Bula do Labigeron

Insuficiência hepática.
Gravidez.
Lactação.

Como usar o Labigeron

De 75 a 150 mg/dia em dose única ou divididos em 2 vezes.

Precauções do Labigeron

Cinarizina (substância ativa), como os outros anti-histamínicos, pode causar desconforto gástrico. A administração do medicamento após as refeições pode diminuir a irritação gástrica.

Em pacientes com Doença de Parkinson, Cinarizina (substância ativa) deve ser administrado apenas se os benefícios forem superiores aos possíveis riscos de agravamento da doença.

Cinarizina (substância ativa) pode causar sonolência, especialmente no início do tratamento. Portanto, deve-se tomar cuidado com o uso concomitante de álcool, depressores do Sistema Nervoso Central (SNC) ou antidepressivos tricíclicos.

Uso durante a gravidez (Categoria C) e lactação

Como ocorre com todas as drogas, embora não se tenha mostrado efeitos teratogênicos em estudos animais, só se recomenda o uso de Cinarizina (substância ativa) durante a gravidez se os benefícios terapêuticos justificarem os potenciais riscos sobre o feto.

Não há dados sobre a excreção do Cinarizina (substância ativa) no leite humano. Assim, a lactação é desaconselhável em usuárias de Cinarizina (substância ativa).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Como pode ocorrer sonolência, especialmente no início do tratamento, cuidados devem ser tomados ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Stugeron.

Reações Adversas do Labigeron

Neste item de bula são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso da cinarizina, com base na avaliação abrangente da informação disponível dos eventos adversos.

Uma relação causal com a cinarizina não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além do mais, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um fármaco não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outro fármaco e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

Reações adversas reportadas com incidência ?1% em estudos duplo-cego e placebo-controlado

A segurança de Cinarizina (substância ativa) (30-225 mg/dia) foi avaliada em 740 indivíduos (dos quais 372 receberam tratamento com Cinarizina (substância ativa) e 368 receberam placebo) os quais participaram de 7 estudos controlados por placebo e duplo-cegos; 3 estudos em pacientes com doenças circulatórias periféricas, 1 com doenças circulatórias cerebrais, 2 com vertigem e 1 com enjoo.

As reações adversas relatadas por ?1% dos indivíduos tratados com Cinarizina (substância ativa) em estudos clínicos duplo-cegos estão demonstradas na Tabela 1.

Tabela 1 – 

Reações adversas relatadas por ?1% dos indivíduos tratados com Cinarizina (substância ativa) em 7 estudos clínicos controlados por placebo e duplo-cegos

Reações adversas relatadas por ?1% dos indivíduos – Dados de estudos comparadores e abertos

Seis estudos comparadores e treze estudos abertos foram selecionados para determinar a incidência de reações adversas. Nesses 19 estudos, 668 indivíduos foram tratados com doses na faixa entre 50 e 225 mg/dia de Cinarizina (substância ativa), no tratamento de doenças circulatórias periféricas, doenças circulatórias cerebrais e vertigem.

As reações adversas relatadas por ?1% dos indivíduos tratados com Cinarizina (substância ativa) em estudos clínicos comparadores e abertos estão demonstradas na Tabela 2.

Tabela 2 – Reações adversas relatadas por ?1% dos indivíduos tratados com Cinarizina (substância ativa) em 6 estudos clínicos comparadores e 13 abertos

Reações adversas relatadas por lt;1% dos indivíduos – Dados de estudos com placebo, comparadores e abertos

As reações adversas que ocorreram em lt;1% dos indivíduos tratados com Cinarizina (substância ativa) provenientes de dados listados nas duas tabelas acima estão demonstradas na Tabela 3.

Tabela 3 – Reações adversas relatadas por lt;1% dos indivíduos em estudos clínicos com placebo, comparadores e abertos:

Dados pós-comercialização

Os primeiros eventos adversos que foram identificados como reações adversas durante a experiência pós-comercialização estão listados a seguir. A revisão pós-comercialização baseou-se na verificação de todos os casos onde houve o uso de Cinarizina (substância ativa).

As frequências são apresentadas de acordo com a seguinte convenção:

• Muito comum ?1/10;
• Comum ?1/100 e lt; 1/10;
• Incomum ?1/1.000 e lt;1/100;
• Raro ?1/10.000, lt;1/1.000;
• Muito raro lt;1/10.000, incluindo relatos isolados.

Table 4: Reações adversas identificadas durante a experiência de póscomercialização com cinarizina Cinarizina (substância ativa) por categoria de frequência

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Stugeron.

Interação Medicamentosa do Labigeron

Álcool, depressores do SNC e antidepressivos tricíclicos

Os efeitos sedativos de Cinarizina (substância ativa) ou do álcool, depressores do SNC ou antidepressivos tricícliclos podem ser potencializados quando usados concomitantemente.

Interferência diagnóstica

Devido ao seu efeito anti-histamínico, Cinarizina (substância ativa) pode impedir reações positivas aos indicadores de reatividade dérmica se utilizado por até quatro dias antes do teste cutâneo.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Stugeron.

Ação da Substância Labigeron

Resultados de Eficácia

Distúrbios Circulatórios Centrais

O estudo conduzido por Lahitou confirmou a eficácia terapêutica de 150 mg de Cinarizina (substância ativa) em microcápsulas com ação prolongada administrada em dose única à noite em tratamento à longo prazo de sintomas clínicos e neurológicos de pacientes com insuficiência circulatória cerebral crônica. A Cinarizina (substância ativa) em microcápsulas com ação prolongada demonstrou ser eficaz e segura, além de produzir poucos efeitos colaterais em comparação com o placebo.

No estudo trabalhado por Ogueta, os resultados indicaram estatisticamente melhoria significativa com administração da Cinarizina (substância ativa) quando comparada ao placebo em dez parâmetros (interesse por contato social, tontura, vertigem, zumbido, mobilidade, sedação, dor de cabeça, marcha e postura e tremor). A avaliação clínica global confirmou estatisticamente melhoria significativa em pacientes que estavam tomando Cinarizina (substância ativa) (P = 0,012).

Os dados do estudo conduzido por Toledo comprovam que a Cinarizina (substância ativa) demonstrou ser eficaz em todos os cinco tipos de situação clínica em que foi testada, tanto nos casos em que os sintomas de circulação cerebral prejudicada eram manifestações primárias como em complicações causadas por outras doenças. Vinte e três dos trinta pacientes mostraram melhoria clínica durante tratamento com Cinarizina (substância ativa) em comparação com quatro pacientes durante o tratamento com placebo.

O estudo de Staesen demonstrou que tanto a flunarizina quanto a Cinarizina (substância ativa) foram superiores ao placebo em relação a tonturas (P lt;0,05 e P lt;0,01, respectivamente).

Em estudo conduzido por Garam, onde a dose de 75mg de Cinarizina (substância ativa) por dia foi comparada com 150 mg de ácido nicotínico, foi verificada uma melhoria nos sintomas de dor de cabeça (89% dos pacientes), tontura (88% dos pacientes), mudança de humor (73% dos pacientes) e zumbido (67% dos pacientes) para o grupo Cinarizina (substância ativa), enquanto que para o grupo tratado com ácido nicotínico os sintomas melhoraram apenas em 15%, 13%, 0% e 33% respectivamente para os sintomas listados anteriormente.

O estudo de Tammaro, duplo-cego que considerou a diidroergotoxina como comparador concluiu que a Cinarizina (substância ativa) pode ser incluída entre as drogas com influência positiva no tratamento de sintomas de insuficiência cerebrovascular.

Sequelas funcionais pós-apopléticas

O estudo realizado por Udvarhelyi demonstrou que os sintomas de características centrais melhoraram ou regrediram numa faixa entre 40 e 60%, o que pode ser considerado um resultado significativo. A melhoria mais significante foi observada em sintomas de vertigem, vasculares dor de cabeça, falta de concentração, tendência à depressão, falta de memória, falta de interesse e, em confusão.

A Cinarizina (substância ativa) reduziu consideravelmente o grau de deterioração da saúde mental ao mesmo tempo em que apresentou melhora na memória dos pacientes. Bons resultados foram registrados igualmente em vertigem e sintomas alérgicos. Quando comparado à vincamina não foram observadas diferenças significativas entre os dois tratamentos de acordo com a escala de avaliação Reimann-Hunziker, apesar de os testes psicológicos demonstrarem a vincamina como mais eficaz. A tontura poderia ser moderada em tratamento com Cinarizina (substância ativa) para pacientes que sofrem de distúrbios vestibulares.

O estudo conduzido por Hutzel serviu para demonstrar que o efeito terapêutico de Cinarizina (substância ativa) foi claramente aparente, com 12 pacientes apresentando uma melhoria dos sintomas e classificando o tratamento como ‘Bom’ e 4 pacientes classificando como ‘Moderado’.

O estudo gerenciado por Hausman-Petrusewicz mostrou que a Cinarizina (substância ativa) foi eficaz no tratamento do stress pós-traumático. Resultados muito bons foram obtidos no tratamento da trombose recente e embolia das artérias cerebrais, além da arterioesclerose crônica cerebral.

Enxaqueca

Em estudo duplo-cego, randomizado e considerando o valproato de sódio como comparador, Togha não conseguiu demonstrar diferenças significantes entre a Cinarizina (substância ativa) e o valproato de sódio. Em ambos os grupos, o número de intensidade e da duração da crise foram significativamente reduzidos (p lt;0,05). A única diferença significativa observada entre os grupos foi uma redução significativa demonstrada pela Cinarizina (substância ativa) na linha de base que foi verificada na 3ª e 4ª visitas do estudo. Dois pacientes descontinuaram o tratamento prematuramente no grupo Cinarizina (substância ativa) com significante ganho de peso e três pacientes no grupo valproato de sódio com ganho significativo de peso e tremores graves.

Em estudo duplo-cego com a flunarizina como comparador, Drillisch mostrou que após três meses de tratamento, a frequência de crises de enxaqueca caiu de forma significativa, em 56% para Cinarizina (substância ativa) e 42% para flunarizina. A duração das crises também caiu significativamente (de 77% para Cinarizina (substância ativa) e 72% para flunarizina).

O estudo conduzido por Cerny considerou 2 comparadores, a flunarizina e a diidroergotamina. A eficácia foi medida pela cura (paciente livre da enxaqueca) e revelou que a Cinarizina (substância ativa) demonstrou equivalência à diidroergotamina, porém foi menos eficaz que a flunarizina.

Em estudo conduzido por Rossi, os resultados demonstraram que a Cinarizina (substância ativa) pode ser eficaz na profilaxia da enxaqueca.

Em outro estudo realizado por Togha, neste caso aberto e sem comparador, a Cinarizina (substância ativa) reduziu a frequência mensal de crises de enxaqueca após 14 semanas de tratamento. A redução percentual na frequência mensal de enxaqueca foi de 35% depois de duas semanas, 74% após 6 semanas, 74% após 10 semanas e 75% após 14 semanas de tratamento. A redução significativa na duração e gravidade da crise também foi observada. Nenhum evento adverso grave foi observado.

O estudo conduzido por Radovic demonstrou que depois de um mês de tratamento, 28 dos 30 pacientes tiveram uma diminuição na gravidade, frequência e duração das crises. Após 3 meses de tratamento, todos os pacientes foram tratados com sucesso com Cinarizina (substância ativa) 25 mg duas vezes ao dia.

Distúrbios Circulatórios Periféricos

Em estudo conduzido por Joos comparando a Cinarizina (substância ativa) ao placebo, os resultados mostraram uma melhora significativa nos pacientes do grupo Cinarizina (substância ativa) referente a reclamações em repouso, caminhadas à distância, dores musculares e extremidades frias (P lt;0,05, teste de Wilcoxon signed-ranks para emparelhados em um braço). Esta melhora persistiu ou foi reforçada pelo período de 16 semanas de tratamento (mesmo ensaio – teste de Wilcoxon). Uma comparação entre os dois grupos (Cinarizina (substância ativa) e placebo) revelou diferenças significativas (P lt;0,05, teste de Kolmogorov-Smirnov, um braço, teste de duas amostras), em favor do tratamento com Cinarizina (substância ativa) (melhora de reclamações em repouso após 4, 8 e 16 semanas, de câimbras musculares depois de 8 e 16 semanas e de extremidades frias após 8 semanas).

Em estudo realizado pela Janssen, pode-se verificar que a Cinarizina (substância ativa) aumentou o repouso e a taxa pós-isquêmica no aumento de pulsações (quociente de pulsações é o primeiro diferencial) e o fluxo sanguíneo (pletismometria de oclusão venosa) no polegar e nas pernas de pacientes com claudicação intermitente contra placebo (P ? 0,05). A Cinarizina (substância ativa) também reforçou a capacidade de andar desses pacientes (P = 0,0077) enquanto que em pacientes tratados com placebo não foram observadas mudanças significativas.

Em estudo conduzido por Staesen, duplo-cego e randomizado que comparou a Cinarizina (substância ativa) com placebo e flunarizina, a Cinarizina (substância ativa) provou ser significativamente superior ao placebo em claudicação intermitente (P lt;0,05), espasmos vasculares das extremidades (P lt;0,05), câimbras musculares (P lt;0,01) e extremidades frias (P lt;0,01). Não foram observadas diferenças significativas entre flunarizina e Cinarizina (substância ativa).

No estudo realizado por Thenot, a Cinarizina (substância ativa) demonstrou efeito significativo em relação à caminhada à distância e à morfo-oscilografia. Com relação a aspectos cerebrais, a melhor eficácia foi observada em vertigem, dor de cabeça e zumbido. Os autores concluíram que a Cinarizina (substância ativa) foi eficaz nas seguintes indicações: arterite de baixas extremidades, fenômeno de Raynaud, acrocianose e desordens cerebrovasculares.

Distúrbios do equilíbrio

Profilaxia e tratamento dos sintomas dos distúrbios do equilíbrio:

Em estudo realizado por Philipszoon, em comparação com placebo, a Cinarizina (substância ativa) foi eficaz em aliviar sintomas de paciente com vertigem.

Em estudo conduzido por Mangabeira, em comparação com placebo, a Cinarizina (substância ativa) foi eficaz no tratamento periférico de doenças vasculares. Vertigem e zumbido no ouvido foram os sintomas que mais melhoraram com o tratamento.

Em estudo realizado por Castellini, em comparação com o placebo, a Cinarizina (substância ativa) teve ação eficaz na terapia de vertigem de origem periférica e apresentou tolerância geralmente satisfatória.

Em estudo conduzido por Stok, em comparação com o placebo, a vertigem melhorou em todos os pacientes tratados com Cinarizina (substância ativa) (desaparecimento completo em 9 pacientes e melhora nos outros 3), enquanto que houve melhora em apenas dois pacientes que receberam placebo. Zumbido no ouvido e hipoacusia melhoraram em 5 dos 12 pacientes tratados com Cinarizina (substância ativa), enquanto que nenhum dos pacientes tratados com placebo apresentaram melhora nesses sintomas.

Uso na profilaxia do enjoo

No estudo conduzido por Hargreaves, em comparação com placebo, a Cinarizina (substância ativa) mostrou clara redução na incidência de enjoo entre um grupo de marinheiros inexperientes.

Em estudo realizado por Doweck, comparação com placebo, a Cinarizina (substância ativa) demonstrou ser eficaz na prevenção do enjoo em mar agitado. Nenhum efeito significativo foi encontrado para 25mg de Cinarizina (substância ativa).

Em estudo conduzido por Macnair, a Cinarizina (substância ativa) mostrou-se eficaz na profilaxia contra enjoo em carro em crianças, com níveis baixos de eventos adversos.

Referências

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Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Stugeron.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

A Cinarizina (substância ativa) inibe contrações das células musculares lisas da vasculatura através do bloqueio dos canais de cálcio. Além deste antagonismo direto ao cálcio, a Cinarizina (substância ativa) diminui a atividade contrátil das substâncias vasoativas, como a norepinefrina e a serotonina, através do bloqueio do receptor dos canais de cálcio. O bloqueio do influxo celular de cálcio é tecido-seletivo, e resulta em propriedades antivasoconstritoras sem efeito na pressão sanguínea e frequência cardíaca.

A Cinarizina (substância ativa) pode, adicionalmente, melhorar a microcirculação deficiente através do aumento da deformabilidade dos eritrócitos e diminuição da viscosidade sanguínea. A resistência celular à hipóxia aumenta.

A Cinarizina (substância ativa) inibe a estimulação do sistema vestibular, resultando em supressão do nistagmo e outros distúrbios autonômicos. Episódios agudos de vertigem podem ser prevenidos ou reduzidos pela Cinarizina (substância ativa).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Os níveis de pico plasmático de Cinarizina (substância ativa) são obtidos entre 1 a 3 horas após a ingestão.

Distribuição 

A ligação às proteínas plasmáticas da Cinarizina (substância ativa) é de 91%.

Metabolismo

A Cinarizina (substância ativa) é extensivamente metabolizada principalmente via CYP2D6.

Eliminação

A meia-vida de eliminação da Cinarizina (substância ativa) está na faixa entre 4 e 24 horas.

A eliminação de seus metabólitos é cerca de 1/3 na urina e 2/3 nas fezes.

Fertilidade, mutagenicidade e carcinogenicidade

Em estudos de reprodução no rato, coelho e cão, não houve efeito na fertilidade e nem teratogenicidade. Em doses muito altas (80 a 320 mg/kg, cerca de 18-72 vezes a dose máxima recomendada em seres humanos) no rato, a toxicidade materna resultou em redução do tamanho da ninhada, aumento da porcentagem de reabsorções e diminuição do peso fetal ao nascer.

O estudo de mutagenicidade in vitro com Salmonella typhimurium indicou que o composto precursor não é mutagênico até 10 umol/placa. No entanto, depois de reagir com nitrito e formar o produto da nitrosação, foi observada atividade mutagênica fraca. A carcinogenicidade não foi avaliada de forma específica. Entretanto, alterações pré-neoplásicas não foram evidentes durante a administração oral crônica por 18 meses em ratos, até uma dose de aproximadamente 72 vezes o nível da dose máxima em seres humanos.

Os valores de DL50 com dose única em vários modelos animais mostram uma grande margem de segurança em mg/kg em comparação com a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 225 mg/dia ou 4,5 mg/kg com base em uma pessoa de 50 kg. Os valores de DL50 foram gt;1000 mg/kg no camundongo após administrações orais, subcutâneas e intraperitoneais. Da mesma forma, os valores de DL50 no rato e no cão foram gt;640 mg/kg e gt;160 mg/kg, respectivamente, para as três vias de administração. A DL50 após administração intravenosa no camundongo e no rato foi de 22 mg/kg e 24 mg/kg, respectivamente. A DL50 na cobaia foi gt;40 mg/kg após administração oral e subcutânea. Os resultados de toxicidade aguda subcutânea, intraperitoneal e oral no camundongo e no rato com sal diidrocloreto foram semelhantes aos resultados do composto original.

Os estudos de toxicidade com dose repetida oral (administrada na dieta) no rato mostraram alguma diminuição no consumo de alimentos e alterações na química do soro (diminuição do fósforo inorgânico, aumento da relação cálcio/fósforo), peso do órgão (diminuição do baço e coração, aumento de fígado, rim e cérebro) e histopatologia (degeneração centrilobular crônica e modificações pancreáticas). Essas observações ocorreram geralmente no grupo de dose alta (320 mg/kg ou cerca de 72 x MRHD) e foram mais pronunciadas após 18 meses de tratamento. Após 3 ou 12 meses de administração oral no cão, todas as observações foram semelhantes aos controles, exceto por alguma diminuição no peso corporal (após 3 meses a 80 mg/kg ou cerca de 18 x MRHD) ou alguns achados histopatológicos limitados (vacuolação nuclear focal e satelitose no SNC, aspecto hidrópico no fígado, modificações pancreáticas, depleção linfoide, inibição da espermatogênese e atrofia do trato genital feminino) após 12 meses com alta dose de 20 mg/kg (~ 5 x MRHD).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Stugeron.