Não foi estabelecida a segurança para tratamentos superiores a 14 dias.
A neurotoxicidade, manifestada por ototoxicidade vestibular e auditiva bilateral permanente, pode ocorrer em pacientes com lesões renais preexistentes e em pacientes com função renal normal, que receberam altas doses da droga e/ou por tempo maior do que o recomendado.
O risco de ototoxicidade induzida por aminoglicosídeos é maior em pacientes com disfunção renal. A surdez para frequências agudas normalmente ocorre primeiro e pode ser detectada somente pelos exames audiométricos.
Pode ocorrer vertigem como manifestação do dano vestibular. Outras manifestações de neurotoxicidade podem incluir torpor, formigamento, contrações musculares e convulsões.
O risco de ototoxicidade devido aos aminoglicosídeos aumenta com o grau de exposição tanto a altos picos persistentes de concentração séricos, como também às altas concentrações séricas do período de decaimento da curva de concentração sérica/tempo.
Muitas vezes, os pacientes desenvolvendo lesões cocleares ou vestibulares não apresentam sintomas que os possam alertar para a toxicidade do 8º par durante o tratamento, vindo a apresentar surdez bilateral parcial ou total irreversível após a interrupção da droga.
A ototoxicidade provocada pelo uso de aminoglicosídeos é geralmente irreversível.
Os aminoglicosídeos são potencialmente nefrotóxicos, sendo que o risco é maior em pacientes com disfunção renal e naqueles que recebem doses altas ou em tratamento prolongado.
Foram descritos bloqueio neuromuscular e paralisia respiratória após administração parenteral, instilação tópica (irrigações abdominais e ortopédicas, e no tratamento local do empiema) e após o uso oral de aminoglicosídeos.
Deve-se ter em mente a possibilidade de ocorrência destes fenômenos, qualquer que seja a via de administração da droga, especialmente nos pacientes em uso de anestésicos, agentes bloqueadores neuromusculares como a tubocurarina, succinilcolina, decametônio e nos pacientes recebendo grande volume de sangue citratado-anticoagulado.
Os sais de cálcio podem reverter o bloqueio caso este ocorra, mas podem ser também necessárias medidas de ventilação mecânica.
Devem ser avaliadas com frequência as funções renal e do 8º par, especialmente nos pacientes com suspeita ou evidência de disfunção renal antes do tratamento e nos pacientes com função renal inicialmente normal e que desenvolveram sinais de disfunção durante o tratamento.
Quando possível, monitorar os níveis séricos de amicacina (substância ativa), proporcionando níveis adequados e evitando os níveis tóxicos.
Devem ser realizados exames de urina procurando níveis diminuídos da densidade da urina, aumento da excreção de proteína e a presença de cilindros ou células.
As dosagens séricas de ureia e creatinina ou o clearance de creatinina devem ser realizados periodicamente. Se o paciente tiver idade suficiente para se submeter ao teste, devem ser efetuadas audiometrias seriadas, particularmente naqueles com alto risco.
A droga deverá ser suspensa ou ter sua posologia modificada, caso ocorram sinais de nefrotoxicidade ou ototoxicidade (tontura, vertigem, zumbido, ruídos nos ouvidos e perda auditiva).
Deve ser evitado o uso oral, tópico ou sistêmico concomitante ou subsequente de outras drogas neurotóxicas ou nefrotóxicas, particularmente a bacitracina, cisplatina, anfotericina b, cefaloridina, paromomicina, viomicina, polimixina b, colistina, vancomicina e outros aminoglicosídeos.
Idade avançada e desidratação são também fatores que podem aumentar o risco de toxicidade.
Deve ser evitado o uso concomitante de sulfato de amicacina (substância ativa) e diuréticos potentes (ácido etacrínico ou furosemida), uma vez que estas drogas também podem causar ototoxicidade.
A administração endovenosa de diuréticos aumenta as concentrações de antibiótico no soro e nos tecidos, aumentando a toxicidade dos aminoglicosídeos.
O sulfato de amicacina (substância ativa) contém bissulfito de sódio, um sulfito que pode causar reações do tipo alérgico, inclusive sintomas anafiláticos em pessoas sensíveis, com risco de vida, e episódios de asma de menor gravidade.
A prevalência global da sensibilidade ao sulfito na população geral é pouco comum e provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito é mais frequentemente observada nos pacientes asmáticos do que nos não asmáticos.
Os aminoglicosídeos são quase que total e rapidamente absorvidos quando aplicados topicamente, exceto pela bexiga quando em associação com procedimentos cirúrgicos.
Foram relatados casos de surdez irreversível, insuficiência renal e morte devido a bloqueio neuromuscular, após a irrigação de campos cirúrgicos grandes ou pequenos com uma preparação contendo antibióticos aminoglicosídeos.
Nefrotoxicidade
Os pacientes devem estar bem hidratados durante o tratamento e a função renal deverá ser avaliada pelos métodos usuais antes de se iniciar a terapia e diariamente durante o curso do tratamento.
Se ocorrerem sinais de irritação renal (cilindrúria, leucocitúria, hematúria ou albuminúria) e outras evidências de disfunção renal, como a diminuição do clearance de creatinina, redução da densidade específica da urina, aumento da ureia, da creatinina ou oligúria, pode ser necessária a redução da dose.
O tratamento deve ser interrompido caso haja aumento da azotemia ou diminuição progressiva da diurese.
Pacientes idosos podem apresentar diminuição da função renal não evidenciada por exames de rotina como a dosagem de ureia e creatinina séricas.
Nestes casos pode ser mais útil a determinação do clearance de creatinina. É particularmente importante que se façam avaliações periódicas da função renal durante o tratamento com antibióticos aminoglicosídeos nestes pacientes.
Neurotoxicidade
Foi demonstrada a ocorrência de bloqueio neuromuscular e paralisia muscular em animais de laboratório recebendo altas doses de amicacina (substância ativa).
Deve ser considerada a possibilidade de bloqueio neuromuscular e parada respiratória quando se administra a amicacina (substância ativa) em concomitância com drogas anestésicas ou bloqueadoras neuromusculares. Se ocorrer bloqueio este pode ser revertido pelos sais de cálcio.
Os aminoglicosídeos devem ser usados com cuidado em pacientes com distúrbios musculares, tais como miastenia gravis ou parkinsonismo, já que estas drogas podem agravar a debilidade muscular devido a seu efeito potencial similar ao curare sobre as junções neuromusculares.
Outras
Como acontece com outros antibióticos, o uso da amicacina (substância ativa) pode resultar em supercrescimento de microrganismos não sensíveis. Se isto ocorrer, deve ser instituída terapêutica adequada.
A associação in vitro de antibióticos aminoglicosídeos e betalactâmicos (penicilinas ou cefalosporinas) pode resultar numa inativação mútua significativa. Pode ocorrer redução da atividade no soro quando se administra um aminoglicosídeo e uma droga do tipo penicilina por diferentes vias.
Inativação de aminoglicosídeos é clinicamente significativa apenas em pacientes com graves alterações da função renal. Esta inativação pode continuar em espécimes de fluidos corpóreos colhidos para a realização de exames, resultando em leituras imprecisas para aminoglicosídeos.
Estes espécimes devem ser corretamente manuseados (examinados prontamente, congelados ou tratados com betalactamase).
Populações Especiais
Uso durante a Gravidez e Amamentação
Os aminoglicosídeos podem causar danos ao feto quando administrados a mulheres grávidas. Os aminoglicosídeos atravessam a placenta e tem havido vários relatos de surdez bilateral congênita total e irreversível em crianças cujas mães receberam estreptomicina durante a gravidez.
Embora não tenham sido relatados efeitos colaterais graves em fetos ou recém-nascidos no tratamento de mulheres grávidas com outros aminoglicosídeos, o potencial para tal existe.
Estudos de reprodução em ratos e camundongos usando a amicacina (substância ativa), não revelaram qualquer evidência de alteração da fertilidade ou perigo ao feto devido ao uso da amicacina (substância ativa).
Não foram realizados estudos bem controlados em mulheres grávidas, mas as investigações experimentais não incluem qualquer evidência positiva de efeitos colaterais no feto.
Se a paciente engravidar durante o tratamento ou se esta droga for dada durante a gravidez, deve-se alertar a paciente quanto aos riscos potenciais sobre o feto.
Não se sabe se a droga é excretada no leite materno. Como regra geral, a amamentação não deverá ser feita enquanto a paciente estiver fazendo uso da medicação, uma vez que muitas drogas são excretadas no leite materno.
Categoria de risco na gravidez: Categoria D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Idosos
Não há recomendações especiais para pacientes idosos.
Crianças
O uso de aminoglicosídeos em prematuros e neonatos deve ser feito com cautela, devido à imaturidade renal destes pacientes, resultando num aumento da meia-vida sérica destas drogas.
Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade
Estudos a longo prazo em animais para avaliar a carcinogenicidade da amicacina (substância ativa) não foram desenvolvidos.
A administração de sulfato de amicacina (substância ativa) em ratos em doses até 10 vezes a dose diária humana não afetaram a fertilidade de ambos os sexos.
Reações Adversas do Klebicil
Todos os aminoglicosídeos podem levar à ototoxicidade, toxicidade renal e vestibular e ao bloqueio neuromuscular.
Estes efeitos tóxicos ocorrem com mais frequência em pacientes com história atual ou pregressa de disfunção renal, em pacientes já tratados com outras drogas nefrotóxicas ou ototóxicas e naqueles tratados por períodos de tempo e/ou doses maiores do que os recomendados.
Neurotoxicidade/ototoxicidade
O efeito tóxico no 8º par craniano pode resultar em hipoacusia, perda do equilíbrio ou ambos. A amicacina (substância ativa) afeta principalmente a função auditiva.
O dano coclear inclui surdez para altas frequências que geralmente ocorre antes que a perda auditiva possa ser detectada pelo exame audiométrico.
Neurotoxicidade/bloqueio neuromuscular
O tratamento com aminoglicosídeos pode levar à paralisia muscular aguda e apneia.
Nefrotoxicidade
Foram descritos:
Elevação da creatinina sérica, albuminúria, presença de leucócitos, hemácias ou cilindros na urina, azotemia e oligúria. As alterações da função renal são geralmente reversíveis com a suspensão da droga.
Como esperado com qualquer outro aminoglicosídeo, houve relatos de nefropatia tóxica e insuficiência renal aguda no período de pós comercialização.
Outros
Outras reações raramente observadas são: erupções cutâneas, febre medicamentosa, cefaleia, parestesia, tremores, náuseas e vômitos, eosinofilia, artralgia, anemia, hipotensão e hipomagnesemia. Tem sido relatado infarto macular levando, às vezes, à perda permanente da visão, após administração intravítrea (injeção intraocular) de amicacina (substância ativa).
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa do Klebicil
Deverá ser evitado o uso concomitante e/ou sucessivo de antibióticos neurotóxicos ou nefrotóxicos, por via tópica ou sistêmica, principalmente canamicina, gentamicina, netilmicina, tobramicina, neomicina, sisomicina, estreptomicina, cefaloridina, paromomicina, viomicina, polimixina B, colistina e vancomicina, bem como o uso de alguns diuréticos potentes, como furosemida, ácido etacrínico, mercuriais e manitol.
Alguns diuréticos causam ototoxicidade por si só, e os administrados por via intravenosa aumentam a toxicidade dos aminoglicosídeos, alterando a concentração no soro e tecidos.
Quando a amicacina (substância ativa) é administrada concomitantemente com drogas anestésicas ou que causam bloqueio neuromuscular, deverá ser levada em consideração a possibilidade de ocorrer bloqueio neuromuscular e paralisia respiratória.
Caso ocorra bloqueio os sais de cálcio podem inverter esse fenômeno.
Ação da Substância Klebicil
Resultados de Eficácia
Gram-negativos:
A Amicacina (substância ativa) é ativa in vitro contra Pseudomonas sp., Escherichia coli, Proteus sp. (indol-positivo e indol-negativo), Providencia sp., Klebsiella-Enterobacter-Serratia sp., Acinetobacter sp. (anteriormente Mima-Herellea) e Citrobacter freundii. Muitas cepas destas bactérias resistentes a outros aminoglicosídeos, incluindo gentamicina, tobramicina e canamicina, são sensíveis à amicacina (substância ativa) in vitro.
Estudos in vitro demonstraram que sulfato de amicacina (substância ativa), associado a um antibiótico betalactâmico, age sinergicamente contra vários organismos Gram-negativos de significado clínico. Ocorre supressão persistente do crescimento bacteriano de muitos organismos Gram-negativos após exposição in vitro aAmicacina (substância ativa) (efeito pós-antibiótico). A amicacina (substância ativa) é resistente à degradação pela maioria das enzimas inativadoras de aminoglicosídeos que afetam a gentamicina, tobramicina e canamicina.
Gram-positivos:
A amicacina (substância ativa) é ativa in vitro contra estafilococos produtores ou não de penicilinase, inclusive cepas resistentes à meticilina. Todavia, os aminoglicosídeos de modo geral tem apresentado menor atividade contra outras bactérias Gram-positivas, a saber: Streptococcus pyogenes, enterococos e Streptococcus pneumoniae.
Características Farmacológicas
Ação do medicamento:
Amicacina (substância ativa) é um antibiótico aminoglicosídeo semissintético derivado da canamicina.
Administração Intramuscular:
Amicacina (substância ativa) é rapidamente absorvido e bem tolerado localmente após a administração intramuscular.
Em voluntários adultos normais, os picos médios de concentração no soro são cerca de 12, 16 e 21?g/mL uma hora após administração intramuscular de 250mg (3,7mg/kg), 375mg (5mg/kg) e 500mg (7,5mg/kg) em doses únicas, respectivamente.
Na décima hora após a administração, os níveis séricos são cerca de 0,3?g/mL, 1,2?g/mL e 2,1?g/mL, respectivamente.
Não foram observadas evidências de acúmulo da droga com repetidas doses durante 10 dias, quando administrada de acordo com as doses recomendadas.
Em indivíduos com função renal normal, cerca de 91,9% de uma dose intramuscular é excretada inalterada na urina nas primeiras 8 horas e 98,2% em 24 horas. As concentrações urinárias médias para 6 horas são de 563?g/mL após uma dose de 250mg, 697?g/mL após uma dose de 375mg e 832?g/mL após uma dose de 500mg.
Estudos com recém-nascidos de pesos variados (menos de 1,5kg, de 1,5 a 2,0kg e mais de 2,0kg) recebendo dose de 7,5mg/kg por via Intramuscular, revelaram que, como os demais aminoglicosídeos, os valores de meia-vida sérica tiveram uma correlação inversa com a idade pós-natal e os clearances renais de amicacina (substância ativa).
O volume de distribuição indica que a amicacina (substância ativa), como os demais aminoglicosídeos, permanece fundamentalmente no líquido extracelular dos recém-nascidos. Nenhum dos grupos demonstrou acúmulo após 5 dias com doses repetidas a cada 12 horas.
Administração Intravenosa:
Em adultos normais, doses únicas de 500mg (7,5mg/kg) administradas por infusão endovenosa por um período de 30 minutos, resultaram num pico médio de concentração no soro de 38?g/mL ao final da infusão e níveis de 24?g/mL, 18?g/mL e 0,75?g/mL aos 30 minutos, 1 hora e 10 horas após a infusão, respectivamente.
84% da dose administrada foi excretada na urina em 9 horas e 94% em 24 horas.
Não houve acúmulo da droga em adultos normais após infusões repetidas de 7,5mg/kg a cada 12 horas, sendo as mesmas bem toleradas.
A administração de doses únicas de 15mg/kg de amicacina (substância ativa) por via intravenosa no período de 30 minutos em voluntários adultos com função renal normal resultou em um pico de concentração médio no soro de 77?g/mL e níveis de 47?g/mL e 1?g/mL em 1 hora e 12 horas, respectivamente, após a infusão.
Um pico de concentração médio de 55?g/mL após uma infusão de 30 minutos de 15mg/kg é observado em pacientes idosos (clearance de creatinina médio de 64mL/min), com concentrações séricas de 5,4?g/mL em 12 horas e 1,3?g/mL em 24 horas após a infusão.
Em estudos de dose múltipla, não houve acúmulo em pacientes com função renal normal recebendo doses únicas diárias de 15 a 20mg/kg.
Geral:
Estudos de farmacocinética realizados em adultos normais, revelaram que a meia-vida sérica média é ligeiramente superior a 2 horas, com um volume de distribuição aparente total médio de 24 litros, ou seja, aproximadamente 28% do peso corpóreo.
A taxa de ligação proteica sérica varia de 0 a 11%. A taxa média do clearance sérico é cerca de 100mL/min e o clearance renal é de 94mL/min em indivíduos com função renal normal.
A amicacina (substância ativa) é excretada fundamentalmente através da filtração glomerular. Pacientes com alteração da função renal ou com pressão de filtração glomerular diminuída excretam a droga muito mais lentamente (efetivamente prolongando a meia-vida sérica).
Assim sendo, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto à sua função renal e a posologia deve ser ajustada de acordo com esta.
Após a administração de dose recomendada da droga, são encontrados níveis terapêuticos nos ossos, coração, bexiga, parênquima pulmonar, além de concentrações significativas na urina, bile, escarro, secreção brônquica e líquidos intersticial, pleural e sinovial.
Amicacina (substância ativa) atravessa a barreira placentária, atingindo concentrações significativas no líquido amniótico.
O pico de concentração sérica fetal é de aproximadamente 16% do pico de concentração sérica materna e os valores da meia-vida sérica materna e fetal são cerca de 2 e 3,7 horas, respectivamente.