Bula do Lupron Depot

• Câncer de próstata em estágio avançado;
• Mioma no útero;
• Endometriose;
• Câncer de mama avançado, em associação ao tamoxifeno, em mulheres na pré e peri-menopausa.

Como o Lupron Depot funciona?

O acetato de leuprorrelina, substância ativa do medicamento Lupron Depot, é um hormônio sintético que age diminuindo a produção do hormônio gonadotrofina pelo corpo. Essa diminuição bloqueia a produção dos ovários e dos testículos. Esse bloqueio deixa de existir se o medicamento for descontinuado. O uso do acetato de leuprorrelina impede o desenvolvimento de alguns tumores dependentes de hormônios (como, por exemplo, alguns tipos de tumores de próstata e da mama), e trata outras doenças dependentes de hormônio como mioma uterino e endometriose nas mulheres e puberdade precoce nas crianças.

O medicamento começa a fazer efeito dentro de cerca de 01 mês.

Contraindicação do Lupron Depot

Este medicamento é contra-indicado a crianças e adolescentes.

Lupron Depot não deve ser usado por pessoas que tenham alergia ao acetato de leuprolida, ou a outros medicamentos parecidos, ou a qualquer outro componente do medicamento.

Lupron Depot não deve ser usado por mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento.

Lupron Depot não deve ser usado por mulheres com sangramento vaginal de causa desconhecida.

Como usar o Lupron Depot

Lupron Depot é apresentado em microesferas liofilizadas (pó), devendo ser reconstituído antes da aplicação, colocando-se diluente no frasco. Após colocar o líquido diluente dentro do frasco com o pó, o medicamento deve ser aplicado imediatamente. Depois de usada a dose recomendada pelo médico, a quantidade de líquido que sobrar no frasco deve ser descartada, pois o produto não contém conservantes.

Como com outros medicamentos injetáveis de uso prolongado, o local da injeção deve variar periodicamente.

As recomendações para a reconstituição de Lupron Depot são as seguintes:

1. Usando a seringa com uma das agulhas calibre 23, retirar 2 mL de diluente da ampola (qualquer quantidade que sobrar do diluente deve ser descartada).

2. Após retirar a tampa externa de proteção do frasco, injetar o diluente dentro do mesmo.

3. Agitar bem o frasco até que o pó e o diluente formem um líquido uniforme que pode ter uma aparência leitosa.

4. Imediatamente após a reconstituição da suspensão, retirar o conteúdo total do frasco através das mesmas seringa e agulha. Limpar o local da pele onde vai ser feita a injeção, com algodão umedecido com álcool. Trocar a agulha (usar a segunda agulha incluída na embalagem), introduzir a agulha através da pele e injetar o medicamento por via intramuscular. Após injetar o medicamento, retirar a agulha e usar novamente outro algodão com álcool e passar suavemente sobre o local onde foi feita a injeção.

Nenhum outro diluente deve ser utilizado para a reconstituição deste medicamento.

Usar cada seringa somente uma vez. Cuidado ao descartá-las. As agulhas jogadas sem proteção no lixo podem ferir acidentalmente as pessoas. Nunca deixar seringas, agulhas ou medicamentos ao alcance das crianças.

Posologia do Lupron Depot

Lupron Depot deve ser usado com a supervisão do médico, uma vez a cada 3 meses, através de dose única intramuscular.

Câncer de próstata

Lupron Depot está indicado no tratamento do câncer de próstata em estágio avançado pelo tempo determinado pelo médico.

Câncer de mama

Lupron Depot está indicado no tratamento do câncer de mama em estágio avançado pelo tempo determinado pelo médico.

Mioma no útero

Lupron Depot está indicado no tratamento do leiomioma uterino (fibroma uterino) por um período de seis meses. Lupron Depot deve ser aplicado em intervalos de 03 meses (2 aplicações).

Endometriose

Lupron Depot está indicado no tratamento de endometriose por um período de seis meses. Lupron Depot deve ser aplicado em intervalos de 03 meses (2 aplicações).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Lupron Depot?

Se a pessoa esquecer de aplicar o Lupron Depot, não vai sentir efeitos desagradáveis. Mas o médico deve ser avisado o mais rápido possível porque a falta do medicamento pode atrapalhar o efeito dele sobre a doença.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Precauções do Lupron Depot

Câncer de próstata

Pessoas nas quais o tumor atingiu os ossos da coluna (vértebras) e/ou que não conseguem urinar devido à obstrução pelo tumor devem ficar mais atentas nas primeiras semanas do tratamento e avisar o médico, o mais rápido possível, se perceberem piora ou surgimento de alguma outra reação desagradável. Algumas pessoas podem sentir piora dos sintomas durante as primeiras semanas de tratamento.

Endometriose/mioma no útero

Pode acontecer piora dos sintomas durante os primeiros dias de tratamento, mas que desaparecem com a continuidade do tratamento em doses adequadas. Acetato de leuprolida não deve ser usado por mulheres com sangramento vaginal anormal de causa desconhecida.

Perda óssea

Durante o tratamento com Lupron Depot, pode ocorrer perda da massa óssea, que é reversível com a descontinuação do medicamento.

Lupron Depot não terá ação se tomado por via oral.

Lupron Depot deve ser administrado por via intramuscular.

Interações medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais

Não foram realizados estudos; no entanto, não são esperadas reações com outros medicamentos ou com alimentos.

Os exames que medem a quantidade dos hormônios no sangue das mulheres somente voltam ao normal depois de 3 meses da descontinuação do medicamento.

Exames laboratoriais realizados em pacientes com fibroma uterino, tratados com Lupron Depot, resultaram em aumento de enzimas do fígado.

Em pacientes com endometriose recebendo Lupron Depot, os valores de triglicérides apresentaram-se acima dos valores normais.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Lupron Depot

Pacientes com câncer de próstata

As reações desagradáveis mais frequentes são:

• Piora dos sintomas da doença durante a primeira semana de tratamento;
• Pessoas nas quais o tumor atingiu os ossos da coluna (vértebras) e/ou que não conseguem urinar devido à obstrução pelo tumor: fraqueza e/ou perda da sensibilidade dos membros inferiores ou piora dos sintomas urinários;
• Aumento de peso, anorexia;
• Ondas de calor, diminuição do desejo sexual, aumento da transpiração;
• Alterações urinárias, impotência, alterações nos testículos, infecções urinárias;
• Reações no local da injeção, coceira;
• Dor óssea;
• Cansaço, fraqueza muscular.

Pacientes com endometriose e mioma no útero

As reações desagradáveis mais freqüentes são:

• Dor generalizada, dor de cabeça;
• Ondas de calor, sudorese;
• Náuseas, vômitos, alterações gastrintestinais (estômago e intestino);
• Edema, ganho/perda de peso;
• Acne;
• Problemas nas articulações;
• Diminuição do desejo sexual, depressão emocional, tontura, nervosismo, alterações neuromusculares, dormência;
• Reações na pele;
• Dor e sensibilidade nas mamas, vaginite.

Pacientes com câncer de mama

• Fogacho, aumento da transpiração;
• Cefaléia;
• Sintomas de resfriado;
• Endurecimento e dor no local de aplicação;
• Febre;
• Vômito, náusea, vertigens, diarréia, constipação;
• Dermatite;
• Diaforese;
• Aumento/perda de peso, aumento/diminuição do apetite;
• Dor cervical, dor nas costas, dor nas articulações, artralgia;
• Fraqueza generalizada, decréscimo da capacidade física;
• Perda de cabelo;
• Oscilação do humor, nervosismo, insônia, depressão;
• Leucopenia;
• Eritema;
• Vaginite.

População Especial do Lupron Depot

Uso em idosos

Não há recomendações especiais para esta faixa etária.

Uso na gravidez

Este medicamento é contra-indicado a mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento.

O medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam engravidar durante o tratamento.

Amamentação:

Não se sabe se o Lupron Depot passa para o leite materno, mas como isso ocorre com vários medicamentos, Lupron Depot deve ser indicado com cuidado a mulheres que estejam amamentando.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Uso em crianças e bebês

Não há justificativa, pelos conhecimentos atuais, para uso deste medicamento em crianças e bebês.

Composição do Lupron Depot

Apresentação

Pó liófilo injetável 11,25 mg:

Embalagem com 1 frasco-ampola de dose única, 1 ampola de diluente, 1 seringa, 2 agulhas e 2 sachês com álcool.

Via intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada frasco-ampola de dose única 11,25 mg contém:

Acetato de leuprorrelina 1,25 mg*

Excipientes:

ácido poliláctico, manitol.

*Cada 11,25 mg de acetato de leuprorrelina equivalem a 10,72 mg de leuprorrelina.

Cada ampola de diluente contém:

Volume líquido do diluente por unidade:

2,0 mL.

Peso líquido do pó liofilizado:

130,0 mg.

Superdosagem do Lupron Depot

Em casos de superdosagem, isto é, se a pessoa usar grande quantidade desse medicamento, deverá procurar socorro médico o mais rápido possível.

Os pacientes deverão ser monitorados cuidadosamente, devendo ser adotadas medidas de suporte e tratamento dos sintomas entre eles:

Falta de ar, desânimo, irritação no local onde foi aplicada a injeção.

Interação Medicamentosa do Lupron Depot

Não foram realizados estudos específicos sobre interação do acetato de leuprorrelina com outras substâncias. Entretanto, considerando que a leuprorrelina é um peptídeo principalmente metabolizado pela peptidase e não pelas enzimas do citocromo P450, conforme observado em estudos específicos, e que a substância é apenas cerca de 46% ligada às proteínas plasmáticas, não são esperadas interações medicamentosas.

Alterações em exames laboratoriais durante o tratamento

A administração de acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito em mulheres resulta na supressão do sistema hipofisário-gonadal. A função normal geralmente é recuperada em até 3 meses após a descontinuação do tratamento.

Portanto, os exames de diagnóstico da função hipofisária gonadotrófica e gonadal realizados durante o tratamento até 3 meses após a descontinuação do produto podem não ser conclusivos.

Interação Alimentícia do Lupron Depot

Não foram realizados estudos, no entanto, não são esperadas reações com com alimentos.

Ação da Substância Lupron Depot

Resultados de eficácia

Câncer de próstata

A eficácia de acetato de leuprorrelina foi comprovada em um estudo prospectivo, aberto, para a avaliação da segurança e eficácia do acetato de leuprorrelina, em apresentação de 3,75 mg, mensal, numa população de 205 pacientes com câncer de próstata avançado.

O objetivo principal do estudo era avaliar a eficácia, através da observação dos níveis de testosterona, que deveriam permanecer em níveis de castração (? 50 ng/dL) no período de 45 meses de observação. O nível médio prétratamento de testosterona reduziu de 350 ng/dL para 21 ng/dL após quatro semanas e 20 ng/dL após 45 meses de tratamento.

A eficácia clínica a longo prazo pode ser expressa pela melhor resposta ao tratamento no período: resposta completa – 10,7%; resposta parcial – 49,8%; sem alterações – 34,1%, progressão – 1,5%, sem dados – 3,9%. A mediana de tempo para progressão foi de 12 (15 ± 11) meses.

No estudo I1 foram randomizados 237 pacientes com câncer de próstata avançado ou metastático, tratados com a apresentação mensal do acetato leuprorrelina na concentração de 3,75 mg (grupo 1) ou com a apresentação trimestral do acetato de leuprorrelina 11,25 mg (grupo 2) durante 9 meses de tratamento.

Ambas apresentações produziram efeitos idênticos, com uma queda pronunciada nos níveis séricos de testosterona e gonadotropinas, e redução dos níveis de “PSA” (Antígeno Prostático Específico). Após 9 meses de tratamento, os níveis de “PSA” se normalizaram (? 4 ng/ml) em 65,2% e 66,1% dos pacientes nos grupos 1 e 2 respectivamente.

A resposta clínica, avaliada pelos critérios de remissão da “EORTC” (Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer), foram comparáveis para ambas as apresentações.

No estudo II2 foi avaliada a resposta a longo prazo (43 meses) através do seguimento de uma parte dos pacientes do estudo anterior. Na Alemanha, 62 pacientes fizeram uso de acetato de leuprorrelina na sua apresentação trimestral de 11,25 mg. O estudo de seguimento a longo prazo foi fechado com 37 pacientes deste grupo, pois 25 pacientes faleceram no decorrer do estudo.

Foi conseguido adequada supressão dos níveis séricos de testosterona, o percentual total de supressão em 444 medições realizadas em todos os 62 pacientes durate o período de tratamento foi de 98%.

Ginecologia

Em um estudo farmacocinético/farmacodinâmico de mulheres saudáveis (N=20), foi observado o início da supressão do estradiol nos pacientes entre os dias 04 e a semana 04, após a dose.

Por volta da terceira semana após a injeção, a concentração média do estradiol (8 pg/mL) estava na faixa de menopausa. Ao longo do restante do período de dose, os níveis séricos médios de estradiol variaram da menopausa ao folicular precoce.

O estradiol sérico foi suprimido para ?20 pg/mL em todos os pacientes em quatro semanas de tratamento e permaneceu suprimido (?40 pg/mL) em 80% dos pacientes até o final do intervalo de dose de 12 semanas, quando dois pacientes apresentaram valores entre 40 e 50 pg/mL.

Quatro outros pacientes apresentaram, pelo menos, duas elevações consecutivas dos níveis de estradiol (variação de 43-240 pg/mL) durante o intervalo de dose de 12 semanas, mas não houve indicação de função lútea para qualquer um dos pacientes durante este período.

O acetato de leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3 meses, induziu amenorreia em 85% (N=17) dos pacientes durante o mês inicial e em 100% deles durante o segundo mês, após a injeção.

Todos os pacientes permaneceram amenorreicos ao longo do restante do intervalo de dose de 12 semanas. Os episódios de sangramento leve e de manchas foram relatados pela maior parte dos pacientes durante o primeiro mês após a injeção e por alguns outros pacientes em épocas posteriores. A menstruação voltou, em média, 12 semanas (variação de 2,9 a 20,4 semanas) após o término do intervalo de dose de 12 semanas.

O acetato de leuprorrelina 11,25 mg, para aplicação a cada 3 meses, produziu efeitos farmacodinâmicos similares em termos de supressão hormonal e menstrual para os pacientes que receberam o acetato de leuprorrelina 3,75 mg durante os estudos clínicos controlados para o manejo da endometriose e da anemia causadas pelos fibromas uterinos.

Endometriose

Em estudos clínicos controlados, o acetato de leuprorrelina 3,75 mg, uma vez ao mês por seis meses, demonstrou que é comparável ao danazol de 800 mg/dia no alívio dos sinais/sintomas clínicos da endometriose (dor pélvica, dismenorreia, dispareunia, sensibilidade pélvica e enrijecimento) e na redução dos implantes endometriais, de acordo com as evidências de laparoscopia.

A significância clínica da diminuição de lesões endometriais atualmente não é conhecida, além disso, o estadiamento laparoscópico não necessariamente se correlaciona à severidade dos sintomas.

Acetato de leuprorrelina 3,75 mg, mensalmente, induziu a amenorreia em 74% e 98% dos pacientes após o primeiro e o segundo mês de tratamento, respectivamente. A maior parte dos pacientes relatou episódios de sangramento leve ou de manchas. No primeiro, no segundo e no terceiro mês pós-tratamento, os ciclos menstruais normais retornaram em 7%, 71% e 95% dos pacientes, respectivamente, exceto pelas pacientes que engravidaram.

A Figura a seguir ilustra a porcentagem de pacientes com sintomas no baseline, na visita final de tratamento e o alívio sustentado aos 6 e aos 12 meses após a descontinuação do tratamento para os diversos sintomas avaliados durante os dois estudos clínicos controlados, incluindo todos os pacientes no final do tratamento e os que se elegeram a participar do período de acompanhamento.

Pode-se levar a uma tendência leve nos resultados do período de acompanhamento, pois 75% dos pacientes originais iniciaram o estudo de acompanhamento, 36% foram avaliados aos 6 meses e 26% aos 12 meses.

Leiomioma Uterino (Fibroma uterino)

Em estudos clínicos controlados, a administração de acetato de leuprorrelina 3,75 mg por três ou seis meses demonstrou reduzir o volume uterino e do fibroma, portanto, permitindo alívio dos sintomas clínicos (inchaço abdominal, dor pélvica e pressão).

O sangramento vaginal excessivo (menorragia e menometrorragia) diminuiu resultando em melhora dos parâmetros hematológicos. Em três estudos clínicos, o registro dos pacientes não se baseou na condição hematológica. O volume do útero diminuiu em 41% e o volume do mioma diminuiu em 37% na visita final, de acordo com as evidências do ultrassom ou imagens por ressonância magnética (MRI).

Além disso, esses pacientes apresentaram uma diminuição dos sintomas, incluindo o sangramento vaginal excessivo e o desconforto pélvico. O benefício ocorreu por volta dos três meses de terapia, mas foi observado ganho adicional com mais três meses de terapia com acetato de leuprorrelina 3,75 mg.

Noventa e cinco porcento (95%) desses pacientes tornaram-se amenorreicos, com 61%, 25%, e 4% com amenorreia no primeiro, segundo e terceiro mês de tratamento, respectivamente. O acompanhamento pós-tratamento foi realizado com uma porcentagem pequena de pacientes que receberam acetato de leuprorrelina 3,75 mg (N =46) dentre os 77% que demonstraram um aumento ? 25% no volume do útero durante a terapia.

A menstruação, de um modo geral, retornou em duas semanas de supressão de terapia. O tempo médio para o retorno ao tamanho do útero pré-tratamento foi de 8,3 meses. O novo crescimento não pareceu estar relacionado com o volume de útero no pré-tratamento.

Em outro estudo clinico controlado, o registro dos pacientes baseou-se no hematócrito ? 30% e/ou hemoglobina ? 10,2 g/dL. A administração de acetato de leuprorrelina 3,75 mg, concomitante com o ferro, produziu um aumento de ? 6% no hematócrito e de ? 2 g/dL em hemoglobina em 77% dos pacientes aos três meses de terapia. A alteração média no hematócrito foi de 10,1% e a alteração média na hemoglobina foi de 4,2 g/dL.

Foi julgado que a resposta clínica ocorreria em um hematócrito de ? 36% e hemoglobina de ? 12 g/dL, permitindo, portanto, a doação autóloga de sangue antes da cirurgia. Aos três meses, 75% dos pacientes cumpriram esse critério. 

Aos três meses, 80% dos pacientes experimentaram alívio ou da menorragia ou da menometrorragia. Assim como nos estudos anteriores, foram notados episódios de manchas e de sangramento do tipo menstrual em alguns dos pacientes.

Nesse mesmo estudo, foi observada uma diminuição de ? 25% no volumes do útero e do mioma em 60% e 54% dos pacientes, respectivamente. Foi observado que acetato de leuprorrelina 3,75 mg aliviou os sintomas de inchaço, de dor pélvica e de pressão.

Não há evidências de que as taxas de gravidez aumentem ou que sejam afetadas adversamente pelo uso de acetato de leuprorrelina 3,75 mg.

Câncer de mama

A eficácia do acetato de leuprorrelina no tratamento do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, em 76 pacientes na perimenopausa. Foram feitas doses mensais de acetato de leuprorrelina 3,75 mg, até se observar a progressão da doença.

Foram feitas análises de resposta aos 3 e 6 meses de tratamento. Resposta objetiva foi alcançada em 39 (51,3%) das pacientes após 3 meses em 23 (30,3%) dos pacientes após 6 meses, e
foram definidas como remissão completa ou parcial ou estabilização da doença de acordo com os critérios da OMS utilizados na época (OMS 1979).

A eficácia do acetato de leuprorrelina de 11,25 mg no tratamento do câncer de mama avançado ficou comprovada no estudo prospectivo, de fase III, randomizado, aberto, multicêntrico, que teve como comparador pacientes que eram submetidas a quimioterapia padrão com ciclofosfamida, metotrexato e fluouracil (CMF).

No estudo TABLE3, 599 pacientes em pré-menopausa com diagnóstico de câncer de mama, positivos para receptor de estrogênio, confirmados histologicamente, nos estágios II ou IIIA, foram elegíveis para o estudo e randomizados, dentro de 6 semanas após o tratamento cirúrgico, em dois grupos de tratamento.

No grupo 1 foram tratadas com o acetato de leuprorrelina 11,25 mg, 299 pacientes, e no grupo 2 foram tratadas com o esquema quimioterápico padrão CMF, 300 pacientes. O seguimento médio foi de 5,8 anos, a sobrevida livre de recidiva foi similar em ambos os grupos de tratamento (P =0.15). Uma análise exploratória da sobrevida global foi favorável ao grupo de tratamento com acetato de leuprorrelina de 11,25 mg, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 81% para o grupo 1 e de 71,9% para o grupo 2 (P =0.005).

Também houve uma tendência maior de mortalidade relacionada ao câncer de mama no grupo 2.

Os resultados desse estudo demonstraram que o tratamento com acetato de leuprorrelina de 11,25 mg, de uso trimestral é tão efetivo, e não é inferior ao tratamento quimioterápico padrão com CMF, nesta população de pacientes com diagnóstico de câncer de mama.

Seus dados de eficácia podem também ser interpretados como dados que dão sustentação para a preparação mensal de 3,75 mg.

Puberdade Precoce

Nas crianças com puberdade precoce central (CPP), as gonadotrofinas estimuladas e basais são reduzidas para os níveis pré-puberdade. A testosterona e o estradiol são reduzidos aos níveis pré-puberdade nos meninos e nas meninas, respectivamente.

A redução das gonadotrofinas permitirá o crescimento e o desenvolvimento físico e psicológico normais.

A maturação natural ocorre quando as gonadotrofinas voltam aos níveis pré-puberdade após a descontinuação de acetato de leuprorrelina.

Um estudo foi realizado com um grupo de 55 indivíduos com puberdade precoce central (49 do sexo feminino e 6 do sexo masculino, nunca tratados anteriormente com agonistas de GnRH), tratados mensalmente com acetato de leuprorrelina até atingir a idade apropriada para a puberdade. Após a interrupção do tratamento, foi feito o acompanhamento de 40 indivíduos deste grupo.

Foram notados os seguintes efeitos fisiológicos com a administração crônica do acetato de leuprorrelina nessa população de pacientes:

Crescimento Esquelético:

Um aumento mensurável no comprimento do corpo pode ser notado, considerando que placas da epífise não se fecham prematuramente.

Crescimento dos Órgãos:

Os órgãos reprodutores retornarão ao estado pré-puberdade.

Menstruação:

O fluxo menstrual se presente, cessará.

Neste estudo em 22 das 55 crianças com puberdade precoce central, foram administradas doses de acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito a cada quatro semanas e os níveis plasmáticos foram determinados de acordo com as categorias de peso constantes na Tabela a seguir:

A média de peso do grupo é determinada na semana 04 imediatamente antes da administração da injeção de acetato de leuprorrleina. Os níveis do fármaco nas semanas 12 e 24 foram similares aos níveis da semana 04.

Dados do Período de Tratamento

Durante o período de tratamento, a administração mensal de acetato de leuprorrelina suprimiu os níveis de gonadotropinas e esteróides sexuais a níveis pré-puberais. A supressão das concentrações de pico estimuladas por LH para valores lt; 1,75 mIU/mL foi atingida por 96% dos indivíduos no mês 1.

O número e a porcentagem de indivíduos com supressão do pico estimulado por LH lt; 1,75 mIU/mL e o pico médio + desvio padrão do pico estimulado por LH ao longo do tempo é apresentado na Tabela 1.

A idade média + DP no início do tratamento foi 7 + 2 anos e a duração do tratamento foi 4 + 2 anos. Seis meses após o fim do período de tratamento, o pico médio estimulado por LH foi de 20,6 + DP 13,7 mIU/mL (n=30).

Tabela 1: Número e porcentagem de pacientes com pico estimulado por LH lt; 1,75 mIU/mL e Pico de LH médio (DP) em cada visita clínica

A supressão (definida como regressão ou não mudança) dos sinais clínicos/físicos da puberdade foi atingida pela maioria dos pacientes. Em mulheres, a supressão do desenvolvimento das mamas variou de 66,7 a 90,6% dos indivíduos durante os primeiros 5 anos de tratamento.

A média do estradiol estimulado foi de 15,1pg/mL nas condições basais, diminuindo para o menor nível de detecção (5,0 pg/mL) na semana 4 e foi mantido durante os primeiros 5 anos de tratamento. Em homens, a supressão do desenvolvimento da genitália variou de 60% a 100% dos indivíduos durante os primeiros 5 anos de tratamento.

A média de testosterona estimulada foi 347,7 ng/dL nas condições basais e foi mantida a níveis não superiores a 25,3 ng/dL durante os 5 primeiros anos de tratamento.

Um “efeito rebote” da hemorragia transitória ou sangramento vaginal durante as 4 primeiras semanas de tratamento foi observado em 19,4% (7/36) meninas que não atingiram a menarca nas condições basais. Após as primeiras 4 semanas e durante o período de tratamento restante, nenhum indivíduo relatou sangramento semelhante à menstruação, e apenas um raro sangramento vaginal foi observado.

Em muitos indivíduos, houve diminuição da taxa de crescimento durante o tratamento, assim como a razão idade óssea: idade cronológica. Após 5 anos, a taxa de crescimento média variou entre 3,4 a 5,6 cm/ano. A razão média da idade óssea pela idade cronológica diminuiu de 1,5 nas condições basais para 1,1 no final do tratamento.

A pontuação de desvio padrão da estatura média mudou de 1,6 nas condições basais para 0,7 no fim da fase de tratamento.

Dados do período do acompanhamento

Para a avaliação da função reprodutiva (em mulheres) e da estatura definitiva, 35 mulheres e 5 homens participaram de um período de acompanhamento pós-tratamento. Aos 6 meses pós-tratamento, a maioria dos indivíduos apresentou reversão dos níveis puberais de LH (87,9%) e os sinais clínicos de retomada da progressão puberal foram evidentes com o aumento no desenvolvimento das mamas em garotas (66,7%) e aumento do desenvolvimento da genitália em garotos (80%).

Dos 40 pacientes avaliados no acompanhamento, 33 foram observados até que eles atingissem estatura adulta definitiva ou quase definitiva. Estes pacientes apresentaram um aumento médio da estatura adulta definitiva quando comparado à estatura adulta prevista nas condições basais.

A pontuação de desvio padrão da estatura adulta definitiva média foi -0,2. Após a interrupção do tratamento, foram relatadas menstruações regulares para todos os indivíduos do sexo feminino que atingiram 12 anos durante o acompanhamento; o tempo médio para a menstruação foi de aproximadamente 1,5 anos; a idade média no início da menstruação foi 12,9 anos.

Os dados para avaliar a função reprodutiva foram obtidos em um exame pós-estudo de 20 garotas que atingiram a maioridade (18-26 anos); foram relatados ciclos menstruais normais em 80% das mulheres; 12 casos de gravidez foram relatados de 7 dos 20 indivíduos, incluindo múltiplos casos de gravidez para 4 indivíduos.

Em um estudo clínico randomizado e aberto realizado com acetato de leuprorrelina 11,25 mg em formulação para uso trimestral, 42 pacientes, com idade entre 1 e 11 anos, receberam o medicamento. O grupo estudado teve um número igual de pacientes virgens de tratamento que tinham níveis de LH puberais e pacientes que estavam em tratamento prévio com agonistas do GnRHa mensais que tinham níveis de LH pré-puberais ao início do estudo.

O percentual de pacientes com supressão de níveis de pico de LH estimulado para lt; 4 mUI/mL, como determinado por meio de avaliações nos meses 2, 3 e 6 foi de 78,6%.

Tabela 2: Supressão de níveis de pico de LH estimulado entre o mês 2 e o mês 6

A média de pico de LH estimulada para todas as visitas é mostrada no gráfico abaixo por dose e subgrupo (virgens de tratamento e previamente tratados)

O porcentual de 93% (39 de 42) dos pacientes tiveram os níveis de esteróides sexuais (estradiol e testosterona) suprimidos à níveis pré-puberais em todas as visitas.

Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo feminino foi observada em 29 de 32 (90,6%) pacientes no mês 6.

Supressão clínica da puberdade em pacientes do sexo masculino foi observada em 1 de 2 pacientes (50,0%) no mês 6. Em pacientes com informações completas relacionadas à idade óssea, 29 de 33 sujeitos (87,9%) tiveram uma diminuição na razão entre idade óssea e idade cronológica no mês 6 quado comparado à triagem.

Características Farmacológicas 

Descrição

O acetato de leuprorrelina, substância ativa dest medicamento (acetato de leuprorrelina), é um nonapeptídeo sintético análogo do hormônio liberador da gonadotrofina natural (GnRH ou LH-RH). Possui maior potência que o hormônio natural, atua como um inibidor da produção de gonadotrofina e é quimicamente distinto dos esteroides. Seu nome químico é acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-Netil-L-prolinamida (sal). O acetato de leuprorrelina neste medicamento (acetato de leuprorrelina) é apresentado como microesferas liofilizadas estéreis que, quando misturadas com o diluente, tornam-se uma suspensão para uso intramuscular.

Farmacodinâmica

O acetato de leuprorrelina – um agonista GnRH – age como um potente inibidor da secreção de gonadotropina, quando administrado continuamente e em doses terapêuticas. Os estudos em animais e em humanos indicam que, seguindo-se a uma estimulação inicial de gonadotropinas, a administração crônica de acetato de leuprorrelina resulta em suspensão da esteroidogênese ovariana e testicular. Esse efeito é reversível com a descontinuação da terapêutica.

A administração de acetato de leuprorrelina resultou na inibição de crescimento de tumores hormônio-dependentes (tumores prostáticos em ratos machos das espécies Noble e Dunning e tumores mamários DMBA-induzidos em ratas), assim como em atrofia de órgãos reprodutivos.

Em humanos, a administração de acetato de leuprorrelina resulta num aumento inicial dos níveis circulantes do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículoestimulante (FSH), conduzindo a um transitório aumento dos níveis dos esteroides gonadais (testosterona e diidrotestosterona em homens; e estrona e estradiol em mulheres na pré-menopausa).

Contudo, a administração contínua do acetato de leuprorrelina, nas doses recomendadas, resulta em diminuição dos níveis de LH, FSH e esteroides sexuais.

Em homens, a testosterona é reduzida aos níveis de castração. Em mulheres na pré-menopausa, os estrógenos são reduzidos aos níveis pós-menopausa. A redução dos níveis desses hormônios ocorre dentro de um mês após o início do tratamento.

Farmacocinética

O acetato de leuprorrelina não é ativo quando administrado por via oral. A biodisponibilidade quando administrado por via subcutânea é comparável à da administração intramuscular. A biodisponibilidade absoluta de acetato de leuprorrelina 7,5 mg é estimada em 90%.

Absorção

Os níveis séricos médios obtidos ao final de 1 mês após administração única de acetato de leuprorrelina, em pacientes com neoplasia prostática, nas doses de 3,75 mg ou 7,5 mg, por via subcutânea ou intramuscular, foram respectivamente de 0,7 ng/mL e 1,0 ng/mL.

Não houve indícios de acúmulo do fármaco no organismo. Observou-se, em um estudo com pacientes masculinos orquiectomizados, concentrações plasmáticas de acetato de leuprorrelina por período superior a 1 mês após a administração intramuscular de acetato de leuprorrelina 7,5 mg.

Similarmente, em outro estudo envolvendo pacientes com carcinoma prostático em estágio D2, detectaram-se níveis sistêmicos de acetato de leuprorrelina 4 semanas após a administração de uma única dose de acetato de leuprorrelina 7,5 mg.

Distribuição

O volume de distribuição da leuprorrelina, no estado de equilíbrio, após administração intravenosa, em bolus, em voluntários sadios do sexo masculino foi de 27 litros. A ligação às proteínas plasmáticas humanas in vitro variou de 43% a 49%.

Metabolismo

Em voluntários sadios do sexo masculino, uma injeção de 1 mg de leuprorrelina por via intravenosa em bolus, revelou que a depuração sistêmica média foi de 7,6 L/h, com meia vida de eliminação final de aproximadamente três horas, com base em um modelo de dois compartimentos.

Estudos em animais mostraram que a leuprorrelina marcada com C14 foi metabolizada em peptídeos menores inativos, um pentapeptídeo (Metabólito I), tripeptídeos (Metabólitos II e III) e um dipeptídeo (Metabólito IV). Esses fragmentos podem ser metabolizados posteriormente.

As concentrações plasmáticas do principal metabólito (M-I), avaliadas em cinco pacientes com câncer de próstata que receberam acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito, atingiram a concentração máxima em duas a seis horas depois da administração e foram aproximadamente 6% da concentração de pico da substância-mãe. Uma semana depois da administração, as concentrações plasmáticas médias de M-I foram aproximadamente 20% das concentrações médias da leuprorrelina.

Eliminação

Após a administração de 3,75 mg do acetato de leuprorrelina em suspensão de depósito a três pacientes, menos de 5% da dose administrada foi recuperada sob a forma de substância-mãe e metabólito M-I na urina em 27 dias.

Populações especiais

A farmacocinética do acetato de leuprorrelina não foi determinada em pacientes com insuficiência hepática ou insuficiência renal.

Cuidados de Armazenamento do Lupron Depot

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Manter o produto na embalagem até seu uso.

Se armazenado nas condições indicadas, este medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 36 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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MS n° 1.0553.0183.

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