (substância ativa) em primatas expostos a 100 mg/Kg/dia por 14 dias consecutivos ou a 35 mg/Kg/dia por um mês. Similarmente, nenhum efeito adverso foi observado em ratos expostos às doses de 75 mg/Kg/dia por um mês, 35 mg/Kg/dia por três meses ou 8 mg/Kg/dia por 6 meses. Os cães foram mais sensíveis à Claritromicina (substância ativa), tolerando doses de 50 mg/Kg/dia por 14 dias, 10 mg/Kg/dia por um e três meses e 4 mg/Kg/dia por 6 meses, sem efeitos adversos. Os principais sinais clínicos com o emprego de doses tóxicas observadas nos estudos acima descritos incluem vômitos, fraqueza, consumo de alimentos e ganho de peso diminuído, salivação, desidratação e hiperatividade. Dois de dez macacos recebendo 400 mg/kg/dia morreram no dia oito do tratamento; fezes amareladas foram eliminadas em algumas ocasiões por alguns macacos, 2 de 10, que receberam uma dose de 400 mg/kg/dia durante 28 dias.

Nesses estudos com doses tóxicas em animais, o fígado foi o principal órgão-alvo. O desenvolvimento de hepatotoxicidade em todas as espécies foi detectado pela precoce elevação das concentrações séricas de fosfatase alcalina, aspartato e alanina aminotransferases, gama-glutamiltransferase e/ou desidrogenase lática. A descontinuação do uso do medicamento geralmente resulta no retorno desses parâmetros específicos aos valores normais.

O estômago, o timo e outros tecidos linfóides e os rins foram menos afetados em diversos estudos com doses tóxicas. Edema conjuntival e lacrimejamento, seguindo-se a posologias próximas às terapêuticas, ocorreram em cães. Utilizando-se uma posologia de 400 mg/kg/dia, alguns cães e macacos desenvolveram opacidade e/ou edema corneal.

Estudos de toxicidade oral aguda e subcrônica:

Valores de DL50 oral aguda para a Claritromicina (substância ativa) suspensão administrada em 3 dias em camundongos velhos foi de 1290 mg/Kg para machos e 1230 mg/Kg em fêmeas. Os valores DL50 de 3 dias em ratos velhos foram de 1330 mg/Kg para machos e 1270 mg/Kg em fêmeas. Por comparação, a DL50 de Claritromicina (substância ativa) administrada oralmente é cerca de 2700 mg/kg em camundongos adultos e cerca de 3000 mg/Kg em ratos adultos. Estes resultados são coerentes com outros grupos de antibióticos penicilínicos, cefalosporínicos e macrolídeos em que, geralmente, a DL50 é menor em animais mais jovens do que em adultos.

Em ambos os camundongos e ratos, o peso corpóreo foi reduzido ou seu aumento suprimido e a amamentação e movimentos espontâneos foram deprimidos para os primeiros dias seguintes da administração do fármaco. A necropsia dos animais mortos revelou pulmões escuro-avermelhados em camundongos e em cerca de 25% dos ratos; ratos tratados com 2197 mg/Kg ou mais de Claritromicina (substância ativa) suspensão também notaram uma substância negro-avermelhada no intestino, provavelmente devido à sangramento. A morte desses animais foi devido à debilitação resultante do comportamento de amamentação deprimida ou do sangramento intestinal.

Foi administrada Claritromicina (substância ativa) suspensão, por duas semanas, em ratos pré-desmame (5 dias de vida), nas doses de 0, 15, 55 e 200 mg/Kg/dia. Animais do grupo de 200 mg/Kg/dia diminuíram o ganho de peso corporal, diminuíram os valores médios de hemoglobina e hematócrito, e aumentaram a média relativa de peso dos rins, em comparação à animais do grupo controle.

Foram também observados em animais deste grupo de tratamento, mínima a leve degeneração vacuolar multifocal do epitélio do ducto biliar intra-hepático e uma incidência aumentada de lesões nefríticas, relacionadas ao tratamento. Para este estudo, a dose de efeito “não-tóxico” foi de 55 mg/Kg/dia.

Foi conduzido um estudo de toxicidade oral, no qual foi administrada Claritromicina (substância ativa) suspensão em ratos imaturos, com doses diárias de 0,15, 50, e 150 base/Kg/dia, durante 6 semanas. Não ocorreram mortes e os sinais clínicos observados foram salivação excessiva para alguns dos animais após 1 ou 2 horas da administração da dosagem mais alta, durante as últimas três semanas de tratamento. Quando comparados ao grupo controle, os ratos do grupo com dosagem de 150 mg/Kg tiveram peso corpóreo médio mais baixo durante as primeiras três semanas e observou-se diminuição do valor médio de albumina sérica e um aumento do peso relativo médio do fígado.

Foram encontradas alterações histopatológicas brutas ou microscópicas não relacionadas ao tratamento.

A dose de 150 mg/Kg produziu toxicidade leve nos ratos e a dose de 50 mg/Kg/dia foi considerada “sem efeito de dose”.

Em cães juvenis da raça beagle, com 3 semanas de idade, tratados durante 4 semanas com doses orais diárias de 0, 30, 100, ou 300 mg/Kg de Claritromicina (substância ativa), seguido de um período de recuperação de 4 semanas, não ocorreu nenhum óbito e também não foi observada nenhuma alteração na condição geral dos animais.

A necropsia não revelou anormalidades. No grupo de dose de 300 mg/Kg, sob exame histológico, foram observadas, deposição de gordura de hepatócitos centrolobulares e infiltração celular de área portal por microscopia de luz e por microscopia eletrônica foram notados aumento de gotículas de gordura hepatocelulares. A dose tóxica em cães beagles juvenis foi considerada maior do que 300 mg/Kg e de 100 mg/Kg considerou-se “sem efeito de dose”.

Exclusivo Injetável

Toxicidade aguda:

Claritromicina (substância ativa) foi administrada por via intravenosa em camundongos, em dois estudos separados, e a DL50 encontrada foi de 184 mg/kg e 227 mg/kg. Estes valores são várias vezes maiores que a DL50 encontrada em ratos (64 mg base/kg) e são menores que os obtidos após administração em camundongos por outras vias. Os sinais de toxicidade em ambas espécies foram diminuição da atividade e do reflexo, ataxia, tremores, dispneia e convulsões.

A autópsia e os exames histopatológicos realizados nos camundongos sobreviventes do estudo cuja DL50 encontrada foi de 184 mg/kg não mostraram alterações associadas à administração intravenosa da Claritromicina (substância ativa). Entretanto, no outro estudo com camundongos e no estudo com ratos foram encontrados nos animais que tiveram morte aguda, alterações sugestivas de edema pulmonar, juntamente com pequenas áreas de descoloração vermelho-escuras difusas dos lóbulos dos pulmões. Embora similares, os efeitos produzidos foram mais tóxicos em ratos do que em camundongos. O modo exato de toxicidade não foi determinado. Embora os sinais de toxicidade aguda tenham sugerido efeitos sobre o sistema nervoso central, as necropsias revelaram alterações pulmonares em alguns camundongos e ratos.

A toxicidade intravenosa aguda dos vários metabólitos foi avaliada em ratos e está resumida abaixo:

Sinais de toxicidade incluem inibição do movimento, dificuldade respiratória e convulsão clônica. É aparente que a toxicidade destes metabólitos é comparável à da Claritromicina (substância ativa) em qualidade e grau.

Irritação venosa aguda:

As soluções intravenosas de Claritromicina (substância ativa) foram avaliadas para irritação na veia periférica da orelha de coelhos. Esse estudo demonstrou que administração de dose única em altas concentrações (7,5 mg a 30 mg/mL) apresentou irritação discreta.

Toxicidade subaguda:

Os estudos tiveram a duração de um mês, empregando-se doses de 15, 50 e 160 mg/kg/dia em ratos e 5, 15 e 40 mg/kg/dia em macacos. As doses mais elevadas testadas na determinação da dose em ratos (entre 20 e 640 mg/kg/dia) e em macacos (entre 5 e 80 mg/kg/dia) se mostraram tóxicas para o fígado, sistema biliar e rins, o que foi coerente com os encontrados em órgãos alvos em estudos com administração oral de Claritromicina (substância ativa).

A ocorrência de irritação venosa grave nos estudos com duração de um mês, com as doses de 160 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente, impediram o estudo de doses elevadas para demonstrar a toxicidade nos órgãos alvo. Isso ocorreu apesar dos esforços para maximizar a dose, aumentando o volume de infusão e diminuindo o ritmo de infusão.

As doses sem efeito em ratos e macacos determinadas por estudos subagudos de um mês, foram de 50 e 15 mg/kg/dia, respectivamente, devido a irritação venosa com as doses mais elevadas.

Embriotoxicidade em ratos:

Foram administradas doses de 15, 50 e 160 mg base/Kg/dia de Claritromicina (substância ativa) intravenosa na veia da cauda de ratos. Significantes sinais de toxicidade materna foram manifestados na dose de 160 mg/Kg/dia (diminuição do consumo de alimentos e do ganho de peso) e 50 mg/Kg/dia (diminuição do consumo de alimentos). Efeitos locais no local de aplicação da dose dos animais, tais como inchaço, ferida e necrose para as doses elevadas. Não foram notados efeitos sobre a incidência média de efeitos nos locais de aplicação ou reabsorção. Nenhuma alteração visceral ou esquelética foi notada devido a aplicação de Claritromicina (substância ativa), exceto de uma tendência relacionada com a dose na proporção de fetos do sexo masculino com a ausência de um testículo. Apesar da toxicidade materna significante manifestada como irritação das veias, diminuição do consumo de alimentos e ganho de peso, não há evidência de embriotoxicidade ou teratoxicidade em ambas as doses.

Embriotoxicidade em coelhos: foram administradas doses de 3, 10 e 30 mg base/Kg/dia de Claritromicina (substância ativa) intravenosa em grupos de coelhos. Uma coelha prenha tratada com 3 mg/Kg/dia morreu no dia 29 da gestação. Irritação venosa foi observada tanto no grupo controle quanto no grupo tratado com a droga. A incidência e severidade da irritação estiveram diretamente relacionadas à concentração da droga na formulação. Sinais de toxicidade materna foram observado com 30 mg/Kg/dia (redução do peso e do consumo de alimentos). A incidência de aborto no grupo tratado com 30 mg/Kg/dia foi significante maior quando comparado ao grupo controle, mas todos os fetos abortados eram normais, quando grosseiramente analisados. Nenhum efeito nos níveis maternos e de toxicidade fetal quando 10 e 30 mg/Kg/dia foram administrados, respectivamente.

Embriotoxicidade em macacos:

Claritromicina (substância ativa) mostrou produzir menor perda embrionária em macacos quando administrada em doses até 10 vezes maiores que a maior estipulada (500 mg duas vezes ao dia) diariamente para humanos, iniciando no dia 20 da gestação. Estes efeitos foram atribuídos à toxicidade materna da droga em doses muito altas. Um estudo adicional em macacos gestantes com dosagem de aproximadamente 2,5 a 5 vezes maiores que a dose usualmente utilizada (500 mg duas vezes ao dia) não produziram perigo exclusivo para o feto.

Exclusivo Granulado / Injetável

Claritromicina (substância ativa) é um antibiótico macrolídeo semi-sintético obtido pela substituição do grupo CH3O pelo hidroxilo (OH) na posição 6 do anel lactônico da eritromicina. Especialmente para a Claritromicina (substância ativa) é a 6-O-metil-eritromicina. A Claritromicina (substância ativa) é um pó branco ou esbranquiçado, amargo e praticamente sem cheiro, insolúvel em água, levemente solúvel em metanol, etanol e acetonitrila, e praticamente insolúvel em água. O peso molecular é 747,96.