Como o Lupron funciona?
O acetato de leuprorrelina, substância ativa do medicamento Lupron, é um hormônio sintético que, quando usado todos os dias, age diminuindo a produção do hormônio gonadotrofina pelo corpo. Essa diminuição da produção do hormônio gonadotrofina bloqueia a função dos ovários e dos testículos. Esse bloqueio deixa de existir se o medicamento for descontinuado. O uso do acetato de leuprorrelina impede o desenvolvimento de alguns tumores dependentes de hormônios (como, por exemplo, alguns tipos de tumores de próstata).
O medicamento começa a fazer efeito dentro de 02 a 04 semanas.
Contraindicação do Lupron
Lupron injetável não deve ser usado por pessoas que tenham alergia ao acetato de leuprorrelina, ou a outros medicamentos parecidos ou a qualquer outro componente do medicamento. Foram relatados casos isolados de anafilaxia (reação alérgica grave) com a formulação mensal de acetato de leuprorrelina.
Lupron não deve ser usado por mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento.
Lupron não deve ser usado por mulheres com sangramento vaginal de causa desconhecida.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Como usar o Lupron
Lupron não tem ação se tomado por via oral.
Lupron deve ser administrado sob supervisão de um médico.
Orientação para uso de Lupron – frasco-ampola de múltiplas doses
- Lavar bem as mãos com água e sabão;
- Se estiver utilizando um frasco pela primeira vez, retirar a capa protetora do frasco-ampola até aparecer a tampa de borracha. Limpar o anel metálico e a tampa de borracha com algodão umedecido em álcool sempre que for utilizar o produto. Verificar o líquido no interior do frasco. Se possuir alguma partícula ou não estiver límpido, não usar;
- Puxar o êmbolo de uma seringa até a marca 20 (a marca 20 nessa seringa é igual a 0,2 mL);
- Retirar a cobertura da agulha e colocá-la no frasco-ampola através do centro da tampa de borracha. Empurrar todo o êmbolo para o ar da seringa entrar no frasco-ampola. Virar o frascoampola e a seringa de cabeça para baixo. Verificar se a ponta da agulha encontrase em contato com o líquido do frascoampola. Retirar a quantidade de Lupron que o médico prescreveu puxando lentamente o êmbolo. Após várias aplicações, a quantidade de líquido dentro do frasco-ampola diminui. Cuidado para que a ponta da agulha esteja sempre dentro do líquido enquanto estiver puxando o êmbolo. Verificar se há bolhas de ar na seringa. Se houver, empurrar lentamente o êmbolo para o ar ir novamente para dentro do frasco. Se necessário, puxar o êmbolo novamente para aumentar a quantidade do líquido dentro da seringa, de acordo com o volume prescrito;
- Repetir o procedimento acima quantas vezes for necessário para que as bolhas sejam eliminadas. Remover a agulha do frasco. Não tocar a agulha nem permitir que ela toque em qualquer superfície;
- Escolher o local de aplicação. Para evitar irritações no local de injeção, alternar as partes do corpo (o local da injeção deve variar). Limpar a pele com algodão umedecido em álcool;
- Segurar a seringa em uma das mãos. Com a outra, manter a pele esticada ou fazer uma pequena dobra. Empurrar a agulha perpendicularmente à superfície da pele (90°) e injetar o medicamento empurrando o êmbolo;
- Colocar um algodão umedecido em álcool sobre o local onde a agulha foi inserida e retirá-la pelo mesmo ângulo em que foi inserida;
- Usar cada seringa somente uma vez. Cuidado ao descartá-la. As agulhas jogadas sem proteção no lixo podem ferir acidentalmente as pessoas. Nunca deixe seringas, agulhas ou medicamentos ao alcance das crianças.
O limite máximo diário de administração é de 1 mg, ou seja, 0,2 mL da solução injetável.
Nota: Os frascos incluem um pequeno excesso para facilitar a retirada do produto. Assim sendo, os frascos de 2,8 mL destinam-se habitualmente a 14 doses.
Os sachês de álcool que acompanham o produto podem substituir o algodão embebido em álcool nas etapas do uso de Lupron.
Posologia do Lupron
A dose recomendada é de 1 mg (0,2 mL) administrada numa única injeção subcutânea, uma vez por dia. Como com outros medicamentos de uso prolongado por via subcutânea, o local da injeção deve variar periodicamente.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Lupon?
Em caso de esquecimento de dose, entre em contato com o seu médico que lhe orientará como proceder em caso de esquecimento de dose.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Precauções do Lupron
Algumas pessoas podem sentir piora dos sintomas durante as primeiras semanas de tratamento. A piora dos sintomas pode contribuir para paralisias, com ou sem complicações fatais.
Pessoas alérgicas ao álcool benzílico (que existe na fórmula do medicamento) podem apresentar reações alérgicas no local onde foi aplicada a injeção (esse local pode ficar vermelho e endurecido).
Densidade mineral óssea
Em homens durante o tratamento prolongado e em mulheres em estado hipoestrogênico (diminuição do hormônio estrogênio), podem ocorrer alterações da densidade mineral óssea (perda da massa óssea).
Não há estudos em homens quanto à reversibilidade da perda de massa óssea após a retirada do acetato de leuprorrelina. Em mulheres, a perda de massa óssea pode ser reversível após a suspensão do uso de acetato de leuprorrelina.
Convulsões
Foi observado convulsão em pacientes durante o tratamento com acetato de leuprorrelina. Entre os pacientes estão mulheres, população pediátrica, pacientes com histórico de crises convulsivas, epilepsia, distúrbios cerebrovasculares, anomalias do sistema nervoso central ou tumores, e em pacientes que utilizaram medicamentos concomitantes que são associados com convulsões como bupropiona e inibidores da recaptação de serotonina. Convulsões também foram relatadas em pacientes fora das condições mencionadas acima.
Câncer de Próstata
Inicialmente, o acetato de leuprorrelina, como qualquer agonista do LH-RH, causa aumento de aproximadamente 50% nos níveis séricos de testosterona durante a primeira semana de tratamento. Ocasionalmente pode-se desenvolver breve piora dos sintomas, ou maior ocorrência de sinais e sintomas do câncer de próstata durante as primeiras semanas de tratamento com acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito (Lupron Depot).
Um pequeno número de pacientes pode experimentar um aumento temporário de dor nos ossos, que pode ser controlado sintomaticamente. Pessoas com disseminação do tumor para ossos da coluna (vértebras) e/ou que não conseguem urinar por obstrução pelo tumor, devem prestar mais atenção nas primeiras semanas do tratamento e avisar o médico o mais rápido possível se perceberem piora ou surgimento de alguma outra reação desagradável.
Nos pacientes sob este risco, deve-se iniciar a terapia com Lupron apresentação para uso subcutâneo diário, nas primeiras duas semanas, para facilitar a interrupção do tratamento, caso isso seja necessário. Pacientes com lesões vertebrais metastáticas e/ou obstrução do trato urinário devem ser observados atentamente nas primeiras semanas de tratamento.
Hiperglicemia (alta concentração de glicose no sangue) e um aumento do risco de desenvolvimento de diabetes foi reportado em homens recebendo agonistas do LH-RH. Hiperglicemia pode representar o desenvolvimento de diabetes mellitus ou o agravamento do controle da glicemia (glicose no sangue) em pacientes com diabetes. O médico deve realizar monitoramento periódico da glicose sanguínea e/ou hemoglobina glicosilada (HbA1c) em pacientes recebendo agonistas do LH-RH e controlados de acordo com as práticas atuais para o tratamento de hiperglicemia ou diabetes.
Aumento do risco de desenvolvimento de infarto do miocárdio (músculo do coração), morte súbita cardíaca e acidente vascular cerebral associados com o uso de agonistas do LH-RH tem sido relatado em homens. O risco é relativamente baixo baseado nas probabilidades e razões reportadas e, deve ser avaliado cuidadosamente pelo médico ao determinar o tratamento de pacientes com câncer de próstata, juntamente aos fatores de risco cardiovascular. Pacientes recebendo agonistas do LH-RH devem ser monitorados sobre sinais e sintomas sugestivos para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e devem ser controlados pelo médico.
Efeitos no Eletrocardiograma
Os médicos devem avaliar o risco-benefício antes de iniciar a administração do acetato de leuprorrelina em pacientes com histórico ou fator de risco para alterações no eletrocardiograma e pacientes que fazem uso concomitante de medicamentos que podem resultar nesta alteração. O uso concomitante de medicamentos antiarrítmicos de Classe IA (quinidina, disopiramida) ou Classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxiloxacina, antipsicóticos ou medicamentos que podem provocar alterações no eletrocardiograma, deve ser cuidadosamente avaliados.
Exames laboratoriais
A resposta ao acetato de leuprorrelina deve ser monitorada pela avaliação dos níveis plasmáticos de testosterona, assim como do antígeno prostático específico. Na maioria dos pacientes, os níveis de testosterona se elevam acima dos valores basais na primeira semana de tratamento, retornando a esses valores ou abaixo deles no final da segunda semana. Níveis de castração são alcançados dentro de 2 a 4 semanas e, uma vez obtidos, são mantidos pelo tempo que o paciente utilizar o fármaco.
Interações medicamentosas
Não foram realizados estudos; no entanto, não são esperadas reações com outros medicamentos.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Reações Adversas do Lupron
As reações adversas a seguir estão comumente associadas com a ação farmacológica do acetato de leuprorrelina na esteroidogênese, a frequência dessas reações é desconhecida:
Neoplasia benigna, malígna ou inespecífica (incluindo cistos e pólipos)
Aumento do tumor da próstata, piora do câncer de próstata.
Alterações do metabolismo e nutrição
Ganho e perda de peso.
Alterações psiquiátricas
Perda ou diminuição do libido (desejo sexual), aumento do libido (desejo sexual).
Alterações do sistema nervoso
Cefaleia (dor de cabeça), fraqueza muscular.
Alterações vasculares
Vasodilatação (dilatação dos vasos saguíneos), fogachos (ondas de calor), hipotensão (pressão baixa), hipotensão postural.
Alterações de pele e tecidos subcutâneos
Pele seca, hiperidrose (suor em excesso), rash (vermelhidão/erupção na pele), urticária (alergia de pele), crescimento anormal de pelos, transtornos do tecido capilar, suores noturnos, hipotricose (diminuição dos pelos), alterações na pigmentação da pele, suor frio, hirsutismo (crescimento excessivo de pelos).
Alterações do sistema reprodutor
Ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), mastalgia (dor nos seios), disfunção erétil (dificuldade de manter ou ter ereção), dor testicular, aumento das mamas, dor nas mamas, dor prostática, inchaço do pênis, alterações no pênis, atrofia testicular (diminuição do tamanho dos testículos).
Alterações gerais e no local da aplicação
Ressecamento das mucosas.
Alterações investigacionais
Aumento do antígeno prostático específico (PSA), diminuição da densidade óssea.
Longa exposição (6 a 12 meses)
Diabetes mellitus, tolerância à glicose diminuída, aumento do colesterol total, aumento do LDL, aumento do triglicérides, osteoporose.
As reações adversas a seguir foram relatadas em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização:
Câncer de próstata
Na maioria dos pacientes, os níveis de testosterona aumentaram acima do basal durante a primeira semana do tratamento, diminuindo logo depois a níveis normais ou inferiores no final da segunda semana do tratamento.
A potencial exacerbação dos sinais e sintomas durante as primeiras semanas de tratamento é uma preocupação em pacientes com metástases vertebrais e/ou obstrução urinária ou hematúria, as quais, quando agravadas, podem ocasionar problemas neurológicos como fraqueza temporária e/ou parestesia dos membros inferiores ou piora dos sintomas urinários.
As reações adversas estão distribuídas por sistema e por frequência:
- Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Para a maioria das reações adversas, a relação causa e efeito não foi estabelecida.
Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Alterações vasculares:
Fogachos (ondas de calor).
Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Alterações no metabolismo e nutrição:
Anorexia (perda do apetite).
Alterações psiquiátricas:
Diminuição do libido (desejo sexual), insônia (dificuldade para dormir).
Alterações no sistema nervoso:
Tontura, cefaleia (dor de cabeça), parestesia (sensações cutâneas subjetivas), letargia (perda temporária e completa da sensibilidade), sonolência, transtornos de memória, disgeusia (distorção ou diminuição do senso do paladar), hipoastenia (fraqueza).
Alterações visuais:
Visão embaçada.
Alterações cardiovasculares:
Insuficiência cardíaca congestiva (perda da capacidade do coração de bombear sangue com eficiência), arritmia (alteração do ritmo cardíaco), infarto do miocárdio.
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino:
Atrito pleural, fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por um tecido de cicatrização).
Alterações gastrointestinais:
Constipação (prisão de ventre), náusea, vômito, hemorragia gastrointestinal (sangramento pelo vômito ou nas fezes), distensão abdominal (aumento do abdômen), diarreia.
Alterações de pele e tecidos subcutâneos:
Eritema (vermelhidão), alopécia (perda de cabelo), equimose (hematomas).
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivo:
Dor nos ossos, mialgia (dor muscular), edema ósseo.
Alterações renais e urinárias:
Hematúria (sangue na urina).
Alterações do sistema reprodutor:
Ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), mastalgia (dor nos seios), disfunção erétil (dificuldade de manter ou ter ereção), atrofia testicular (diminuição dos testículos) e bolhas no pênis.
Alterações gerais e no local da aplicação:
Dor, edema (inchaço), astenia (fraqueza), fadiga, pirexia (febre).
Investigações:
Diminuição do hematócrito e hemoglobina (anemia), aumento da ureia no sangue, aumento da creatinina no sangue.
Farmacovigilância pós-comercialização
As reações adversas a seguir foram observadas com esta ou outras formulações de acetato de leuprorrelina injetável durante o período de comercialização do produto.
Para sua maioria, a relação causa-efeito não foi estabelecida. Algumas dessas reações adversas podem não ser aplicáveis a todos os pacientes.
As reações foram reportadas voluntariamente de uma população masculina de taxa de exposição desconhecida. Por isso não é possível estimar a verdadeira incidência de reações adversas e sua frequência é desconhecida.
Infecções e infestações
Infecção, infecção no trato urinário, faringite (inflamação da faringe), pneumonia.
Neoplasmas benignos, malignos ou inespecíficos
Carcinoma de pele (câncer de pele).
Alterações hemolinfáticas
Anemia.
Alterações no sistema imunológico
Reação anafilática (reação alérgica grave).
Alterações endócrinas
Bócio e apoplexia hipofisária (hemorragia súbita e severa na hipófise resultando em prejuízo permanente de sua função).
Alterações no metabolismo e nutrição
Diabetes mellitus, aumento do apetite, hipoglicemia (diminuição das concentrações de glicose no sangue), hipoproteinemia (diminuição da concentração de proteínas no sangue), desidratação, hiperlipidemia (aumento da concentração de gorduras no sangue), hiperfosfatemia (aumento da concentração de fosfato no sangue).
Alterações psiquiátricas
Alteração do humor, nervosismo, aumento do libido, insônia, alterações do sono, depressão, ansiedade, alucinação, ideia suicida, tentativa de suicídio.
Alterações neurológicas
Tontura, cefaleia (dor de cabeça), parestesia (sensações cutâneas subjetivas), letargia (perda temporária e completa da sensibilidade), transtorno de memória, disgeusia (distorção ou diminuição do senso do paladar), hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região), síncope (desmaio), neuropatia periférica (alteração da sensibilidade nas mãos e/ou pés), acidente vascular cerebral (derrame), perda da consciência, crise isquêmica transitória, paralisia, neuromiopatia, convulsão.
Alterações visuais
Visão embaçada, distúrbios visuais, visão anormal, ambliopia (olho vago), olhos secos.
Alterações no ouvido e labirinto
Zumbido, distúrbios de audição.
Alterações cardíacas
Insuficiência cardíaca congestiva (perda da capacidade do coração de bombear sangue com eficiência), arritmia (alteração do ritmo do coração), infarto do miocárdio (músculo do coração), angina pectoris (dor no peito), taquicardia (aumento da frequência cardíaca), bradicardia (baixa frequência cardíaca), sopros cardíacos (ruídos durante os batimentos cardíacos), morte súbita cardíaca.
Alterações vasculares
Linfoedema (inchaço), hipertensão (pressão alta), flebite (inflamação nas veias), trombose (obstrução das veias), hipotensão (pressão baixa), veias varicosas (varizes).
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino
Atrito pleural, fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por um tecido de cicatrização), epistaxe (sangramento nasal), dispneia (falta de ar), tosse, efusão pleural (líquido na pleura), infiltração pulmonar (alteração pulmonar característica ao exame de radiografia), distúrbios respiratórios, congestão sinusal (congestão nasal e dos seios da face), embolia pulmonar (obstrução dos vasos pulmonares), hemoptise (tosse com sangue), doença intersticial pulmonar (inflamação dos tecidos mais profundos do pulmão).
Alterações gastrointestinais
Constipação (prisão de ventre), náusea, vômito, hemorragia gastrointestinal, distensão abdominal, diarreia, disfagia (dificuldade de deglutir), boca seca, úlcera duodenal, distúrbios gastrointestinais, úlcera péptica, pólipo retal.
Alterações hepatobiliares
Função hepática anormal, lesão hepática grave, icterícia (cor amarelada na pele e nas mucosas).
Alterações na pele e tecido subcutâneo
Alopecia (queda de cabelo), equimose (manchas roxas), rash (vermelhidão), pele seca, reação de fotossensibilidade (sensibilidade a exposição solar), urticária (coceira com vermelhidão e inchaço), dermatite (inflamação da pele), crescimento anormal dos pelos, prurido (coceira), distúrbios de pigmentação, lesão de pele.
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conectivo
Mialgia (dor muscular), edema ósseo (inchaço do osso), artropatia (distúrbios articulares), artralgia (dor nas articulações), espondilite anquilosante, sintomas de tenossinovite (inflamação nos tendões).
Alterações renais e urinárias
Incontinência urinária (perda de controle da urina), polaciúria (aumento da frequência no número de micção), urgência urinária, hematúria (sangue na urina), espasmos da bexiga, distúrbios do trato urinário, obstrução do trato urinário.
Alterações no sistema reprodutivo
Ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), mastalgia (dor mamária), atrofia testicular (diminuição do tamanho dos testículos), dor testicular, dor nas mamas, alterações testiculares, edema (inchaço) peniano, distúrbios penianos, dor prostática.
Alterações gerais e no local da administração
Dor, edema (inchaço), astenia (fraqueza muscular), pirexia (febre), reação, inflamação, dor e endurecimento no local da injeção, abscessos estéreis, hematomas (acúmulo de sangue), calafrio, nódulo, sede, inflamação e fibrose pélvica.
Investigações
Aumento de ureia, ácido úrico, creatinina ou cálcio no sangue, eletrocardiograma anormal, alterações no eletrocardiograma (ECG)/isquemia, anormalidade das provas de função hepática, redução da contagem de plaquetas, hipopotassemia (diminuição dos níveis de potássio no sangue), leucopenia (diminuição de glóbulos brancos no sangue), leucocitose (aumento de glóbulos brancos no sangue), aumento do tempo de protrombina (TP), aumento do tempo de tromboplastina parcial (TTP), hiperlipemia (aumento da gordura no sangue) (LDL-colesterol e de triglicérides), aumento de bilirrubina.
Lesões, envenenamentos e complicações processuais
Fratura de coluna.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
População Especial do Lupron
Uso em idosos
Não há recomendações especiais para esta faixa etária.
Uso em crianças e bebês
Não há justificativa, pelos conhecimentos atuais e baseando-se na indicação do produto, para uso desta apresentação em crianças e bebês.
Uso na gravidez
O uso seguro de Lupron durante a gestação não foi estabelecido clinicamente. Antes de iniciar o tratamento, recomenda-se verificar se a paciente não está grávida. Lupron não é um contraceptivo. Se a contracepção for necessária, deve ser utilizado um método contraceptivo não hormonal.
Este medicamento é contraindicado a mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento.
Existe a possibilidade da ocorrência de aborto espontâneo se a medicação for administrada durante a gravidez. Se uma paciente engravidar durante o tratamento, a medicação deverá ser descontinuada.
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.
Uso na lactação:
Não se sabe se acetato de leuprorrelina passa para o leite humano. Logo, Lupron não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando.
Composição do Lupron
Apresentações
Solução injetável de 5 mg/mL:
Embalagem com 1 frasco-ampola de 2,8 mL (para uso injetável em múltiplas doses), 14 seringas descartáveis e 15 sachets com álcool.
Via subcutânea.
Uso adulto.
Composição
Cada 0,2 mL de Lupron contém:
1 mg* de acetato de leuprorrelina.
*Cada 1 mg de acetato de leuprorrelina equivalem a 0,952 mg de leuprorrelina. Logo, 5 mg de acetato de leuprorrelina equivalem a 4,76 mg de leuprorrelina.
Excipientes:
Cloreto de sódio, álcool benzílico, hidróxido de sódio e/ou ácido acético glacial e água para injetáveis.
Volume líquido por unidade:
2,8 mL.
Superdosagem do Lupron
Em caso de superdosagem, isto é, se a pessoa usar grande quantidade desse medicamento, deverá procurar socorro médico o mais rápido possível. Os pacientes deverão ser monitorados cuidadosamente, devendo ser adotadas medidas de suporte e tratamento dos sintomas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa do Lupron
Não foram realizados estudos específicos sobre interação do acetato de leuprorrelina com outras substâncias. Entretanto, considerando que a leuprorrelina é um peptídeo principalmente metabolizado pela peptidase e não pelas enzimas do citocromo P450, conforme observado em estudos específicos, e que a substância é apenas cerca de 46% ligada às proteínas plasmáticas, não são esperadas interações medicamentosas.
Alterações em exames laboratoriais durante o tratamento
A administração de acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito em mulheres resulta na supressão do sistema hipofisário-gonadal. A função normal geralmente é recuperada em até 3 meses após a descontinuação do tratamento.
Portanto, os exames de diagnóstico da função hipofisária gonadotrófica e gonadal realizados durante o tratamento até 3 meses após a descontinuação do produto podem não ser conclusivos.
Interação Alimentícia do Lupron
Não foram realizados estudos, no entanto, não são esperadas reações com com alimentos.
Ação da Substância Lupron
Resultados de eficácia
Câncer de próstata
A eficácia de acetato de leuprorrelina foi comprovada em um estudo prospectivo, aberto, para a avaliação da segurança e eficácia do acetato de leuprorrelina, em apresentação de 3,75 mg, mensal, numa população de 205 pacientes com câncer de próstata avançado.
O objetivo principal do estudo era avaliar a eficácia, através da observação dos níveis de testosterona, que deveriam permanecer em níveis de castração (? 50 ng/dL) no período de 45 meses de observação. O nível médio prétratamento de testosterona reduziu de 350 ng/dL para 21 ng/dL após quatro semanas e 20 ng/dL após 45 meses de tratamento.
A eficácia clínica a longo prazo pode ser expressa pela melhor resposta ao tratamento no período: resposta completa – 10,7%; resposta parcial – 49,8%; sem alterações – 34,1%, progressão – 1,5%, sem dados – 3,9%. A mediana de tempo para progressão foi de 12 (15 ± 11) meses.
No estudo I1 foram randomizados 237 pacientes com câncer de próstata avançado ou metastático, tratados com a apresentação mensal do acetato leuprorrelina na concentração de 3,75 mg (grupo 1) ou com a apresentação trimestral do acetato de leuprorrelina 11,25 mg (grupo 2) durante 9 meses de tratamento.
Ambas apresentações produziram efeitos idênticos, com uma queda pronunciada nos níveis séricos de testosterona e gonadotropinas, e redução dos níveis de “PSA” (Antígeno Prostático Específico). Após 9 meses de tratamento, os níveis de “PSA” se normalizaram (? 4 ng/ml) em 65,2% e 66,1% dos pacientes nos grupos 1 e 2 respectivamente.
A resposta clínica, avaliada pelos critérios de remissão da “EORTC” (Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer), foram comparáveis para ambas as apresentações.
Grupo 1 (3,75 mg mensal) | Grupo 2 (11,25 mg mensal) | |
N (%) | N (%) | |
Remissão Completa (RC) | 4 (5,0) | 9 (5,7) |
Remissão Parcial (RP) | 29 (36,3) | 53 (33,8) |
Estabilização (E) | 32 (40,0) | 64 (40,8) |
Progressão | 5 (6,3) | 8 (5,1) |
Dados perdidos | 10 (12,5) | 23 (14,6) |
Resposta Global “EORTC” (RC+RP+E) | 65 (81,3) | 126 (80,3) |
No estudo II2 foi avaliada a resposta a longo prazo (43 meses) através do seguimento de uma parte dos pacientes do estudo anterior. Na Alemanha, 62 pacientes fizeram uso de acetato de leuprorrelina na sua apresentação trimestral de 11,25 mg. O estudo de seguimento a longo prazo foi fechado com 37 pacientes deste grupo, pois 25 pacientes faleceram no decorrer do estudo.
Foi conseguido adequada supressão dos níveis séricos de testosterona, o percentual total de supressão em 444 medições realizadas em todos os 62 pacientes durate o período de tratamento foi de 98%.
Ginecologia
Em um estudo farmacocinético/farmacodinâmico de mulheres saudáveis (N=20), foi observado o início da supressão do estradiol nos pacientes entre os dias 04 e a semana 04, após a dose.
Por volta da terceira semana após a injeção, a concentração média do estradiol (8 pg/mL) estava na faixa de menopausa. Ao longo do restante do período de dose, os níveis séricos médios de estradiol variaram da menopausa ao folicular precoce.
O estradiol sérico foi suprimido para ?20 pg/mL em todos os pacientes em quatro semanas de tratamento e permaneceu suprimido (?40 pg/mL) em 80% dos pacientes até o final do intervalo de dose de 12 semanas, quando dois pacientes apresentaram valores entre 40 e 50 pg/mL.
Quatro outros pacientes apresentaram, pelo menos, duas elevações consecutivas dos níveis de estradiol (variação de 43-240 pg/mL) durante o intervalo de dose de 12 semanas, mas não houve indicação de função lútea para qualquer um dos pacientes durante este período.
O acetato de leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3 meses, induziu amenorreia em 85% (N=17) dos pacientes durante o mês inicial e em 100% deles durante o segundo mês, após a injeção.
Todos os pacientes permaneceram amenorreicos ao longo do restante do intervalo de dose de 12 semanas. Os episódios de sangramento leve e de manchas foram relatados pela maior parte dos pacientes durante o primeiro mês após a injeção e por alguns outros pacientes em épocas posteriores. A menstruação voltou, em média, 12 semanas (variação de 2,9 a 20,4 semanas) após o término do intervalo de dose de 12 semanas.
O acetato de leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3 meses, produziu efeitos farmacodinâmicos similares em termos de supressão hormonal e menstrual para os pacientes que receberam o acetato de leuprorrelina 3,75 mg durante os estudos clínicos controlados para o manejo da endometriose e da anemia causadas pelos fibromas uterinos.
Endometriose
Em estudos clínicos controlados, o acetato de leuprorrelina 3,75 mg, uma vez ao mês por seis meses, demonstrou que é comparável ao danazol de 800 mg/dia no alívio dos sinais/sintomas clínicos da endometriose (dor pélvica, dismenorreia, dispareunia, sensibilidade pélvica e enrijecimento) e na redução dos implantes endometriais, de acordo com as evidências de laparoscopia.
A significância clínica da diminuição de lesões endometriais atualmente não é conhecida, além disso, o estadiamento laparoscópico não necessariamente se correlaciona à severidade dos sintomas.
Acetato de leuprorrelina 3,75 mg, mensalmente, induziu a amenorreia em 74% e 98% dos pacientes após o primeiro e o segundo mês de tratamento, respectivamente. A maior parte dos pacientes relatou episódios de sangramento leve ou de manchas. No primeiro, no segundo e no terceiro mês pós-tratamento, os ciclos menstruais normais retornaram em 7%, 71% e 95% dos pacientes, respectivamente, exceto pelas pacientes que engravidaram.
A Figura a seguir ilustra a porcentagem de pacientes com sintomas no baseline, na visita final de tratamento e o alívio sustentado aos 6 e aos 12 meses após a descontinuação do tratamento para os diversos sintomas avaliados durante os dois estudos clínicos controlados, incluindo todos os pacientes no final do tratamento e os que se elegeram a participar do período de acompanhamento.
Pode-se levar a uma tendência leve nos resultados do período de acompanhamento, pois 75% dos pacientes originais iniciaram o estudo de acompanhamento, 36% foram avaliados aos 6 meses e 26% aos 12 meses.
Leiomioma Uterino (Fibroma uterino)
Em estudos clínicos controlados, a administração de acetato de leuprorrelina 3,75 mg por três ou seis meses demonstrou reduzir o volume uterino e do fibroma, portanto, permitindo alívio dos sintomas clínicos (inchaço abdominal, dor pélvica e pressão).
O sangramento vaginal excessivo (menorragia e menometrorragia) diminuiu resultando em melhora dos parâmetros hematológicos. Em três estudos clínicos, o registro dos pacientes não se baseou na condição hematológica. O volume do útero diminuiu em 41% e o volume do mioma diminuiu em 37% na visita final, de acordo com as evidências do ultrassom ou imagens por ressonância magnética (MRI).
Além disso, esses pacientes apresentaram uma diminuição dos sintomas, incluindo o sangramento vaginal excessivo e o desconforto pélvico. O benefício ocorreu por volta dos três meses de terapia, mas foi observado ganho adicional com mais três meses de terapia com acetato de leuprorrelina 3,75 mg.
Noventa e cinco porcento (95%) desses pacientes tornaram-se amenorreicos, com 61%, 25%, e 4% com amenorreia no primeiro, segundo e terceiro mês de tratamento, respectivamente. O acompanhamento pós-tratamento foi realizado com uma porcentagem pequena de pacientes que receberam acetato de leuprorrelina 3,75 mg (N =46) dentre os 77% que demonstraram um aumento ? 25% no volume do útero durante a terapia.
A menstruação, de um modo geral, retornou em duas semanas de supressão de terapia. O tempo médio para o retorno ao tamanho do útero pré-tratamento foi de 8,3 meses. O novo crescimento não pareceu estar relacionado com o volume de útero no pré-tratamento.
Em outro estudo clinico controlado, o registro dos pacientes baseou-se no hematócrito ? 30% e/ou hemoglobina ? 10,2 g/dL. A administração de acetato de leuprorrelina 3,75 mg, concomitante com o ferro, produziu um aumento de ? 6% no hematócrito e de ? 2 g/dL em hemoglobina em 77% dos pacientes aos três meses de terapia. A alteração média no hematócrito foi de 10,1% e a alteração média na hemoglobina foi de 4,2 g/dL.
Foi julgado que a resposta clínica ocorreria em um hematócrito de ? 36% e hemoglobina de ? 12 g/dL, permitindo, portanto, a doação autóloga de sangue antes da cirurgia. Aos três meses, 75% dos pacientes cumpriram esse critério.
Aos três meses, 80% dos pacientes experimentaram alívio ou da menorragia ou da menometrorragia. Assim como nos estudos anteriores, foram notados episódios de manchas e de sangramento do tipo menstrual em alguns dos pacientes.
Nesse mesmo estudo, foi observada uma diminuição de ? 25% no volumes do útero e do mioma em 60% e 54% dos pacientes, respectivamente. Foi observado que acetato de leuprorrelina 3,75 mg aliviou os sintomas de inchaço, de dor pélvica e de pressão.
Não há evidências de que as taxas de gravidez aumentem ou que sejam afetadas adversamente pelo uso de acetato de leuprorrelina 3,75 mg.
Câncer de mama
A eficácia do acetato de leuprorrelina no tratamento do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, em 76 pacientes na perimenopausa. Foram feitas doses mensais de acetato de leuprorrelina 3,75 mg, até se observar a progressão da doença.
Foram feitas análises de resposta aos 3 e 6 meses de tratamento. Resposta objetiva foi alcançada em 39 (51,3%) das pacientes após 3 meses em 23 (30,3%) dos pacientes após 6 meses, e
foram definidas como remissão completa ou parcial ou estabilização da doença de acordo com os critérios da OMS utilizados na época (OMS 1979).
A eficácia do acetato de leuprorrelina de 11,25 mg no tratamento do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, de fase III, randomizado, aberto, multicêntrico, que teve como comparador pacientes que eram submetidas a quimioterapia padrão com ciclofosfamida, metotrexato e fluouracil (CMF).
No estudo TABLE3, 599 pacientes em pré-menopausa com diagnóstico de câncer de mama, positivos para receptor de estrogênio, confirmados histologicamente, nos estágios II ou IIIA, foram elegíveis para o estudo e randomizados, dentro de 6 semanas após o tratamento cirúrgico, em dois grupos de tratamento.
No grupo 1 foram tratadas com o acetato de leuprorrelina 11,25 mg, 299 pacientes, e no grupo 2 foram tratadas com o esquema quimioterápico padrão CMF, 300 pacientes. O seguimento médio foi de 5,8 anos, a sobrevida livre de recidiva foi similar em ambos os grupos de tratamento (P =0.15). Uma análise exploratória da sobrevida global foi favorável ao grupo de tratamento com acetato de leuprorrelina de 11,25 mg, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 81% para o grupo 1 e de 71,9% para o grupo 2 (P =0.005).
Também houve uma tendência maior de mortalidade relacionada ao câncer de mama no grupo 2.
Os resultados desse estudo demonstraram que o tratamento com acetato de leuprorrelina de 11,25 mg, de uso trimestral é tão efetivo, e não é inferior ao tratamento quimioterápico padrão com CMF, nesta população de pacientes com diagnóstico de câncer de mama.
Seus dados de eficácia podem também ser interpretados como dados que dão sustentação para a preparação mensal de 3,75 mg.
Puberdade Precoce
Nas crianças com puberdade precoce central (CPP), as gonadotrofinas estimuladas e basais são reduzidas para os níveis pré-puberdade. A testosterona e o estradiol são reduzidos aos níveis pré-puberdade nos meninos e nas meninas, respectivamente.
A redução das gonadotrofinas permitirá o crescimento e o desenvolvimento físico e psicológico normais.
A maturação natural ocorre quando as gonadotrofinas voltam aos níveis pré-puberdade após a descontinuação de acetato de leuprorrelina.
Um estudo foi realizado com um grupo de 55 indivíduos com puberdade precoce central (49 do sexo feminino e 6 do sexo masculino, nunca tratados anteriormente com agonistas de GnRH), tratados mensalmente com acetato de leuprorrelina até atingir a idade apropriada para a puberdade. Após a interrupção do tratamento, foi feito o acompanhamento de 40 indivíduos deste grupo.
Foram notados os seguintes efeitos fisiológicos com a administração crônica do acetato de leuprorrelina nessa população de pacientes:
Crescimento Esquelético:
Um aumento mensurável no comprimento do corpo pode ser notado, considerando que placas da epífise não se fecham prematuramente.
Crescimento dos Órgãos:
Os órgãos reprodutores retornarão ao estado pré-puberdade.
Menstruação:
O fluxo menstrual se presente, cessará.
Neste estudo em 22 das 55 crianças com puberdade precoce central, foram administradas doses de acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito a cada quatro semanas e os níveis plasmáticos foram determinados de acordo com as categorias de peso constantes na Tabela a seguir:
A média de peso do grupo é determinada na semana 04 imediatamente antes da administração da injeção de acetato de leuprorrleina. Os níveis do fármaco nas semanas 12 e 24 foram similares aos níveis da semana 04.
Dados do Período de Tratamento
Durante o período de tratamento, a administração mensal de acetato de leuprorrelina suprimiu os níveis de gonadotropinas e esteróides sexuais a níveis pré-puberais. A supressão das concentrações de pico estimuladas por LH para valores lt; 1,75 mIU/mL foi atingida por 96% dos indivíduos no mês 1.
O número e a porcentagem de indivíduos com supressão do pico estimulado por LH lt; 1,75 mIU/mL e o pico médio + desvio padrão do pico estimulado por LH ao longo do tempo é apresentado na Tabela 1.
A idade média + DP no início do tratamento foi 7 + 2 anos e a duração do tratamento foi 4 + 2 anos. Seis meses após o fim do período de tratamento, o pico médio estimulado por LH foi de 20,6 + DP 13,7 mIU/mL (n=30).
Tabela 1: Número e porcentagem de pacientes com pico estimulado por LH lt; 1,75 mIU/mL e Pico de LH médio (DP) em cada visita clínica
A supressão (definida como regressão ou não mudança) dos sinais clínicos/físicos da puberdade foi atingida pela maioria dos pacientes. Em mulheres, a supressão do desenvolvimento das mamas variou de 66,7 a 90,6% dos indivíduos durante os primeiros 5 anos de tratamento.
A média do estradiol estimulado foi de 15,1pg/mL nas condições basais, diminuindo para o menor nível de detecção (5,0 pg/mL) na semana 4 e foi mantido durante os primeiros 5 anos de tratamento. Em homens, a supressão do desenvolvimento da genitália variou de 60% a 100% dos indivíduos durante os primeiros 5 anos de tratamento.
A média de testosterona estimulada foi 347,7 ng/dL nas condições basais e foi mantida a níveis não superiores a 25,3 ng/dL durante os 5 primeiros anos de tratamento.
Um “efeito rebote” da hemorragia transitória ou sangramento vaginal durante as 4 primeiras semanas de tratamento foi observado em 19,4% (7/36) meninas que não atingiram a menarca nas condições basais. Após as primeiras 4 semanas e durante o período de tratamento restante, nenhum indivíduo relatou sangramento semelhante à menstruação, e apenas um raro sangramento vaginal foi observado.
Em muitos indivíduos, houve diminuição da taxa de crescimento durante o tratamento, assim como a razão idade óssea: idade cronológica. Após 5 anos, a taxa de crescimento média variou entre 3,4 a 5,6 cm/ano. A razão média da idade óssea pela idade cronológica diminuiu de 1,5 nas condições basais para 1,1 no final do tratamento.
A pontuação de desvio padrão da estatura média mudou de 1,6 nas condições basais para 0,7 no fim da fase de tratamento.
Dados do período do acompanhamento
Para a avaliação da função reprodutiva (em mulheres) e da estatura definitiva, 35 mulheres e 5 homens participaram de um período de acompanhamento pós-tratamento. Aos 6 meses pós-tratamento, a maioria dos indivíduos apresentou reversão dos níveis puberais de LH (87,9%) e os sinais clínicos de retomada da progressão puberal foram evidentes com o aumento no desenvolvimento das mamas em garotas (66,7%) e aumento do desenvolvimento da genitália em garotos (80%).
Dos 40 pacientes avaliados no acompanhamento, 33 foram observados até que eles atingissem estatura adulta definitiva ou quase definitiva. Estes pacientes apresentaram um aumento médio da estatura adulta definitiva quando comparado à estatura adulta prevista nas condições basais.
A pontuação de desvio padrão da estatura adulta definitiva média foi -0,2. Após a interrupção do tratamento, foram relatadas menstruações regulares para todos os indivíduos do sexo feminino que atingiram 12 anos durante o acompanhamento; o tempo médio para a menstruação foi de aproximadamente 1,5 anos; a idade média no início da menstruação foi 12,9 anos.
Os dados para avaliar a função reprodutiva foram obtidos em um exame pós-estudo de 20 garotas que atingiram a maioridade (18-26 anos); foram relatados ciclos menstruais normais em 80% das mulheres; 12 casos de gravidez foram relatados de 7 dos 20 indivíduos, incluindo múltiplos casos de gravidez para 4 indivíduos.
Em um estudo clínico randomizado e aberto realizado com acetato de leuprorrelina 11,25 mg em formulação para uso trimestral, 42 pacientes, com idade entre 1 e 11 anos, receberam o medicamento. O grupo estudado teve um número igual de pacientes virgens de tratamento que tinham níveis de LH puberais e pacientes que estavam em tratamento prévio com agonistas do GnRHa mensais que tinham níveis de LH pré-puberais ao início do estudo.
O percentual de pacientes com supressão de níveis de pico de LH estimulado para lt; 4 mUI/mL, como determinado por meio de avaliações nos meses 2, 3 e 6 foi de 78,6%.
Tabela 2: Supressão de níveis de pico de LH estimulado entre o mês 2 e o mês 6
A média de pico de LH estimulada para todas as visitas é mostrada no gráfico abaixo por dose e subgrupo (virgens de tratamento e previamente tratados)
O porcentual de 93% (39 de 42) dos pacientes tiveram os níveis de esteróides sexuais (estradiol e testosterona) suprimidos à níveis pré-puberais em todas as visitas.
Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo feminino foi observada em 29 de 32 (90,6%) pacientes no mês 6.
Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo masculino foi observada em 1 de 2 pacientes (50,0%) no mês 6. Em pacientes com informações completas relacionadas à idade óssea, 29 de 33 sujeitos (87,9%) tiveram uma diminuição na razão entre idade óssea e idade cronológica no mês 6 quado comparado à triagem.
Características Farmacológicas
Descrição
O acetato de leuprorrelina, substância ativa dest medicamento (acetato de leuprorrelina), é um nonapeptídeo sintético análogo do hormônio liberador da gonadotrofina natural (GnRH ou LH-RH). Possui maior potência que o hormônio natural, atua como um inibidor da produção de gonadotrofina e é quimicamente distinto dos esteroides. Seu nome químico é acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-Netil-L-prolinamida (sal). O acetato de leuprorrelina neste medicamento (acetato de leuprorrelina) é apresentado como microesferas liofilizadas estéreis que, quando misturadas com o diluente, tornam-se uma suspensão para uso intramuscular.
Farmacodinâmica
O acetato de leuprorrelina – um agonista GnRH – age como um potente inibidor da secreção de gonadotropina, quando administrado continuamente e em doses terapêuticas. Os estudos em animais e em humanos indicam que, seguindo-se a uma estimulação inicial de gonadotropinas, a administração crônica de acetato de leuprorrelina resulta em suspensão da esteroidogênese ovariana e testicular. Esse efeito é reversível com a descontinuação da terapêutica.
A administração de acetato de leuprorrelina resultou na inibição de crescimento de tumores hormônio-dependentes (tumores prostáticos em ratos machos das espécies Noble e Dunning e tumores mamários DMBA-induzidos em ratas), assim como em atrofia de órgãos reprodutivos.
Em humanos, a administração de acetato de leuprorrelina resulta num aumento inicial dos níveis circulantes do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículoestimulante (FSH), conduzindo a um transitório aumento dos níveis dos esteroides gonadais (testosterona e diidrotestosterona em homens; e estrona e estradiol em mulheres na pré-menopausa).
Contudo, a administração contínua do acetato de leuprorrelina, nas doses recomendadas, resulta em diminuição dos níveis de LH, FSH e esteroides sexuais.
Em homens, a testosterona é reduzida aos níveis de castração. Em mulheres na pré-menopausa, os estrógenos são reduzidos aos níveis pós-menopausa. A redução dos níveis desses hormônios ocorre dentro de um mês após o início do tratamento.
Farmacocinética
O acetato de leuprorrelina não é ativo quando administrado por via oral. A biodisponibilidade quando administrado por via subcutânea é comparável à da administração intramuscular. A biodisponibilidade absoluta de acetato de leuprorrelina 7,5 mg é estimada em 90%.
Absorção
Os níveis séricos médios obtidos ao final de 1 mês após administração única de acetato de leuprorrelina, em pacientes com neoplasia prostática, nas doses de 3,75 mg ou 7,5 mg, por via subcutânea ou intramuscular, foram respectivamente de 0,7 ng/mL e 1,0 ng/mL.
Não houve indícios de acúmulo do fármaco no organismo. Observou-se, em um estudo com pacientes masculinos orquiectomizados, concentrações plasmáticas de acetato de leuprorrelina por período superior a 1 mês após a administração intramuscular de acetato de leuprorrelina 7,5 mg.
Similarmente, em outro estudo envolvendo pacientes com carcinoma prostático em estágio D2, detectaram-se níveis sistêmicos de acetato de leuprorrelina 4 semanas após a administração de uma única dose de acetato de leuprorrelina 7,5 mg.
Distribuição
O volume de distribuição da leuprorrelina, no estado de equilíbrio, após administração intravenosa, em bolus, em voluntários sadios do sexo masculino foi de 27 litros. A ligação às proteínas plasmáticas humanas in vitro variou de 43% a 49%.
Metabolismo
Em voluntários sadios do sexo masculino, uma injeção de 1 mg de leuprorrelina por via intravenosa em bolus, revelou que a depuração sistêmica média foi de 7,6 L/h, com meia vida de eliminação final de aproximadamente três horas, com base em um modelo de dois compartimentos.
Estudos em animais mostraram que a leuprorrelina marcada com C14 foi metabolizada em peptídeos menores inativos, um pentapeptídeo (Metabólito I), tripeptídeos (Metabólitos II e III) e um dipeptídeo (Metabólito IV). Esses fragmentos podem ser metabolizados posteriormente.
As concentrações plasmáticas do principal metabólito (M-I), avaliadas em cinco pacientes com câncer de próstata que receberam acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito, atingiram a concentração máxima em duas a seis horas depois da administração e foram aproximadamente 6% da concentração de pico da substância-mãe. Uma semana depois da administração, as concentrações plasmáticas médias de M-I foram aproximadamente 20% das concentrações médias da leuprorrelina.
Eliminação
Após a administração de 3,75 mg do acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito a três pacientes, menos de 5% da dose administrada foi recuperada sob a forma de substância-mãe e metabólito M-I na urina em 27 dias.
Populações especiais
A farmacocinética do acetato de leuprorrelina não foi determinada em pacientes com insuficiência hepática ou insuficiência renal.
Cuidados de Armazenamento do Lupron
Lupron deve ser armazenado em temperatura entre 2-8ºC (sob refrigeração) e protegido da luz. Não congelar. Manter o produto na embalagem até seu uso.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características organolépticas
Lupron é uma solução aquosa estéril pronta para aplicação, praticamente incolor, livre de partículas ou material estranho que pode ser observado através de inspeção visual.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais do Lupron
MS n° 1.9860.0007
Farm. Resp.:
Carlos E. A. Thomazini
CRF-SP 24762.
Fabricado por:
Famar L’Aigle
Saint-Remy-Sur-Avre – França
Importado por:
AbbVie Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C
São Paulo – SP
CNPJ: 15.800.545/0001-50.
Sob licença exclusiva de:
Takeda Pharmaceutical Company Limited.
Venda sob prescrição médica.