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Bula do Livial

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Como o Livial funciona?

Livial® pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como Terapia de Reposição Hormonal (TRH). Na menopausa (ou após uma cirurgia para retirada dos ovários), o organismo da mulher interrompe a produção do hormônio feminino, o estrogênio. Assim, a mulher pode apresentar os sintomas característicos da menopausa como ondas de calor, suores noturnos, irritação vaginal, depressão e perda do desejo sexual. Livial® é um medicamento de reposição hormonal que pode ser utilizado para proporcionar alívio das queixas resultantes da menopausa. Particularmente se você tem mais de 60 anos de idade, seu médico irá discutir os benefícios e riscos do uso de Livial® no seu caso. O alívio dos sintomas da menopausa geralmente ocorre durante as primeiras poucas semanas de tratamento, mas os resultados ideais são obtidos após pelo menos três meses de tratamento.

Os hormônios sexuais em pequena quantidade podem, também, causar o enfraquecimento dos ossos (osteoporose). Se você apresentar um aumento do risco de apresentar fraturas devidas à osteoporose, mas não pode ser tratada com outros medicamentos, ou se outros tratamentos foram ineficazes no seu caso, Livial® também pode ser utilizado com esse objetivo.

Informações adicionais sobre Livial®

Os hormônios sexuais naturais mais importantes nas mulheres são o estrogênio e a progesterona. Esses hormônios são necessários para o desenvolvimento e desempenho sexual normal das mulheres e apresentam um importante papel no controle do ciclo menstrual e na formação óssea. O osso é construído durante a juventude e o nível máximo de massa óssea é atingido entre os 20 e 30 anos de idade. Após essa idade, a massa óssea diminui, primeiro lentamente, mas nas fases mais tardias da vida a perda óssea é acelerada, especialmente após a menopausa. Esta é definida como o período em que os ovários gradativamente interrompem a produção de estrogênios, fato que ocorre por volta dos 50 anos. Se os ovários são retirados cirurgicamente (ovariectomia) antes da menopausa, a diminuição na produção de hormônio ocorre subitamente.

A redução na produção de hormônio frequentemente leva ao aparecimento dos conhecidos sintomas do climatério, tais como ondas de calor e suores noturnos. A deficiência de hormônios sexuais pode, também, fazer com que o tecido de revestimento da vagina se torne mais delgado e seco. Consequentemente, a relação sexual pode se tornar dolorida e as infecções vaginais podem ocorrer com maior frequência. Esses problemas físicos em algumas mulheres são acompanhados por alterações do humor, nervosismo, irritabilidade e perda do desejo sexual. Um problema que frequentemente passa despercebido é a acelerada perda de massa óssea nos anos próximos e após a menopausa. Gradativamente, os ossos se tornam frágeis e podem se quebrar facilmente (osteoporose), especialmente na coluna vertebral, quadril e punhos. A osteoporose também pode causar dores nas costas, perda de altura e curvatura nas costas.

Livial® contém tibolona, uma substância que apresenta efeitos favoráveis em diferentes tecidos do organismo, tais como o cérebro, vagina e ossos. Isso resulta na melhora dos sintomas da menopausa tais como as ondas de calor e os suores noturnos, em efeito benéfico sobre o tecido de revestimento da vagina e favorável sobre o humor e o desejo sexual. Livial® pode, também, interromper o processo de perda de massa óssea que ocorre após a menopausa (na coluna, quadril e punhos). Diferentemente de algumas terapias de reposição hormonal Livial® não estimula o tecido de revestimento interno do útero. Portanto, o tratamento com Livial® não produz sangramento vaginal mensalmente.

Contraindicação do Livial

Não use Livial® se qualquer um dos seguintes eventos se aplicar a você. Caso você tenha dúvida sobre algum dos pontos a seguir, converse com meu médico antes de tomar Livial®.

Este medicamento é contraindicado para uso por paciente que

Caso qualquer uma das condições acima aparecer pela primeira vez enquanto estiver utilizando Livial®, pare de tomar de uma vez e consulte o seu médico imediatamente.

Como usar o Livial

Tomar 1 comprimido ao dia, com um pouco de água ou outro líquido, e, preferivelmente sempre à mesma hora do dia.

As cartelas de Livial® são marcadas com os dias da semana. Inicie tomando o comprimido marcado com o dia certo da semana. Por exemplo, se for segunda-feira, tome o comprimido marcado “Seg” na parte superior da cartela. Siga os dias da semana até que a cartela esteja vazia. Comece a próxima cartela no dia seguinte. Não interrompa o tratamento entre as cartelas ou entre as embalagens.

Livial® não deve ser tomado antes que tenham passado 12 meses desde sua última menstruação natural. Se Livial® for tomado antes desse prazo, a possibilidade de você apresentar sangramentos vaginais irregulares pode ser aumentada.

Seu médico tentará prescrever a menor dose possível para tratar os seus sintomas e pelo menor tempo necessário. Se você tiver a impressão de que o efeito de Livial® é muito forte ou muito fraco, informe ao seu médico imediatamente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Livial?

Se você esquecer de tomar um comprimido, tome o comprimido assim que perceber o esquecimento, desde que não tenha ultrapassado 12 horas do horário escolhido para tomar os comprimidos. Caso já tenha se passado mais de 12 horas do horário habitual de tomada do comprimido, “pule” a tomada desse comprimido e tome apenas o comprimido do dia seguinte em seu horário habitual. Não tome dois comprimidos ao mesmo tempo para compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Livial

Assim como apresenta benefícios, a terapia de reposição hormonal (TRH) também tem alguns riscos que você precisa considerar quando estiver decidindo adotá-la ou mantê-la.

A experiência em tratar mulheres com menopausa prematura (devido à deficiência ou cirurgia ovariana) é limitada.

Caso você tenha menopausa prematura, os riscos de utilizar a TRH ou Livial® podem ser diferentes. Por favor converse com seu médico.

Livial® não deve ser utilizado como contraceptivo e não vai impedir que você engravide.

Avaliações médicas periódicas

Antes de iniciar a terapia com Livial® o seu médico deve ter lhe perguntado sobre sua história médica, bem como de sua família. Seu médico pode decidir examinar suas mamas e/ou abdome e pode fazer um exame interno. Você também terá avaliações médicas periódicas, especialmente exame das mamas. Enquanto estiver em tratamento com Livial®, deverá fazer avaliações clínicas periódicas com seu médico (pelo menos uma vez ao ano). Nessas avaliações, ele poderá discutir com você os benefícios e riscos de continuar o uso de Livial®.

Algumas condições podem ser agravadas pela TRH. Se você apresenta, ou já apresentou alguma das condições a seguir, informe seu médico e ele fará um acompanhamento cuidadoso fibroma uterino; endometriose; história de coágulos nos vasos sanguíneos; alguém na família que tenha tido câncer dependente de hormônios, como por ex. uma parente próxima com câncer de mama ou endométrio; pressão alta; problemas de fígado; diabetes; cálculo na vesícula; enxaqueca ou dor de cabeça grave; lúpus eritematoso sistêmico; história de espessamento (hiperplasia) do endométrio; epilepsia; asma; otosclerose (surdez hereditária); níveis elevados de gordura no sangue (triglicérides).

Informe ao seu médico se você notar alguma alteração na sua condição de saúde enquanto usar Livial®. A TRH pode, algumas vezes, causar retenção de líquidos.

Razões para interromper o tratamento com Livial® imediatamente

O tratamento deve ser interrompido imediatamente nos casos de: icterícia (pele e parte branca dos olhos de cor amarela); aumento repentino da pressão arterial; enxaqueca ou dor de cabeça grave pela primeira vez; se você ficar grávida; se você perceber sinais de coágulo sanguíneo (inchaço doloroso e vermelhidão das pernas, dor no peito repentina, dificuldade de respirar). Para mais informações, veja: “Coágulos de sangue em uma veia (trombose)”.

Efeitos sobre o risco de desenvolver câncer

Câncer endometrial

Há relatos e estudos de proliferação celular aumentada ou câncer do revestimento do útero (endométrio) em mulheres em uso de Livial®. O risco de câncer do revestimento do útero aumenta com a duração do tratamento. Se você apresentar sangramento vaginal ou pequenas perdas de sangue pela vagina, isso não deve ser motivo de preocupação, especialmente durante os primeiros meses de tratamento de reposição hormonal.

Entretanto, se o sangramento vaginal ou pequena perda de sangue pela vagina:

Câncer de mama

Mulheres que apresentam ou que tiveram câncer de mama não devem fazer terapia de reposição hormonal (TRH), nem tomar Livial®. A administração de estrogênio, TRH combinada de estrogênio-progestagênio ou Livial® durante vários anos, aumenta discretamente o risco de câncer de mama. O risco aumenta com a duração da TRH e volta ao normal dentro de cerca de cinco anos após a interrupção da TRH. Mulheres em uso de Livial® apresentam risco menor do que as em uso da TRH combinada, mas apresentam risco comparável de desenvolver câncer de mama em relação às mulheres usando a TRH apenas de estrogênio.

Considerando mulheres na faixa de 50 a 64 anos de idade que não fazem TRH, em média, 32 em 1000 terão o diagnóstico de câncer de mama. Para 1000 mulheres, 2 casos adicionais podem ocorrer se elas receberam Livial® por 5 anos, e 5 casos adicionais podem ocorrer se elas receberam Livial® por 10 anos.

Certifique-se de avaliar regularmente suas mamas quanto a alterações, tais como formação de depressão na pele, alterações nos mamilos ou qualquer nódulo que você possa notar ou sentir.

Câncer de ovário

O câncer do ovário é muito raro, mas grave. Pode ser difícil de ser diagnosticado porque raramente há sinais evidentes da doença. Alguns estudos indicaram que a administração da TRH apenas com estrogênio por mais de 5 anos pode aumentar o risco de câncer de ovário. Não se sabe se outros tipos de TRH aumentam do mesmo modo o risco de câncer de ovário.

Efeitos sobre o coração ou circulação

Doença cardíaca (ataque cardíaco)

A TRH não é recomendada para mulheres que apresentam ou que tiveram recentemente doença cardíaca. Se você alguma vez teve problema cardíaco, informe ao seu médico para saber se você pode receber Livial®. A TRH não ajuda a prevenir doenças do coração.

Estudos com um tipo de TRH (contendo estrogênio conjugado mais o progestagênio MPA) mostraram que as mulheres podem ser discretamente mais suscetíveis a adquirir doença cardíaca durante o primeiro ano de tratamento com o medicamento. Para outros tipos de TRH o risco pode ser semelhante, embora isto não esteja comprovado.

Se você tiver:

Dor no peito que se espalha para o braço ou pescoço.

Procure seu médico o mais cedo possível e interrompa o uso da TRH até obter autorização médica para voltar a utilizá-la. Essa dor pode ser um sinal de doença cardíaca.

Acidente vascular cerebral (derrame)

Pesquisa recente sugere que a TRH e Livial® aumentam o risco de apresentar derrame. Esse aumento de risco foi observado principalmente em mulheres na pós-menopausa com mais de 60 anos de idade. Considerando as mulheres na faixa dos 50 anos que não estavam utilizando TRH – em média, durante período de 5 anos, espera-se que 3 em 1000 vão apresentar derrame. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão recebendo Livial®, os dados são de 7 em 1000.

Considerando mulheres na faixa dos 60 anos que não estavam utilizando TRH – em média, durante um período de 5 anos, espera-se que 11 em 1000 vão apresentar derrame. Para mulheres na faixa dos 60 anos que estão recebendo Livial®, os dados são de 24 em 1000.

Se você tiver:

Dores de cabeça inexplicáveis do tipo enxaqueca, com ou sem visão alterada.

Procure o seu médico o mais cedo possível e interrompa o tratamento até obter autorização dele para continuá-lo. Essas dores de cabeça podem ser um sinal de alerta precoce de um derrame.

Outras condições

TRH não irá prevenir a perda de memória. Há algumas evidências de um alto risco de perda de memória em mulheres que iniciam a TRH após 65 anos de idade. Converse com seu médico sobre o assunto.

Coágulos de sangue em uma veia (trombose)

O estrogênio e a TRH combinada de estrogênio-progestagênio podem aumentar o risco de coágulos de sangue nas veias (também chamada de trombose venosa profunda), especialmente durante o primeiro ano de tratamento. Não se sabe se Livial® aumenta o risco da mesma forma. Esses coágulos de sangue nem sempre são graves, mas se um deles atingir os pulmões, pode causar dor no peito, falta de ar, colapso ou mesmo a morte. Essa condição é chamada de embolia pulmonar. A trombose venosa profunda e a embolia pulmonar são exemplos de uma condição chamada tromboembolismo.

Você está mais sujeita a apresentar coágulos sanguíneos nas seguintes condições

Se alguma dessas condições se aplica ao seu caso, informe ao seu médico para verificar se pode ou não receber a TRH.

Considerando as mulheres na faixa dos 50 anos que não estavam utilizando TRH, em média, durante período de 5 anos, espera-se que 3 em 1000 vão apresentar coágulo sanguíneo. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão recebendo TRH, os dados são de 7 em 1000.

Considerando mulheres na faixa dos 60 anos que não estavam utilizando TRH, em média, durante período de 5 anos, espera-se que 8 em 1000 vão apresentar coágulo sanguíneo. Para mulheres na faixa dos 60 anos que estão recebendo TRH, os dados são de 17 em 1000.

Se você tiver

Procure o seu médico o mais cedo possível e interrompa o tratamento até obter autorização para continuá-lo. Esses podem ser sinais de coágulo sanguíneo.

Se você tiver que ser submetida a uma cirurgia, certifique-se de que o seu médico tome conhecimento do fato, pois você pode precisar interromper a TRH por cerca de 4 a 6 semanas antes da cirurgia, para reduzir o risco de apresentar um coágulo de sangue. Seu médico avisará quando você puder reiniciar o tratamento com a TRH novamente.

Este medicamento pode causar doping.

Importante informação sobre alguns dos ingredientes de Livial®

Os comprimidos de Livial® contêm lactose. Se você tiver intolerância à lactose ou ao leite, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Livial® não é conhecido por apresentar qualquer efeito sobre o estado de alerta e concentração.

Reações Adversas do Livial

Assim como outros medicamentos, Livial® pode causar efeitos indesejáveis. A maioria desses efeitos colaterais é de intensidade leve.

Reações adversas comuns observadas em estudos clínicos (ocorrem entre 1% e 10% das mulheres que utilizam este medicamento)

Reação adversa incomum (ocorre entre 0,1% e 1% das mulheres que utilizam este medicamento)

Acne.

Outras reações adversas relatadas com o uso de Livial® durante sua comercialização foram

Houve relatos de câncer de mama ou proliferação de células do endométrio (revestimento do útero) ou câncer do endométrio em mulheres usando Livial®.

Informe ao seu médico se você apresentar sangramento vaginal ou pequenas perdas de sangue; ou se alguma das reações adversas acima forem importantes para você ou se forem contínuas.

Outras reações adversas que podem ocorrer com o TRH combinado (estrogênios e progestagênios) são

Se você notar qualquer efeito colateral que não esteja mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico; cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Livial

Gravidez e Lactação

O uso de Livial® é contraindicado em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Se você estiver amamentando, ou grávida ou suspeite que possa estar grávida, não tome Livial®.

Composição do Livial

Cada comprimido de 2,5 mg contém: ??

2,5 mg de tibolona.

Excipientes:

amido de batata, estearato de magnésio, palmitato de ascorbila, lactose.

Apresentação do Livial

Comprimidos de 2,5 mg em embalagem com 28 ou 84 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Livial

Se você tomar doses maiores de Livial® do que deveria, consulte o seu médico ou o farmacêutico imediatamente. Se alguém tomar muitos comprimidos, não há motivo para grande preocupação, entretanto, você deve informar ao seu médico imediatamente. Os sintomas de superdose incluem mal estar geral ou sangramento vaginal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Livial

Outros medicamentos podem influenciar os efeitos do Livial®, ou o Livial® pode interagir com alguns tipos de medicamento e, por isso, informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja tomando ou que tomou recentemente, especialmente.

Lembre-se de mencionar medicamentos que você adquiriu na farmácia sem receita médica.

Você pode comer e beber normalmente enquanto estiver sendo tratada com Livial®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Livial

Resultados de Eficácia

A Tibolona (substância ativa) exibe atividade androgênica e fraca atividade estrogênica e progestagênica, na qual pode oferecer vantagens potenciais sobre a terapia de reposição hormonal (TRH) convencional em mulheres pós-menopausadas. Ao contrário da terapia estrogênica, a estimulação endometrial é mínima com a Tibolona (substância ativa), tanto que não é necessária a utilização simultânea de um progestagênio. Outras vantagens incluem a ausência de efeito sobre a pressão sanguínea e fatores de coagulação e os efeitos benéficos na fibrinólise.

Diversos estudos demonstraram que a Tibolona (substância ativa) na dose de 1,25 mg (metade da dose convencional de 2,5 mg) produziu também os efeitos benéficos da terapia hormonal (TH) convencional. A Tibolona (substância ativa) na dose diária de 1,25 mg, dose hormonal mínima para promover benefícios à mulher climatérica, demonstrou vantagem sobre a dose convencional, ao proporcionar menos episódios de sangramento e redução do efeito deletério sobre o HDL-C. A Tibolona (substância ativa) na dose de 1,25 mg manteve a mesma eficácia preventiva de perda óssea que a dose de 2,5 mg.

Efeitos sobre os sintomas menopausais

Os estudos comparativos disponíveis sugerem a equivalência da eficácia entre a Tibolona (substância ativa) e os regimes estrogênicos no tratamento dos sintomas menopausais. Vários estudos demonstram a eficácia da Tibolona (substância ativa) 1,25 mg no alívio dos sintomas vasomotores e sobre a atrofia genital relacionada à menopausa.

Gallagher et al. (2001) observaram que a incidência das ondas de calor foi menor nas pacientes tratadas com doses diárias de Tibolona (substância ativa) de 2,5 mg e 1,25 mg em relação ao grupo placebo (respectivamente 3,3%, 7,1% e 11,4%) após dois anos de tratamento, demonstrando assim a eficácia de doses mais baixas no alívio dessa sintomatologia.

Em estudo placebo-controlado, Hudita et al. (2003) demonstraram a eficácia da Tibolona (substância ativa) nas doses de 2,5 mg e 1,25 mg para alívio dos sintomas climatéricos. A Tibolona (substância ativa) nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg demonstrou uma redução de 78% e 90% no número de pacientes com queixa de fogachos; 36% e 34% com episódios de sudorese e 44% e 51% naquelas com queixa de secura vaginal, respectivamente, após 24 semanas de tratamento.

A resposta de diferentes doses de Tibolona (substância ativa) no alívio dos sintomas climatéricos em grupo de mulheres com intensa sintomatologia vasomotora foi avaliada em estudo de Landgren et al. (2005). A Tibolona (substância ativa) nas doses diárias de 1,25 mg, 2,5 mg e 5,0 mg apresentou eficácia na redução da frequência e na intensidade dos sintomas climatéricos, atingindo significância estatística quando comparada ao placebo.

Segundo estudo randomizado e placebo-controlado realizado por Swanson et al. (2006), o grupo de pacientes tratadas com a Tibolona (substância ativa) 1,25 mg apresentou redução significativa no número médio diário de fogachos, quando comparado ao grupo placebo nas semanas 8 e 12 de tratamento (p ? 0,003). A diferença com relação aos valores basais com Tibolona (substância ativa) 1,25 mg e placebo foi -8,3 versus -5,3 na oitava semana e -8,3 versus -5,5 na 12ª, respectivamente. Houve também uma tendência de significância estatística na quarta semana (p = 0,058; diferença de -6,0 versus -4,6; respectivamente).

Resultados similares foram observados com relação à severidade dos sintomas vasomotores. Com relação aos sintomas de atrofia genital, os autores observaram que o grupo de mulheres tratadas com Tibolona (substância ativa) 2,5 mg e 1,25 mg apresentou melhora das queixas de secura e coceira vaginais em relação ao grupo placebo. No entanto, essas diferenças não foram estatisticamente significativas.

Efeitos sobre o metabolismo ósseo

A deficiência estrogênica da menopausa aumenta a remodelação óssea, resultando na perda da densidade mineral óssea (DMO) e osteoporose. A Tibolona (substância ativa) e seus metabólitos possuem propriedades antirreabsortivas que mantêm a massa óssea por diminuição de sua remodelação, comportando-se assim como o estrogênio nos ossos. Esses efeitos benéficos já foram amplamente demonstrados com a Tibolona (substância ativa) 2,5 mg.

Na última década, vários estudos demonstraram que a Tibolona (substância ativa) em dose mais baixa do que a convencional (1,25 mg/d) apresentou eficácia comprovada na prevenção da perda óssea em pacientes pós-menopausadas e, possivelmente, estabilização no tratamento da osteoporose pós-menopausal. Berning et al. (1996) estudaram os efeitos sobre a perda óssea trabecular e cortical em grupos de mulheres recebendo doses diárias de 1,25 mg (36 mulheres) e 2,5 mg (35 mulheres), comparativamente a um grupo placebo. O estudo foi randomizado e teve duração de dois anos. Ficou demonstrado que ambas as doses de Tibolona (substância ativa) produziram aumento significante na densidade trabecular e cortical óssea, embora o aumento tenha sido maior com a dose diária de 2,5 mg.

Os autores também constataram melhora nos níveis de fosfatase alcalina e fósforo em ambos os grupos, indicando diminuição da reabsorção óssea.

Em estudo duplo-cego e placebo-controlado, Bjarnason et al. (1996) analisaram 91 mulheres em menopausa há mais de dez anos. A Tibolona (substância ativa) foi administrada em duas doses diárias de 1,25 mg e 2,5 mg. As mulheres que receberam ambas as doses de Tibolona (substância ativa) apresentaram aumento significante da massa óssea na coluna vertebral e antebraço, enquanto o grupo controle não demonstrou alteração ou teve redução da massa óssea. Os autores concluíram que a Tibolona (substância ativa) em ambas as doses apresentou efeito similar na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa tardia.

O estudo de Gallagher et al. (2001) procurou avaliar a eficácia e a determinação da dose mínima efetiva da Tibolona (substância ativa) na prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopausadas recentes. As voluntárias foram tratadas com doses diárias de 0,3 mg, 0,625 mg, 1,25 mg ou 2,5 mg de Tibolona (substância ativa) ou placebo. A Tibolona (substância ativa) em todas as doses avaliadas, com exceção da dose mais baixa de 0,3 mg, produziu aumento progressivo na DMO da coluna lombar e do quadril total durante dois anos de tratamento. No entanto, somente as doses de 1,25 mg e 2,5 mg produziram aumento progressivo da DMO no colo femoral. As diferenças observadas desde o início do tratamento na DMO da coluna e quadril total foram significativas (p lt; 0,05) para todas as doses de Tibolona (substância ativa) quando comparadas ao placebo. Os autores concluíram que a Tibolona (substância ativa) na dose diária de 1,25 mg é recomendada para prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopausadas recentes devido ao efeito positivo e estatisticamente significativo no ganho de densidade óssea da coluna lombar e do colo do fêmur.

Gambacciani et al. (2004) estudaram o efeito da Tibolona (substância ativa) nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg sobre a DMO e nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea em mulheres na pós-menopausa recente comparadas ao placebo. Os autores observaram que, no grupo controle, houve redução significativa da densidade mineral na coluna e no fêmur (p lt; 0,05) após 12 e 24 meses de tratamento. Nos dois grupos tratados com a Tibolona (substância ativa), houve aumento significativo da DMO da coluna e do fêmur (p lt; 0,05) após 12 e 24 meses de tratamento. No grupo controle, os níveis dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea (excreção urinária de hidroxiprolina/creatinina e nível plasmático de osteocalcina) permaneceram constantes, enquanto nos dois grupos tratados com Tibolona (substância ativa) foi observada redução similar e com significância estatística (p lt; 0,05) durante o período de tratamento.

Efeitos sobre a libido

A administração diária de Tibolona (substância ativa) 2,5 mg durante um ano aumentou efetivamente o desempenho sexual quando comparada aos estrogênios equinos conjugados 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg, segundo estudo com 50 mulheres menopausadas realizado por Kökçü et al. (2000). O aumento do desejo sexual (p =0,001) e da frequência coital (p = 0,014) foi estatisticamente significante nas mulheres que receberam a Tibolona (substância ativa). No grupo tratado com Tibolona (substância ativa), 52% das mulheres relataram aumentos relacionados ao desejo sexual comparados aos 14% do grupo dos estrogênios. Os efeitos adversos entre os dois grupos não foram estatisticamente diferentes.

Hudita et al. (2003) avaliaram a qualidade da vida sexual de 120 mulheres tratadas durante 24 semanas com placebo, Tibolona (substância ativa) 1,25 mg e Tibolona (substância ativa) 2,5 mg. A taxa das pacientes que relataram pelo menos qualidade de vida sexual aceitável aumentou de 56% para 82% com placebo, de 51% para 96% com Tibolona (substância ativa) 1,25 mg e de 37% para 100% com Tibolona (substância ativa) 2,5 mg. Os resultados no grupo de pacientes com Tibolona (substância ativa) nas duas doses foram significativamente melhores quando comparados ao grupo tratado com placebo nas avaliações com quatro, 12 e 24 semanas. O grupo da Tibolona (substância ativa) 1,25 mg demonstrou melhora acentuada da qualidade da vida sexual após 12 semanas de tratamento, porém, os resultados foram mais favoráveis para o grupo tratado com Tibolona (substância ativa) 2,5 mg no final do estudo (24 semanas).

Efeitos sobre os lipídios

O colesterol total foi significantemente mais baixo nas mulheres que receberam Tibolona (substância ativa) (p =0,008) e estrogênios (p = 0,0004) comparado às mulheres que não receberam terapia nenhuma. O HDL foi também mais baixo no grupo Tibolona (substância ativa) (p lt; 0,0001) enquanto o LDL foi mais baixo no grupo de estrogênios (p lt; 0,0001).

Em pequenos estudos de curta duração (6-8 semanas) e em um estudo de longa duração (12 meses), reduções significantes de HDL foram observadas com a Tibolona (substância ativa), mas não com o valerato de estradiol ou o 17-beta-estradiol em mulheres ooforectomizadas ou naturalmente menopausadas, segundo estudos de Mendoza et al. (2000), Netelenbos et al. (1991a), Crona et al. (1983). Em dois estudos de longo prazo com protocolos similares comparando os efeitos da Tibolona (substância ativa) com o regime estroprogestativo nos perfis lipídicos, as alterações em ambos os tratamentos foram mais benéficas, mas uma alteração favorável nos triglicérides e desfavorável no HDL foi associada apenas à Tibolona (substância ativa), conforme estudos de Farish et al. (1999), Milner et al. (1996). Outros estudos pequenos de tratamentos de longo prazo (acima de 36 meses) com a Tibolona (substância ativa) sozinha, realizados por Kloosterboer et al. (1990) e Tax et al. (1987), reportaram que os níveis de HDL reduzidos durante a terapia são apenas temporários e tendem a se normalizar durante a terapia prolongada.

Efeitos sobre a coagulação

A Tibolona (substância ativa) não foi associada aos efeitos adversos significantes no sistema de coagulação e induziu um efeito estimulatório benéfico potencial na fibrinólise sanguínea, segundo Walker et al. (1985), Cortes-Prieto (1987), Parkin et al. (1987) e Tax et al. (1987a). Em contraste, foi reportado por Ellerington et al. (1992) e Parkin et al. (1987) que os estrogênios produziram essencialmente efeitos opostos à Tibolona (substância ativa) no sistema fibrinolítico e evidência de hipercoagulação em muitos estudos, sugerindo risco aumentado de trombose, embora isso tenha sido contestado por outros investigadores, Notelovitz amp; Greig (1976), Ellerington et al. (1992) e Hammond et al. (1979).

Recentemente, Skouby et al. (2007) compararam o efeito da combinação estroprogestativa de estrogênio conjugado equino + acetato de medroxiprogesterona (CEE/MPA) com a Tibolona (substância ativa) nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg com relação aos parâmetros da coagulação sanguínea. Os resultados observados nos dois grupos de tratamento com Tibolona (substância ativa) foram similares e, portanto, foram avaliados em conjunto. Ficou demonstrado que a Tibolona (substância ativa) induziu menos alterações farmacológicas na coagulação sanguínea e exerceu um efeito favorável sobre a taxa de resistência da proteína C ativada (PCA) quando comparada à terapia estroprogestativa. Os achados sugerem que a Tibolona (substância ativa) pode exercer menor risco potencial para fenômenos tromboembólicos, conforme os resultados de observação clínica.

Efeitos sobre o endométrio

A Tibolona (substância ativa), ao contrário dos estrogênios, não induz estimulação endometrial devido à ação progestagênica do metabólito delta-isômero nesse tecido. Tanto a Tibolona (substância ativa) quanto a TRH combinada com estradiol e acetato de noretisterona não causaram significante espessamento do endométrio durante um ano de tratamento. A Tibolona (substância ativa) em uma dose oral diária de 2,5 mg e 17-beta-estradiol 2 mg + acetato de noretisterona 2 mg foram administrados em 100 mulheres menopausadas por um ano em grupos distintos.

No início do estudo, nenhuma das mulheres apresentou espessura endometrial maior do que 5 mm. O tratamento aumentou a espessura do endométrio em ambos os grupos, mas, no final do primeiro ano, 86% das mulheres do grupo da Tibolona (substância ativa) e 93% do grupo de estradiol + acetato de noretisterona, ainda permaneceram com espessura do endométrio menor do que 5 mm.

Huber et al. (2002), em estudo realizado com 501 mulheres, compararam o sangramento vaginal entre as usuárias de Tibolona (substância ativa) e da associação estroprogestativa (EC 0,625 mg/AMP 5 mg) em regime combinado contínuo. Os resultados demonstraram uma taxa significativamente menor de sangramento vaginal durante os ciclos 4-6 no grupo da Tibolona (substância ativa) em relação ao grupo EC/AMP, com 15% e 26,9%, respectivamente.

Tanto sangramento quanto spotting (escape) ocorreram significantemente em menos indivíduos do grupo da Tibolona (substância ativa) do que no grupo de estradiol + acetato de noretisterona (28% versus 50%, p = 0,002), segundo Doren et al. (1999). Em estudo de Berning et al. (2000) com grupo de mulheres na pós-menopausa recente, foram avaliados os efeitos das duas doses diárias de Tibolona (substância ativa) (2,5 mg e 1,25 mg) comparadas ao grupo placebo. Os resultados demonstraram que o grupo tratado com Tibolona (substância ativa) apresentou mais episódios de sangramento do que o grupo placebo, no entanto, a dose de 1,25 mg produziu menos episódios de sangramento do que a dose de 2,5 mg.

O estudo THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study) randomizou 3.240 mulheres para avaliar a segurança endometrial da Tibolona (substância ativa) nas doses diárias de 1,25 mg e 2,5 mg, comparadas com a EC/AMP. Também foram avaliados os efeitos da Tibolona (substância ativa) comparados ao do grupo EC/AMP sobre o padrão de sangramento e incidência de dor mamária.

Não foi observado nenhum caso de hiperplasia ou carcinoma do endométrio nos grupos da Tibolona (substância ativa), enquanto no grupo tratado com EC/AMP foram observados dois casos de hiperplasia endometrial. O número de mulheres diagnosticadas com pólipos endometriais foi similar nos três grupos de tratamento e não houve nenhum caso de pólipo carcinomatoso.

Os episódios de sangramento vaginal/spotting foram menos frequentes nos grupos da Tibolona (substância ativa) quando comparados ao de EC/AMP. Durante os primeiros seis meses de tratamento, foi observado sangramento em 9,4%, 14,5% e 36,7% das mulheres tratadas com Tibolona (substância ativa) 1,25 mg, 2,5 mg e EC/AMP, respectivamente. No final de dois anos de tratamento, o número de mulheres que apresentaram amenorreia em um período de 13 semanas foi 78,7%, 71,4% e 44,9%, respectivamente, nos grupos de Tibolona (substância ativa) 1,25 mg, Tibolona (substância ativa) 2,5 mg e EC/AMP. O sangramento vaginal reportado como evento adverso foi significativamente menor (p lt; 0,001) nas pacientes tratadas com Tibolona (substância ativa) – 3,2% com 1,25 mg e 4,1% com 2,5 mg, quando comparado ao grupo EC/AMP. A incidência de dor mamária foi significantemente maior no grupo EC/AMP (9,7%) quando comparado aos dois grupos tratados com Tibolona (substância ativa) (p lt; 0,001), segundo estudo de Archer et al. (2007).

Efeitos sobre o tecido mamário

A maioria dos estudos não demonstrou alterações significativas na densidade mamária em curto e longo prazo durante o uso da Tibolona (substância ativa). Ela e seus metabólitos, diferentemente da TH convencional, inibem a sulfatase e a 17beta-HSD, determinando uma resposta menos proliferativa na glândula mamária, que, sob o ponto de vista clínico, traduz-se em menor sensibilidade e ausência de alteração da densidade mamográfica. Embora os dados a respeito da relação entre densidade mamográfica e risco elevado de câncer de mama sejam conflitantes, está estabelecido que a TH convencional aumenta a densidade mamográfica, reduzindo em 15% a sensibilidade da mamografia.

Em estudo randomizado com seguimento de um ano, comparando a Tibolona (substância ativa) e a EC/AMP, Valdivia et al. (2002) observaram que a terapia com Tibolona (substância ativa) promoveu diminuição significativa da densidade mamográfica e do marcador de proliferação celular (Ki-67) e o aumento do anticorpo pró-apoptótico (Bcl 2) nas usuárias de Tibolona (substância ativa) quando comparadas às de TH estroprogestativa.

Lundström et al. (2002) compararam os efeitos da terapia com Tibolona (substância ativa) e TH combinada (E 2 /NETA) com placebo na densidade mamária estudada pela mamografia. Os resultados mostraram que o aumento na densidade da mama demonstrada pela mamografia foi muito mais comum entre as mulheres que receberam TRH combinada contínua (46%50%) do que as que receberam Tibolona (substância ativa) (2%-6%) e placebo (0%). A diferença entre E 2 /NETA e placebo foi altamente significativa (p lt; 0,001). O tratamento com Tibolona (substância ativa) não diferiu daquele com placebo. O risco relativo encontrado de aumento na densidade mamária para E 2 /NETA versus Tibolona (substância ativa) foi 8,3 (IC 95% 2,7-25,0).

Quanto aos sintomas mamários, os efeitos da terapia com Tibolona (substância ativa) quando comparados com de outras formas de TH promovem menor sensibilidade mamária e apresentam menor taxa de mastalgia. Em estudo comparativo entre usuárias de Tibolona (substância ativa) e da associação E 2 /NETA, Hammar et al. (1998) observaram que entre as usuárias de Tibolona (substância ativa) a sensibilidade mamária foi relatada por 20% das mulheres, enquanto com a TH estroprogestativa esse sintoma esteve presente em 54% das usuárias. No estudo de Lundström et al. (2002), entre as 166 mulheres avaliadas, a dor mamária foi significativamente reportada com menor frequência como evento adverso no grupo da Tibolona (substância ativa) (n = 2,4%) do que no grupo de E 2 /NETA (n = 18,33%, p lt; 0,001). Nenhuma dor mamária foi reportada no grupo placebo.

A dor mamária foi suficientemente intensa em três pacientes do grupo de E2 /NETA, resultando na descontinuação do tratamento. Archer et al. (2007) observaram incidência significativamente maior de dor mamária no grupo de TH combinada com EC/AMP (9,7%) quando comparado aos grupos da Tibolona (substância ativa) 1,25 mg (2,8%) e 2,5 mg (2,5 %, p lt; 0,001). A taxa de descontinuação causada pela dor mamária durante todo o período de tratamento foi significativamente maior no grupo EC/AMP (0,9%) em relação aos grupos da Tibolona (substância ativa) 1,25 mg (0,3%) e 2,5 mg (0,1%). 

Características Farmacológicas

A Tibolona (substância ativa) é um agente esteroidal sintético derivado da nortestosterona (C-19), com peso molecular de 312,455 e fórmula empírica C12 H28O2.

Após administração oral, a Tibolona (substância ativa) é rapidamente metabolizada em três compostos que contribuem para o perfil farmacodinâmico de Tibolona (substância ativa). Dois dos seus metabólitos (3alfa e 3beta-hidroxitibolona) apresentam atividade estrogênica, o terceiro (isômero-delta4 da Tibolona (substância ativa)) apresenta atividade progestagênica e androgênica.

A Tibolona (substância ativa) exerce efeitos tecido-seletivos devido ao metabolismo local e aos efeitos locais nos sistemas enzimáticos.

Estudos em animais confirmaram que a Tibolona (substância ativa) oral tem fraca atividade estrogênica, aproximadamente 1/30 em relação ao etinilestradiol, sua potência androgênica é de 1/50 em relação à metiltestosterona, enquanto sua atividade progestacional endometrial é menor do que um oitavo em relação à noretindrona. No entanto, os resultados de estudos in vivo sugeriram maior atividade androgênica do que a observada nos estudos bioanalíticos em animais.

A Tibolona (substância ativa) inibe a ovulação, bloqueia a secreção de gonadotropinas, previne a perda óssea pós-ooforectomia e restaura a libido após castração em modelos animais. Estudos clínicos investigando os efeitos hormonais da Tibolona (substância ativa) oral reportaram a eficácia do fármaco na supressão das gonadotropinas plasmáticas em mulheres pós-menopausadas e inibição da ovulação em mulheres férteis. Não foi relatada hiperplasia endometrial após administração em longo prazo.

O mecanismo da Tibolona (substância ativa) no alívio dos sintomas da menopausa pode estar relacionado ao aumento secretório das betaendorfinas e betalipoproteínas plasmáticas.

Os níveis circulantes de ambos peptídios são normalmente mais baixos em mulheres pós-menopausadas em relação às mulheres férteis, e os aumentos das concentrações plasmáticas induzidos pela Tibolona (substância ativa) estão correlacionados ao alívio dos fogachos e outros sintomas menopausais. A Tibolona (substância ativa) parece tão efetiva quanto os estrogênios conjugados na restauração dos níveis circulantes de betaendorfina e betalipoproteína em pacientes pós-menopausadas.

O benefício da Tibolona (substância ativa) na redução da reabsorção óssea em mulheres pós-menopausadas pode ser secundário à redução da excreção do cálcio urinário pelo aumento de sua reabsorção tubular renal, que poderia resultar em níveis séricos aumentados e diminuição secretória do hormônio da paratireoide.

A administração em longo prazo da Tibolona (substância ativa) em mulheres pós-menopausadas foi associada a diminuições significativas dos níveis de globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG) e aumentos de testosterona livre e da relação testosterona-SHBG em estudos placebo-controlados, randomizados e duplos-cegos. Eles sugerem que os efeitos androgênicos in vivo da Tibolona (substância ativa) sejam maiores do que os fracos efeitos preditivos nos estudos de ensaios em animais.

Em outros estudos, as alterações lipídicas adversas induzidas pela Tibolona (substância ativa) (diminuição no HDL e apolipoproteína A1) em mulheres ooforectomizadas também sugeriram atividade androgênica do fármaco.

Ao contrário do estrogênio, a Tibolona (substância ativa) não induz estimulação endometrial significante e hiperplasia endometrial. Esses resultados podem ser atribuídos à atividade hormonal mista do fármaco. Foram relatados efeitos estrogênicos moderados na mucosa vaginal e no muco cervical. Não há evidência de transformação endometrial de relevância clínica. Os efeitos estimulatórios mínimos da Tibolona (substância ativa) sobre o tecido endometrial parecem estar relacionados às afinidades de ligação ao receptor. A Tibolona (substância ativa) e seus metabólitos têm baixa afinidade com os receptores estrogênicos miometriais humanos. O isômero-delta4 da Tibolona (substância ativa) tem alta afinidade com o receptor da progesterona. Como os progestagênios podem inibir a síntese de receptores estrogênicos, os efeitos do isômero-delta4 da Tibolona (substância ativa) podem contribuir para a falta da estimulação endometrial in vivo. Estudos in vitro de investigação dos efeitos estrogênico, antiestrogênico e progestagênico da Tibolona (substância ativa) e seus metabólitos suportam essa afirmação.

Após administração oral, a Tibolona (substância ativa) é rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal, atingindo picos de concentrações plasmáticas em uma a quatro horas. A Tibolona (substância ativa) é rapidamente metabolizada aos seus três principais metabólitos ativos (3alfa-OH-Tibolona (substância ativa), 3beta-OH-Tibolona (substância ativa) e isômero-delta4 da Tibolona (substância ativa)). A conversão metabólica da Tibolona (substância ativa) ocorre principalmente no fígado e intestino. Os metabólitos ativos exercem efeito muito fraco sobre as enzimas do citocromo P450, não se observando interação do uso concomitante com outros fármacos. Os metabólitos da Tibolona (substância ativa) exercem diferentes atividades dependendo do tecido/órgão alvo envolvido. Assim, uma atividade estrogênica é observada nos ossos, na vagina e no cérebro, mas não no endométrio e nas mamas. Esse perfil clínico indica uma ação tecidual específica da Tibolona (substância ativa).

Diferentemente de outros moduladores seletivos dos receptores estrogênicos (SERMs), a Tibolona (substância ativa) ou seus metabólitos não exercem atividade antiestrogênica, responsável esta pela piora dos sintomas vasomotores e pela incapacidade de melhorar o trofismo do epitélio vaginal, observada quando se administra um SERM. A meia-vida dos metabólitos predominantes na circulação (3alfa-OH e 3beta-OH metabólitos) é de cerca de sete a oito horas, enquanto o delta4-isômero é apenas detectado na circulação nas primeiras duas horas após a ingestão do fármaco. Os metabólitos são excretados na bile e eliminados predominantemente nas fezes. Uma pequena quantidade é excretada na urina. A sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 45 horas.

As duas doses de Tibolona (substância ativa) disponíveis comercialmente são de 1,25 mg e de 2,5 mg. Ambas são bioequivalentes, considerando-se o pico máximo e a área sob a curva (ASC), para os 3alfa-OH e 3beta-OH metabólitos. Existe diferença de resposta clínica entre os indivíduos que certamente deve nortear o clínico na escolha da dose mais adequada.

Timmer et al. (2002), em estudo aberto, cruzado e randomizado, avaliaram a bioequivalência da Tibolona (substância ativa) nas doses de 1,25 mg, 2,5 mg e 5,0 mg. Ficou demonstrado que a Tibolona (substância ativa) nas doses menores de 1,25 mg e 2,5 mg apresenta bioequivalência proporcional, o que não foi demonstrado com a dose maior de 5,0 mg. 

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