Bula do Lynparza Comprimidos

Contraindicação do Lynparza Comprimidos

Hipersensibilidade ao olaparibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Interação Medicamentosa do Lynparza Comprimidos

Informe seu médico ou profissional de saúde se você estiver fazendo uso ou se tiver utilizado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição ou fitoterápicos.

Você não deve utilizar este medicamento se estiver tomando outros agentes anticâncer.

Alguns medicamentos podem afetar os níveis deste medicamento no seu organismo. Este medicamento pode, também, afetar o modo como outros medicamentos funcionam. Você deve informar seu médico se estiver utilizando medicamentos contendo as seguintes substâncias:

• Cetoconazol, itraconazol (usado para tratamento de infecções por fungos)
• Telitromicina, claritromicina (usado para tratamento de infecções por bactérias)
• Ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir, nevirapina (usado para tratamento de infecções por vírus, principalmente HIV)
• Rifampicina, rifapentina, rifabutina (usado para tratamento de infecções por bactérias, principalmente tuberculose)
• Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital (usado para tratamento de convulsões e epilepsia)
• Modafinila (usado para tratamento de um distúrbio do sono chamado narcolepsia)
• Erva de São João (fitoterápico utilizado principalmente para depressão)

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando qualquer um destes medicamentos.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Estudos clínicos de olaparibe em combinação com outros medicamentos anticâncer, incluindo agentes que danificam o DNA, indicam uma potencial mielotoxicidade. A dose recomendada para monoterapia com L NPA ZA não é adequada para a associação com outros medicamentos anticâncer.

O olaparibe in vitro teve pouca/nenhuma inibição direta das CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. Foi observada inibição moderada da CYP3A4 quando o olaparibe foi testado em concentrações de até 100 uM e houve maior inibição quando testado à 500 uM. Estes achados sugerem que o olaparibe possui potencial para causar interações clinicamente relevantes com outros substratos da CYP3A4 no fígado e no trato gastrointestinal. O olaparibe não foi inibidor tempo dependente das CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou 2E1. Demonstrou ser inibidor tempo dependente da CYP3A, mas em grau improvável de traduzir efeitos clínicos significativos. Foi observada indução in vitro das CYP1A2, 2B6 e 3A4, sendo a CYP3A4 a mais provável de ser induzida em níveis clinicamente relevantes.

As CYP3A4/5 são as isoenzimas predominantemente responsáveis pela depuração metabólica do olaparibe. Estudos clínicos (conduzidos com a formulação em comprimido) para avaliar o impacto de indutores e inibidores conhecidos da CYP3A, demonstraram que a coadministração de um potente inibidor da CYP3A aumentou a Cmax de olaparibe em 1,42 vezes (90% IC: 1,33-1,52) e aumentou a AUC média em 2,70 vezes (90% IC: 2,44-2,97), a coadministração de um potente indutor diminuiu o Cmax em 71% (Índice de tratamento: 0,29; 90% IC: 0,24-0,33) e AUC média de 87% (Índice de tratamento: 0,13; 90% IC: 0,11-0,16). Assim, é recomendado que inibidores/indutores conhecidos destas isoenzimas não sejam coadministrados com olaparibe.

O olaparibe é um substrato para MDR1, mas não para BCRP ou MRP2. Estudos in vitro sugerem que ele é um inibidor de MDR1, um inibidor fraco de BCRP, mas não é um inibidor de MRP2. É possível que o olaparibe possa causar interação medicamentosa clinicamente relevante com substratos de MDR1.

O olaparibe também demonstrou ser um inibidor de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. A relevância clínica destes achados é atualmente desconhecida. É improvável que olaparibe iniba OATP1B3 ou OAT1.

O efeito de alimentos com olaparibe foi estudado. A coadministração com alimentos reduz a taxa de absorção (Tmax atrasa em 2 horas) e aumenta a extensão de absorção do olaparibe (AUC aumenta em aproximadamente 20%).

Ação da Substância Lynparza Comprimidos

Resultados de Eficácia

Carcinoma de ovário recidivado sensível à platina

(Ledermann J et al. N Eng J Med 2012;366(15):1382-1392 e Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15(8):852-861)

A segurança e eficácia do olaparibe como terapia de manutenção no tratamento de pacientes com carcinoma de ovário sensível à platina, peritoneal primário ou trompa de Falópio, após o tratamento com dois ou mais regimes contendo platina, foi estudada por meio de um estudo Fase II randomizado, duplo-cego, placebo controlado (Estudo 19). Este estudo comparou a eficácia do tratamento de manutenção com olaparibe em relação à progressão sem o tratamento de manutenção em 265 pacientes sensíveis à platina (136 olaparibe e 129 placebo), que estavam em resposta (resposta parcial ou completa) ao término do tratamento com quimioterapia baseada em platina, resposta está confirmada por RECIST e/ou CA-125 de acordo com os critérios definidos pelo Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (redução de pelo menos 50% nos níveis de CA-125 comparado com a última amostra pré-tratamento e confirmada após 28 dias). As pacientes deveriam ter um diagnóstico histológico de câncer de ovário seroso (ou um componente seroso), não classificado como de baixo grau (grau 1). O objetivo primário era a Sobrevida Livre de Progressão (SLP) baseada na avaliação do investigador utilizando o RECIST 1.0. Os objetivos do desfecho secundário incluíram Sobrevida Global (SG), Taxa de Controle da Doença (TCD) definida como Resposta Parcial/Completa + Doença Estável, Qualidade de Vida (HRQoL), e sintomas relacionados à doença. Também foi realizada análise exploratória do tempo até a primeira terapia subsequente ou óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente ou óbito.

Foram incluídas apenas pacientes determinadas como sensíveis à platina (recorrência da doença após 6 meses do término da penúltima quimioterapia baseada em platina) e que demonstraram resposta objetiva parcial ou completa na linha de base (de acordo com RECIST e/ou CA-125) após o término da última quimioterapia baseada em platina. As pacientes não podiam ter recebido tratamento anterior com olaparibe ou com outro inibidor da PARP. As pacientes podiam ter recebido bevacizumabe anteriormente, exceto em regimes que imediatamente antecederam à randomização. A repetição do tratamento com olaparibe não foi permitida após progressão com olaparibe.

As pacientes tiveram avaliação do tumor a cada 12 semanas até a Semana 60 e então a cada 24 semanas até a progressão da doença determinada por RECIST ou descontinuação do tratamento com consentimento da paciente. Se a paciente demonstrasse aumento do CA-125 (aumento em 2 vezes do valor basal de CA-125 [se acima do limite superior normal no basal] ou 2 vezes maior que o limite superior normal [se abaixo do limite superior normal no basal] em 2 ocasiões, com 7 ou mais dias de intervalo), ela poderia ter uma avaliação por imagem realizada fora do cronograma pré-determinado. Caso a progressão não fosse confirmada, a paciente continuava com o tratamento até a próxima avaliação tumoral por imagem. Dessa forma, as pacientes foram mantidas em tratamento até a progressão por RECIST, independente de aumento na medição de CA-125.

O estudo atingiu o seu objetivo primário com melhora estatisticamente significativa da SLP no tratamento de manutenção em monoterapia com olaparibe quando comparado com placebo (HR 0,35; 95% IC 0,25-0,49; plt;0,00001). Além disso, uma análise de subgrupo pré-planejada identificou as pacientes com carcinoma de ovário com mutação no gene BRCA (N=136; 51,3%) como o subgrupo de pacientes que apresentou maior benefício clínico com o tratamento de manutenção em monoterapia com olaparibe.

Em pacientes com mutação no gene BRCA (n=136) houve um aumento estatisticamente significativo da sobrevida livre de progressão, do tempo até a primeira terapia subsequente ou óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente ou óbito. A mediana da SLP foi 6,9 meses maior do que a mediana do placebo (HR 0,18; 95% IC 0,10-0,31; plt;0,00001; mediana 11,2 versus 4,3). O tempo desde a randomização até o início da primeira terapia subsequente ou óbito foi 9,4 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,33; 95% IC 0,22–0,50; plt;0,00001; mediana 15,6 meses versus 6,2 meses). O tempo desde a randomização até o início da segunda terapia subsequente ou óbito foi 8,6 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,44; 95% IC 0,29-0.67; p= 0,00013; mediana 23,8 meses versus 15,2 meses). Não houve diferença estatisticamente significativa de sobrevida global (HR 0,73; 95% IC 0,45-1,17; p= 0,19; mediana 34,9 meses versus 31,9 meses).

No subgrupo com mutação germinativa do gene BRCA (gBRCA-mutado) (n=96) houve aumento estatisticamente significativo da sobrevida livre de progressão, do tempo até a primeira terapia subsequente ou óbito e do tempo até a segunda terapia subsequente ou óbito. A mediana da SLP foi 7,1 meses maior que o placebo (HR 0,17; 95% IC 0,09-0,31; plt;0,00001; mediana 11,2 versus 4,1). O tempo desde a randomização até o início da primeira terapia subsequente ou óbito foi 9,4 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,31; 95% IC 0,19- 0,50; plt;0,00001; mediana 15,6 meses versus 6,2 meses). O tempo desde a randomização até o início da segunda terapia subsequente ou óbito foi 7 meses mais longo nas pacientes tratadas com olaparibe (HR 0,43; 95% IC 0,25- 0,71; p= 0,001; mediana 22 meses versus 15 meses). Não houve diferença estatisticamente significativa sobre de sobrevida global (HR 0,85; 95% IC 0,48- 1,52; p= 0,58; mediana 32,9 meses versus 30,2 meses).

Um resumo dos resultados de eficácia do Estudo 19, encontrados para as pacientes com carcinoma de ovário sensíveis à platina com BRCA-mutado e gBRCA-mutado, são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de eficácia do Estudo 19 para as pacientes com carcinoma de ovário sensíveis à platina com BRCA-mutado e gBRCA-mutado

Dentro da população BRCA-mutada a taxa de controle da doença em 24 semanas foi de 57% e 24% para as pacientes dos grupos olaparibe e placebo, respectivamente.

Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas de sintomas relatados por pacientes ou qualidade de vida entre os grupos de tratamento.

Efeito no intervalo

Não há efeito clinicamente relevante de olaparibe na repolarização cardíaca (conforme avaliado por um efeito no intervalo QT) com a administração múltipla de 300 mg duas vezes ao dia da formulação em comprimido de olaparibe.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O olaparibe é um potente inibidor das enzimas poli (ADP-ribose) polimerase (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) humanas e demonstrou inibir o crescimento de linhagens celulares tumorais selecionadas in vitro e também do crescimento tumoral in vivo, seja administrado como monoterapia ou em combinação com quimioterapias estabelecidas.

As PARP são enzimas importantes para o reparo eficiente da quebra de cadeia simples do DNA e um dos aspectos importantes da reparação induzida pelas PARP requer que, após a modificação da cromatina, a PARP se auto modifique e se dissocie do DNA para facilitar o acesso de enzimas de reparo por excisão de bases. Quando olaparibe está ligado ao sítio ativo da PARP associado ao DNA, esse impede a dissociação da PARP e a prende ao DNA, bloqueando desta maneira o reparo. Nas células em replicação isto leva à quebra da dupla-fita de DNA quando a forquilha de replicação encontra a ligação PARP-DNA. Em células normais, a via de reparo por recombinação homóloga, que requer genes BRCA1 e 2 funcionais, é efetiva no reparo desta quebra da dupla-fita de DNA. Porém, na ausência de BRCA1 ou 2 funcionais, ocasionados por mutações, a quebra da dupla-fita do DNA não pode ser reparada através da recombinação homóloga. Em vez disso, vias alternativas e propensas a erros são ativadas, como a via de reparo por junção de extremidades não homólogas, originando o aumento da instabilidade genômica. Após vários ciclos de replicação, a instabilidade genômica atinge níveis intoleráveis e resulta na morte das células cancerosas. Isso se dá pelo fato das células cancerosas possuírem maior acúmulo de dano no DNA quando comparado às células normais.

Em modelos in vivo BRCA-deficientes, o olaparibe administrado após o tratamento com platina resultou em atraso da progressão do tumor e um aumento da sobrevida global quando comparado ao tratamento com platina apenas.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

A farmacocinética de olaparibe em doses de 400 mg duas vezes ao dia é caracterizada por uma depuração plasmática aparente de aproximadamente 8,6 L/h, um volume de distribuição aparente de aproximadamente 167 L e um tempo de meia-vida de 11,9 horas.

Absorção

Após a administração via oral de olaparibe na formulação em cápsulas, a absorção é rápida e em geral atinge o pico de concentração plasmática entre 1 a 3 horas após a sua administração. Em dosagens múltiplas não ocorre acúmulo relevante, alcançando o estado de exposição estacionário dentro de aproximadamente 3 a 4 dias.

A administração concomitante com alimentos diminuiu a taxa (T_max com atraso em 2 horas) e aumentou a extensão de absorção do olaparibe (AUC aumentou em aproximadamente 20%). Consequentemente, recomenda-se que as pacientes tomem L NPA ZA pelo menos uma hora após a refeição, e devem evitar alimentar-se durante um período de 2 horas após sua administração.

Distribuição

A ligação in vitro de olaparibe às proteínas, em concentrações plasmáticas atingidas através da dosagem de 400 mg duas vezes ao dia, é de aproximadamente 82%.

Metabolismo

In vitro, foi demonstrado que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo de olaparibe.

Após a administração de 14C-olaparibe em pacientes do sexo feminino, o olaparibe na forma inalterada demonstrou ser responsável pela maior parte da radioatividade no plasma (70%) e foi o principal componente encontrado na urina e nas fezes (15% e 6% da dose, respectivamente). O metabolismo do olaparibe ocorre extensivamente pela estrutura do anel carboxilciclopropil piperazina, sendo este o principal local de metabolismo, e de forma menos extensa pelos sistemas de anéis fluorofenil e o ftalazinona. Grande parte do metabolismo é atribuído por reações oxidativas com uma série de componentes produzidos submetidos à subsequente glucuronidação ou conjugação com sulfato. Cerca de 20, 37 e 20 metabólitos foram detectados no plasma, urina e fezes, respectivamente, e a maioria deles representa lt;1% do material dosado. Metade do anel hidroxiciclopropil aberto e dois metabólitos monooxigenados (aproximadamente 10% cada) foram os principais componentes circulantes, sendo um dos metabólitos monooxigenados também o principal metabólito excretado (6% e 5% da radioatividade urinária e fecal, respectivamente).

Eliminação

Após uma única dose de 14C-olaparibe, aproximadamente 86% da radioatividade dosada foi recuperada dentro de um período de coleta de 7 dias, cerca de 44% pela urina e 42% pelas fezes. A maior parte do material foi excretada na forma de metabólitos.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagenicidade

O olaparibe não demonstrou potencial mutagênico in vitro, mas foi clastogênico em células mamíferas. Quando administrado oralmente em ratos, o olaparibe induziu micronúcleos na medula óssea. Esta clastogenicidade é consistente com a farmacologia conhecida do olaparibe e pode ser potencialmente genotóxico em humanos.

Toxicidade em doses repetidas

Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cachorros por até 6 meses de duração, doses orais de olaparibe foram bem toleradas. O principal órgão alvo da toxicidade em ambas as espécies foi a medula óssea, associada com alterações de parâmetros hematológicos periféricos. Estes achados ocorreram com exposições inferiores às observadas clinicamente e foram em maior parte reversíveis dentro de 4 semanas após a interrupção da administração. Estudos ex vivo utilizando células de medula óssea humana também confirmaram que olaparibe é citotóxico para células de medula óssea humana.

Toxicologia reprodutiva

O olaparibe não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos. Em um estudo de fertilidade em fêmeas, embora tenha sido observado estro prolongado em alguns animais, o acasalamento e a fertilidade não foram afetados. A sobrevida embriofetal foi reduzida neste estudo.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, o olaparibe reduziu a sobrevida embriofetal, reduziu o peso do feto e desenvolvimento de anomalias fetais (incluindo alterações em vísceras, anormalidades esqueléticas e malformações graves dos olhos e vértebra/costela) em níveis de dose que não induziram toxicidade materna significante.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com olaparibe.

Prolongamento QT

Em um estudo com cachorros anestesiados, não houve evidência de prolongamento do intervalo QT na dose intravenosa de até 15 mg/kg. O olaparibe foi ativo no teste de canal de cálcio hERG codificado com um IC50 ou 226 uM, o qual é gt;110-vezes mais elevado que o C_max humano médio livre (1,95 uM) em doses clínicas. Isso sugere um baixo potencial para prolongamento QT em humanos.