Bula do MabThera

MabThera pode ser usado sozinho (monoterapia) ou associado a outros quimioterápicos ou outros medicamentos.

Como o MabThera funciona?

MabThera contém o ingrediente ativo rituximabe, um anticorpo produzido fora do corpo e que se liga a receptores nos linfócitos B, levando à destruição dessas células.

O crescimento anormal de linfócitos B é responsável por doenças neoplásicas como linfoma (tumor do tecido linfático) e leucemia, ou autoimunes, como artrite reumatoide (AR – doença crônica que agride principalmente as juntas, levando a deformidades e incapacidade física) e algumas vasculites como Granulomatose com poliangiite (granulomatose de Wegener) e Poliangiite microscópica (PAM).

O tempo médio para saber se MabThera está sendo eficaz depende do tratamento prescrito pelo médico, das características do seu organismo e da doença.

Contraindicação do MabThera

Não use MabThera se você teve reação alérgica grave a esse medicamento, a algum componente do produto ou a qualquer proteína de origem de roedor.

Reações alérgicas graves costumam ser placas avermelhadas na pele e sensação intensa de coceira e inchaço no rosto, lábios, boca ou garganta que causa dificuldade de engolir ou respirar.

Como usar o MabThera

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Pré-medicação, consistindo de analgésico/antipirético (por exemplo, paracetamol), anti-histamínico (por exemplo, difenidramina) e glicocorticóide deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de MabThera.

A solução de MabThera deverá ser diluída em soro e será administrada lentamente na circulação sanguínea, por agulha ou cateter colocado em uma veia. Esse tipo de aplicação é conhecido como intravenosa e deverá ser realizada por um profissional da saúde treinado e habilitado.

Posologia do MabThera

O médico prescreverá a dose e o esquema de tratamento que julgar mais adequados para você.

A dose será calculada de acordo com o seu peso e sua altura (superfície corpórea) se a indicação for linfoma ou leucemia linfóide crônica, ou será administrado em duas doses fixas de 1.000 mg cada, com intervalo de 15 dias entre as doses, se a indicação for artrite reumatóide.

A duração do tratamento com MabThera será estabelecida pelo médico, dependendo da doença, do seu organismo e da resposta ao tratamento.

Caso você perca alguma das aplicações prescritas, seu médico deverá ser informado.

MabThera não pode ser administrado por via oral ou intramuscular.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o MabThera?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de MabThera.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou do cirurgião-dentista.

Precauções do MabThera

Informe seu médico se você tem alguma doença do coração, como angina (dor no peito), batimentos anormais do coração, insuficiência cardíaca ou teve infarto do miocárdio.

Informe ao médico se está usando remédios para controlar a pressão arterial, pois MabThera pode causar diminuição da pressão arterial durante a primeira infusão do medicamento. É possível que o médico peça para suspender o uso desses medicamentos pelo menos 12 horas antes da administração de MabThera.

Informe seu médico se você é alérgico a outras medicações ou substâncias, a alimentos, conservantes ou corantes.

Se você tem alguma doença pulmonar, a chance de ter problemas respiratórios durante a administração de MabThera pode ser maior.

Durante o tratamento com MabThera, algumas vacinas não podem ser tomadas e outras poderão ser menos eficazes. Avise seu médico, caso necessite de alguma vacina durante o tratamento.

Seu médico poderá recomendar tratamento preventivo para a síndrome de lise tumoral (alterações decorrentes da destruição tumoral).

Seu médico poderá solicitar monitoramento da contagem de células sanguíneas. Durante o tratamento, você poderá apresentar alterações no exame de sangue, como diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (células que auxiliam na coagulação). Essas alterações costumam ser passageiras, e seu médico acompanhará os resultados. Pode ser necessário realizar exames sanguíneos regularmente para controle dessas alterações.

O tratamento com MabThera não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas, por isso é importante avisar seu médico caso você apresente sintomas que possam sugerir infecção, como febre, calafrios, mal-estar intenso ou tosse prolongada.

Informe ao médico se você tem ou teve hepatite B. O tratamento com MabThera não deve ser iniciado se você estiver com hepatite B em atividade.

Informe seu médico se ocorrer graves reações de pele.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Interações medicamentosas

Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico tenha conhecimento de que você está tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele). Isso é importante, visto que o uso de mais de um medicamento ao mesmo tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Em pacientes com leucemia linfoide crônica, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética de rituximabe.

O metotrexato não tem efeito sobre a ação de MabThera em pacientes com artrite reumatoide.

MabThera não interage com alimentos.

Até o momento, não há informações de que MabThera possa causar doping.

Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do MabThera

Informe ao médico imediatamente, caso você não se sinta bem enquanto estiver recebendo MabThera.

Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

As frequências são definidas como:

• Muito comum ? 10%;
• Comum ? 1% e lt; 10%;
• Incomum ? 0,1% e lt; 1%.

MabThera em monoterapia / terapia de manutenção:

As reações adversas foram relatadas durante até 12 meses após o tratamento em monoterapia e até um mês depois do tratamento de manutenção com MabThera.

Tabela 1. Resumo das reações adversas ao medicamento (RAMs) relatadas em pacientes com linfoma folicular ou de baixo grau que receberam MabThera em monoterapia (N = 356) ou MabThera como tratamento de manutenção (N = 671) nos estudos clínicos:

Para cada termo, a frequência foi baseada em reações de todos os níveis (de leve a grave), com exceção de expressões marcadas com ‘*’, para as quais a frequência foi baseada somente nas reações graves. Somente a maior frequência observada em qualquer estudo é relatada.

MabThera em combinação com quimioterapia em Linfoma não Hodgkin (LNH) e leucemia linfoide crônica (LLC):

Tabela 2. Resumo de eventos adversos relatados em pacientes que receberam R-CHOP (MabThera associado com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) em linfoma difuso de grandes células B (N = 202), R-CHOP em linfoma folicular (N = 234) em R-CVP (MabThera associado com ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) em linfoma folicular (N = 162 ), R-FC (MabThera associado com fludarabina e ciclofosfamida) em LLC previamente não tratados (N = 397) ou com recaída / refratária (N = 274):

*Estão incluídas as infecções primárias e reativações; frequência baseada no regime R-FC em LLC com recaída / refratária. A frequência foi baseada somente em reações graves. Apenas a maior frequência observada em qualquer estudo foi relatada.
^#Neutropenia prolongada e / ou de início tardio após a finalização do curso de R-FC em LLC não tratado previamente ou com recaída / refratária.

Os seguintes termos foram relatados como eventos adversos, no entanto, em incidência semelhante (lt; 2% de diferença entre os grupos) ou menor no grupo de MabThera, em comparação com os grupos de controle:

• Hematotoxicidade (toxicidade sanguínea);
• Infecção neutropênica (infecção associada a baixo número de glóbulos brancos);
• Infecção de trato urinário;
• Choque séptico (falência circulatória aguda de causa infecciosa);
• Superinfecção do pulmão;
• Infecção de implante;
• Septicemia estafilocócica (infecção generalizada causada por estafilococos);
• Infecção de pulmão;
• Rinorreia (coriza);
• Edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões);
• Insuficiência cardíaca;
• Distúrbio sensorial;
• Trombose venosa (obstrução total ou parcial de uma veia por um coágulo);
• Trombose venosa profunda de membros (formação de coágulo sanguíneo em uma veia profunda);
• Mucosite (inflamação da mucosa) sem outros eventos;
• Sintomas gripais;
• Inchaço de membro inferior;
• Fração de ejeção anormal (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação);
• Febre;
• Deterioração de saúde física geral;
• Queda;
• Falência de múltiplos órgãos;
• Hemocultura (exame para pesquisa de bactérias no sangue) positiva;
• Controle inadequado de diabetes mellitus.

Informações adicionais relacionadas a reações adversas graves a medicamentos selecionados:

Reações relacionadas à infusão:

Infecções:

Eventos hematológicos:

Eventos cardiovasculares:

Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos graves em lt; 1% dos pacientes em observação e em 3% dos pacientes com MabThera:

Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma difuso de grandes células B; R-FC em leucemia linfoide crônica):

Níveis de IgG (imunoglobulina ou anticorpos do tipo G):

Eventos neurológicos:

Subpopulações:

Experiência originada dos estudos clínicos em artrite reumatoide

O perfil de segurança de MabThera em artrite reumatoide moderada a grave está resumido a seguir.

As reações adversas apresentadas na Tabela 3 provêm de quatro estudos clínicos em artrite reumatoide. As populações que receberam MabThera foram diferentes entre os estudos, variando desde pacientes com artrite reumatoide ativa inicial, sem uso prévio de metotrexato (MTX), até respondedores inadequados a MTX (MTX-IR) e a terapias anti-TNF (Fator de Necrose Tumoral) (TNF-IR).

As reações adversas da Tabela 3 ocorreram em, pelo menos, 2% dos pacientes e com diferença de, pelo menos, 2% versus o braço de controle, e são apresentadas independentemente da dose. As frequências na Tabela 3 e a nota de rodapé correspondente são definidas como muito comum (? 10%), comum (? 1% e lt; 10%) e incomum (? 0,1% e lt; 1%).

Tabela 3. RAMs em pacientes com artrite reumatoide dentro do período controlado dos estudos clínicos:

Essa tabela inclui todos os eventos com uma diferença de incidência de 2% ou mais para MabThera versus placebo.
*Outros eventos clinicamente significativos, raramente associados à infusão – inchaço generalizado, broncoespasmo, chiado, inchaço de laringe, edema angioneurótico (edemas linfáticos), coceira generalizada, anafilaxia, reação anafilactoide (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque).

Múltiplos cursos:

Múltiplos cursos de tratamento estão associados a perfil de eventos adversos similar ao observado após a primeira exposição.

O perfil de segurança melhorou com os cursos subsequentes, com redução das reações relacionadas a infusão, exacerbações da artrite reumatoide e infecções, todas mais frequentes nos primeiros seis meses de tratamento.

Informações adicionais relacionadas a reações adversas a medicamentos selecionados:

Reações relacionadas à infusão:

Sinais e sintomas que sugeriram reação infusional, como náusea, coceira, febre, urticária / erupção, calafrios, febre, tremores, espirro, edema angioneurótico (edemas linfáticos), irritação da garganta, tosse e broncoespasmo, associados ou não à pressão baixa ou à pressão alta) foram observados em 720 / 3.095 (23%) dos pacientes após a primeira exposição a MabThera.

A pré-medicação com glicocorticoide IV reduziu significativamente a incidência e gravidade desses eventos.

No estudo desenhado para avaliar a infusão de 120 minutos de MabThera em pacientes com artrite reumatoide, a incidência, tipo e gravidade das reações relacionada à infusão foram consistentes com o observado historicamente. Nenhuma reação grave relacionada à infusão foi observada.

Infecções:

A porcentagem total de infecção foi de, aproximadamente, 97 por 100 pacientes/ano, em pacientes tratados com MabThera. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e, em sua maioria, foram infecções de vias aéreas superiores e do trato urinário.

A porcentagem de infecções graves foi de 4 por 100 pacientes/ano, algumas das quais fatais. Além das reações adversas da Tabela 3, eventos clinicamente graves incluem pneumonia (1,9%).

Doenças malignas:

A incidência de doenças malignas após exposição a MabThera, nos estudos clínicos de Artrite Reumatoide, (0,8 por 100 pessoas/ano) encontra-se dentro do intervalo esperado para uma população equiparada em idade e gênero.

Experiência originada dos estudos clínicos em granulomatose com poliangiite (GPA, Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM):

As reações adversas a medicamentos (RAMs) ocorridas em uma incidência ? 10% (muito comum) no grupo tratado com MabThera foram:

• Infecções;
• Náusea;
• Diarreia;
• Dor de cabeça;
• Espasmo muscular;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Anemia;
• Leucopenia;
• Edema periférico;
• Fadiga;
• Insônia;
• Aumento da enzima hepática alanina transaminase (ALT);
• Tosse;
• Epistaxe (sangramento nasal);
• Dispneia (falta de ar);
• Hipertensão;
• Reações relacionadas à infusão e urticária.

Reações relacionadas à infusão:

No estudo clínico das vasculites (GPA e PAM), as reações relacionadas à infusão foram definidas como qualquer reação adversa ocorrida dentro de 24 horas após a infusão e considerada pelos investigadores como relacionada à infusão.

As reações relacionadas à infusão mais comuns incluíram síndrome de liberação de citocinas, rubor, irritação da garganta e tremor.

MabThera foi administrado em combinação com glicocorticoide intravenoso, o qual deve reduzir a incidência e a gravidade dessas reações.

Infecções:

As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram principalmente em infecções do trato respiratório superior, herpes zoster e infecções do trato urinário.

A infecção grave mais frequentemente relatada no grupo de MabThera foi a pneumonia, na frequência de 4%.

Doenças malignas:

A incidência de doenças malignas em pacientes tratados com MabThera no estudo clínico foi de 2,05 por 100 pacientes/ano.

Alterações laboratoriais

Artrite reumatoide:

Hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) foi observada em pacientes com AR tratados com MabThera.

Não houve aumento na taxa geral de infecções ou infecções graves após o desenvolvimento de IgG ou IgM baixas.

Eventos de neutropenia associados ao tratamento com MabThera, a maioria transitórios e leve ou moderados em gravidade, foram observados em estudos clínicos em pacientes com artrite reumatoide após o primeiro curso de tratamento. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de MabThera.

Em estudos clínicos controlados com placebo, 0,94% (13/1382) dos pacientes tratados com MabThera e 0,27% (2/731) dos pacientes tratados com placebo desenvolveram neutropenia grave (grau 3 ou 4).

Nesses estudos, as taxas de neutropenia grave foram, respectivamente, 1,06 e 0,53 por 100 pacientes/ano após o primeiro curso de tratamento e 0,97 e 0,88 por 100 pacientes/ano após múltiplos cursos, respectivamente. Portanto, a neutropenia pode ser considerada uma reações adversas a medicamento somente para o primeiro curso.

O tempo para início da neutropenia variou. Em estudos clínicos, a neutropenia não foi associada a aumento observado em infecções graves e a maioria dos pacientes continuou a receber cursos adicionais de MabThera após episódios de neutropenia.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM):

Queda no número das imunoglobulinas (anticorpos) abaixo do menor limite normal foi observada em pacientes com GPA e PAM tratados com MabThera.

Não houve aumento na taxa de infecções gerais ou infecções graves em pacientes com baixos níveis de imunoglobulinas.

No estudo de rituximabe em vasculites (GPA e PAM) 24% dos pacientes do grupo de MabThera (único curso) e 23% de pacientes do grupo de ciclofosfamida desenvolveram neutropenia (número baixo de neutrófilos) grau 3 ou maior.

A neutropenia não foi associada ao aumento de infecções graves em pacientes tratados com MabThera. O efeito de múltiplos cursos no desenvolvimento da neutropenia em pacientes com GPA e PAM não foi estudado em estudos clínicos.

Experiência pós-comercialização

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica:

As frequências relatadas nesta seção (raro, muito raro) são baseadas na exposição de comercialização estimada e em grande parte dos dados derivados de relatos espontâneos.

Outros casos de eventos graves relacionados à infusão foram relatados durante o uso pós-comercialização de MabThera.

Como parte de uma contínua vigilância pós-comercialização da segurança de MabThera, as seguintes reações adversas graves foram observadas:

Artrite reumatoide, Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM):

Como parte de uma contínua vigilância pós-comercialização da segurança de MabThera, as seguintes reações adversas foram observadas em pacientes com artrite reumatoide, e também são esperadas, se já não observadas, em pacientes com GPA e PAM:

Experiência pós-comercialização – alterações laboratoriais

Linfoma não Hodgkin:

Sangue e sistema linfático:

Raramente o aparecimento de neutropenia ocorreu mais de quatro semanas após a última infusão de MabThera.

Pós-comercialização:

Em estudos de MabThera em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom (anomalia dos glóbulos brancos com produção aumentada de anticorpos), foram observados aumentos transitórios nos níveis séricos de IgM (imunoglobulina ou anticorpos do tipo M) após o início do tratamento, os quais poderiam estar associados com hiperviscosidade e sintomas correlatos.

O aumento transitório da IgM no geral retornou aos níveis basais dentro de quatro meses.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe ao seu médico.

População Especial do MabThera

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de MabThera em crianças ainda não foram estabelecidas.

Embora MabThera não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição.

As consequências da diminuição acentuada de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Geralmente, pacientes que recebem MabThera não apresentam efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, mas MabThera pode causar tonturas em algumas pessoas. Porém, algumas medicações usadas antes da infusão para evitar as reações infusionais podem causar sonolência (antialérgicos).

Caso você tenha dúvidas a respeito dos medicamentos usados antes da infusão, pergunte ao médico ou à enfermeira.

Gravidez e amamentação

Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou no prazo de 12 meses depois do seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber MabThera, durante o tratamento e por 12 meses após seu término.

Não se sabe se MabThera administrado à mãe passa para o leite materno. Porém, como a IgG (principal anticorpo que combate doenças) da mãe passa para o leite, MabThera não deve ser administrado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao médico se estiver amamentando.

Composição do MabThera

Apresentações

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 2 frascos com:

10 mL cada (100 mg /10 mL).

Caixa com 1 frasco com:

50 mL (500 mg /50 mL).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco com 10 ml contém:

Rituximabe 100 mg.

Cada frasco com 50 ml contém:

Rituximabe 500 mg.

Excipientes:

citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Superdosagem do MabThera

Há experiência limitada com superdosagem advinda dos estudos clínicos em pessoas.

Como MabThera é administrado sob supervisão médica, é pouco provável que você receba mais medicação que o prescrito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do MabThera

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com Rituximabe (substância ativa) são limitados até o momento.

Em pacientes com LLC, a coadministração com Rituximabe (substância ativa) não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética do Rituximabe (substância ativa).

Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.

No programa de estudos clínicos em AR, 373 pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) receberam terapia subsequente com outros DMARDs (Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença), sendo que 240 receberam um biológico após Rituximabe (substância ativa). Nesses pacientes, a taxa de infecções graves, durante o tratamento com Rituximabe (substância ativa) (antes de receber um biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano versus 4,9 por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um biológico.

Interação Alimentícia do MabThera

Administração concomitante de MTX não tem efeito na farmacocinética de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com AR. Rituximabe (substância ativa) não interage com alimentos.

Ação da Substância MabThera

Resultados de Eficácia

Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou folicular

Monoterapia

Tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/ de Rituximabe (substância ativa) em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC95% 41% – 56%), com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13 meses.

Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da International Working Formulation B, C e D, em comparação com o subtipo A (58% versus 12%), foi maior em pacientes cuja maior lesão era lt; 5 cm versus gt; 7 cm no seu maior diâmetro (53% versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta lt; três meses) (50% versus 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autóloga foi de 78% contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autóloga. Idade, gênero, grau do linfoma, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, desidrogenase láctica (LDH) alta ou normal ou presença de doença extranodal não apresentaram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) sobre a resposta a Rituximabe (substância ativa).

Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea. Quarenta por cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p = 0,0186). Esse achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.

Tratamento inicial, semanal, em oito doses:

Em um estudo multicêntrico de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam oito doses de 375 mg/m² de Rituximabe (substância ativa) em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 57% (IC 95% 41% – 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo até a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses).

Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doença volumosa (lesão única gt; 10 cm de diâmetro), recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m² de Rituximabe (substância ativa), em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC_95% 21% – 51%, RC 3%, RP 33%), com a mediana do tempo até a progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses).

Retratamento, semanal, em quatro doses:

Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com Rituximabe (substância ativa) foram novamente tratados com quatro doses de 375 mg/m² de Rituximabe (substância ativa) em infusão IV, uma vez por semana. Três desses pacientes já haviam recebido dois ciclos anteriores de Rituximabe (substância ativa) antes do estudo; portanto, receberam o terceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo. Para os 60 retratamentos, a TRG foi 38% (IC95% 26% – 51%; RC 10%; e RP 28%), com mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Esse dado é comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses até a progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com Rituximabe (substância ativa).

Em associação à quimioterapia

Tratamento inicial:

Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma folicular sem tratamento prévio foram randomizados para receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m²/dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por oito ciclos, ou Rituximabe (substância ativa) 375 mg/m² associado com CVP (R-CVP). Rituximabe (substância ativa) foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto à eficácia.

O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O esquema R-CVP levou a benefícios significativos, em comparação com CVP apenas em relação ao desfecho primário, tempo até a falha do tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p lt; 0,0001, teste log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RCu – não confirmada, RP) foi significantemente maior (p lt; 0,0001 teste do qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP, em comparação ao CVP, prolongou significativamente o tempo até a progressão da doença ou óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p lt; 0,0001, teste log-rank). A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p lt; 0,0001, teste log-rank). A diferença entre os grupos de tratamento, em relação à sobrevida global, mostrou forte benefício clínico (p = 0,029, teste log- rank estratificado por centro de estudo): a porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes no grupo R-CVP, em comparação a 71,1% para pacientes no grupo CVP.

Os resultados de outros três estudos clínicos randomizados, usando Rituximabe (substância ativa) em combinação com outros regimes de quimioterapia, além do CVP, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), MCP (mitoxantrona, clorambucil e prednisona), CHVP (ciclofosfamida, doxorrubicina, teniposido e prednisona) / alfainterferona também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo e sobrevida global. Os principais resultados dos quatro estudos estão resumidos na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de quatro estudos clínicos randomizados Fase III que avaliaram o benefício de Rituximabe (substância ativa) em diferentes regimes quimioterápicos em linfoma folicular

Abreviações:

TA – tempo de acompanhamento do paciente; M – meses; TRG – taxa de resposta global; RC – resposta completa; TPF – tempo até falha do tratamento; TPP – tempo até progressão ou óbito; NA – não atingido; taxa SG – taxa de sobrevida global no período da análise; SLP – sobrevida livre de progressão; SLE – sobrevida livre de evento.

Terapia de manutenção

Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente:

Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado previamente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R- FCM (ciclofosfamida, fludarabina e mitoxantrona) (n = 44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de 1.078 pacientes respondeu à terapia de indução, dos quais 1.018 foram randomizados para terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa) (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados com relação às características basais e condição da doença. O tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) consistiu em infusão simples de Rituximabe (substância ativa) na dose de 375 mg/m² de superfície corpórea a cada dois meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

Após o tempo mediano de observação de 25 meses da randomização, a terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa) resultou em melhora clínica e estatisticamente significante no desfecho primário de sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador (SLP), quando comparada ao grupo de observação em pacientes com Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente (Tabela 2). Essa melhora na SLP foi confirmada por um comitê de revisão independente (IRC) (Tabela 2).

O benefício significativo do tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) foi também observado para os desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (TRG) (Tabela 2).

A atualização da análise correspondente ao tempo mediano de observação de 73 meses a partir da randomização confirma os resultados da análise primária (Tabela 2).

Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia para manutenção com Rituximabe (substância ativa) versus observação (tempos medianos de observação de 25 e 73 meses)

NA:

não atingido. 1 mês = 30,4375 dias (ou seja 365,25 dias / 12 meses).
Valores de p e taxas de risco para os desfechos de tempo até o evento foram calculados usando o teste de log-rank estratificado e regressão de Cox estratificado, respectivamente. Os fatores de estratificação foram os tratamentos de indução recebidos e resposta ao tratamento de indução. Valores de p para as taxas de resposta foram calculados usando o teste ?², e odds ratio foi calculado usando regressão logística (as análises da taxa de resposta não foram ajustadas).
a. Corte clínico: 14/janeiro/2009. Tempo mediano de observação: 25,5 meses.
b. Corte clínico: 31/janeiro/2013. Tempo mediano de observação: 73 meses.
c. Com base nas avaliações do investigador.

A terapia de manutenção com Rituximabe (substância ativa) proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos avaliados: gênero (homens, mulheres), idade (lt; 60 anos, ? 60 anos), índice de prognóstico internacional para linfoma folicular (FLIPI) (1, 2 ou 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independente da qualidade de resposta ao tratamento de indução (RC ou RP).

Linfoma não Hodgkin folicular recidivado / refratário:

Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 465 pacientes com LNH folicular recidivado / refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona, n = 231) ou com Rituximabe (substância ativa) mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em relação às características basais e condição da doença. Um total de 334 pacientes alcançou remissão completa ou parcial na fase de indução e foi randomizado em uma segunda etapa para o tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) consistiu em infusão simples de Rituximabe (substância ativa) na dose de 375 mg/m² de superfície corpórea a cada três meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo.

Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado / refratário, quando comparado com o CHOP (Tabela 3).

Tabela 3. Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia para CHOP versus R-CHOP (tempo mediano de observação de 31 meses)

¹ As estimativas foram calculadas pelas taxas de risco.
² Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O teste estatístico “primário” para a “resposta” foi o teste da tendência da RC versus RP versus sem resposta (p lt; 0,0001).

Abreviações:

ND ? não disponível; NA ? não atingido; TRG ? taxa de resposta global; RC ? resposta completa; RP ? resposta parcial; SG ? sobrevida global; SLP ? sobrevida livre de progressão.

Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses, a partir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) conduziu a melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no desfecho primário, a SLP (tempo desde a randomização para manutenção até a recidiva, progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a observação (p lt; 0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço de manutenção com Rituximabe (substância ativa), em comparação com 14,3 meses no braço de observação. Usando a análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão da doença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa), quando comparado com a observação (IC_95%; 45% – 72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meier foram de 78% no grupo de manutenção com Rituximabe (substância ativa) versus 57% no grupo de observação. A análise da sobrevida global confirmou benefício significativo da manutenção com Rituximabe (substância ativa) sobre a observação (p = 0,0039 teste log-rank). A manutenção com Rituximabe (substância ativa) reduziu o risco de morte em 56% (IC_95%; 22% – 75%).

O tempo mediano para novo tratamento contra o linfoma foi significativamente mais longo no grupo que recebeu tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa), em comparação com a observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p lt; 0,0001 teste log-rank). A probabilidade de iniciar novo tratamento foi reduzida em 50% (IC_95%; 30% – 64%). Em pacientes que atingiram RC/RCu (resposta completa / resposta completa não confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) prolongou significativamente a mediana de sobrevida livre de doença (SLD), em comparação com o grupo de observação (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003 teste log-rank) (Tabela 4). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67% (IC95%; 39% – 82%).

Tabela 4. Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia Rituximabe (substância ativa) versus observação (tempo mediano de observação de 28 meses)

NA:

não atingido;
^a somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC.

O benefício do tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP) (Tabela 4). Prolongou também significativamente a mediana da SLP em pacientes respondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses versus 11,6 meses, p lt; 0,0001), bem como em pacientes que responderam à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses versus 22,1 meses, p = 0,0071).

O tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevida global para ambos os pacientes que responderam à terapia CHOP e R-CHOP na fase de indução do estudo.

O tratamento de manutenção com Rituximabe (substância ativa) promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados: gênero (masculino, feminino), idade (? 60 anos, gt; 60 anos), estágio (III, IV), condição de desempenho da Organização Mundial de Saúde (OMS) (0 versus gt; 0), sintomas B (ausentes, presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim), IPI (0 – 2 versus 3 – 5), escore FLIPI (0 – 1, versus 2 versus 3 – 5), número de sítios extranodais (0 – 1 versus gt;1), número de sítios nodais (lt; 5 versus gt; 5), número de regimes prévios (1 versus 2), melhor resposta à terapia prévia (RC/RP versus NC/DP), hemoglobina (lt; 12 g/dL versus gt; 12 g/dL), ?2 microglobulina (lt; 3 mg/L versus gt; 3 mg/L), LDH (elevado, não elevado), exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença volumosa.

Linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes células B

Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos) com LNH difuso de grandes células, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m², doxorrubicina 50 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m²/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas, por oito ciclos, ou Rituximabe (substância ativa) 375 mg/m² + CHOP (R-CHOP). Rituximabe (substância ativa) foi administrado no primeiro dia de cada ciclo.

A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas características basais e condição da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de sobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, no qual eventos considerados foram: óbito, recidiva, progressão do linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p = 0,0001).

Pelo método de Kaplan-Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço de R-CHOP, comparada a 13 meses no braço de CHOP (redução de risco de 41%). Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no braço de R-CHOP, comparada a 57,4% no braço de CHOP. Uma análise da sobrevida global realizada com tempo de seguimento mediano de 60 meses de duração confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando redução de risco de 32%.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP, em comparação ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de recaída, em 51%.

Em todos os subgrupos de pacientes (gênero, idade, IPI ajustado à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, ?2microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais, comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) foram menores que 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP associou-se à melhora no resultado, para pacientes com alto ou baixo risco, de acordo com o IPI ajustado por idade.

Leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prévio e com recaída / refratária

Em dois estudos randomizados, abertos, um total de 817 pacientes com LLC sem tratamento prévio e 552 pacientes com LLC recaída / refratária foram escolhidos para receber quimioterapia FC (25 mg/m² fludarabina, ciclofosfamida 250 mg/m², nos dias 1 – 3), a cada quatro semanas, durante seis ciclos, ou Rituximabe (substância ativa) em combinação com FC (R- FC).

Rituximabe (substância ativa) foi administrado na dosagem de 375 mg/m² durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e na dosagem de 500 mg/m² no primeiro dia de cada ciclo de tratamento subsequente. Um total de 810 pacientes (403 R- FC, 407 FC) no estudo de primeira linha (Tabela 5 e Tabela 6) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudo de recaída / refratária (Tabela 7) foi analisado para eficácia.

No estudo de primeira linha, após o tempo mediano de observação de 20,7 meses, a sobrevida livre de progressão (desfecho primário) mediana foi de 40 meses no grupo de R-FC e 32 meses no grupo de FC (p lt; 0,0001, teste log-rank) (Tabela 5). As análises da sobrevida global mostraram melhora da sobrevida em favor do braço de R-FC (p = 0,0427 teste log-rank).

Esses resultados foram confirmados no acompanhamento estendido: após o tempo mediano de observação de 48,1 meses, a mediana de SLP foi 55 meses no grupo de R-FC e 33 meses no grupo de FC (p lt; 0,0001, teste log-rank) e a análise da sobrevida global continuou a mostrar um benefício significante do tratamento R-FC sobre a quimioterapia FC (p = 0,0319, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observado consistentemente na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal (isto é, classificação de Binet A-C) e foi confirmado no acompanhamento estendido (Tabela 6).

Tabela 5. Primeira linha de tratamento de leucemia linfoide crônica – Resumo dos resultados de eficácia para Rituximabe (substância ativa) com FC versus FC – tempo mediano de observação de 20,7 meses

Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado.

NA:

não atingido; n.a.: não aplicável.
* Somente aplicável a pacientes com RC, nRP (resposta parcial nodular) ou RP como resposta final do tratamento.
** Somente aplicável a pacientes com RC como resposta final do tratamento.
*** Valores em parênteses correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

Tabela 6. Taxa de risco de sobrevida livre de progressão de acordo com a classificação de Binet (ITT) – tempo mediano de observação de 20,7 meses

IC:

intervalo de confiança.
*Valores correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

Tabela 7. Tratamento de leucemia linfoide crônica com recaída / refratária – Resumo dos resultados de eficácia para Rituximabe (substância ativa) com FC versus FC (tempo mediano de observação de 25,3 meses)

Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado.

NA:

não atingido; n.a.: não aplicável.
*Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta final do tratamento.
**Somente aplicável a pacientes com RC como a melhor resposta global.

Resultados de outros estudos suporte que utilizaram Rituximabe (substância ativa) em combinação com outras quimioterapias (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de pacientes com LLC têm também demonstrado elevada taxa de resposta global com taxas de SLP promissoras, sem acrescentar toxicidade para o tratamento.

Artrite reumatoide

A eficácia e a segurança de Rituximabe (substância ativa) em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatoide foram demonstradas em três estudos randomizados, controlados, duplos-cegos e multicêntricos.

O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo, que incluiu 517 pacientes com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa grave diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 na semana 24. Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de Rituximabe (substância ativa), cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV, separadas por um intervalo de 15 dias.

Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato (MTX) oral (10 – 25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2 – 7 e 30 mg nos dias 8 – 14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados além da semana 24 em relação aos desfechos tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Nesse período, os pacientes poderiam ter recebido outros cursos de Rituximabe (substância ativa) durante um prolongamento aberto do protocolo de estudo.

O Estudo 2 foi randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado, multifatorial, que comparou duas doses diferentes de Rituximabe (substância ativa) administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteroide pré-infusional em combinação com metotrexato semanal em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam ao tratamento com um a cinco outros DMARDs.

O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, duplo-mascarado, controlado e avaliou a monoterapia com Rituximabe (substância ativa) e Rituximabe (substância ativa) em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores.

O grupo de comparação, em todos os três estudos, recebeu metotrexato semanal (10 – 25 mg/semana).

Resultados de atividade da doença

Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou melhora de, pelo menos, 20% no escore ACR foi significativamente maior após Rituximabe (substância ativa) (2 x 1.000 mg), em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 8). Em todos os estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar em todos os pacientes, independentemente de idade, gênero, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou status do fator reumatoide.

Melhora clínica e estatisticamente significativa também foi notada em todos os componentes individuais da resposta ACR [número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e do médico, escore do índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dL)].

Tabela 8. Comparação das respostas ACR na semana 24 entre os estudos (população ITT)

¹ p ? 0,0001.
² p ? 0,001.
³ p lt; 0,05.

No Estudo 3, a resposta ACR 20, em pacientes tratados apenas com Rituximabe (substância ativa), foi de 65%, em comparação com 38% em pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,025).

Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) tiveram redução significativamente maior no escore de atividade da doença (DAS 28) que os pacientes tratados apenas com metotrexato.

Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por um número significativamente maior de pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa), em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 9).

Tabela 9. Comparação entre estudos de respostas DAS e EULAR na semana 24 (população ITT)

* Valor de p lt; 0,0001. Os valores de p não foram calculados para os estudos 2 e 3.

Inibição do dano articular 

No Estudo 1, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como alteração no Escore Total de Sharp Modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular.

Esse estudo conduzido em pacientes TNF-IR que receberam Rituximabe (substância ativa) em combinação com metotrexato demonstrou redução significativa da progressão radiográfica em 56 semanas, em comparação com pacientes que receberam apenas metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) também não apresentou progressão da erosão após 56 semanas.

Também foi observada inibição da taxa de progressão do dano articular em longo prazo. A análise radiográfica em dois anos, no estudo 1, demonstrou progressão significativamente menor no dano estrutural articular em pacientes que receberam Rituximabe (substância ativa) (2 x 1.000 mg) + MTX, em comparação com pacientes que receberam MTX apenas, bem como uma proporção significativamente maior de pacientes sem nenhuma progressão de dano articular em um período de dois anos.

Tabela 10. Resultados radiográficos em 1 ano no Estudo 1 (População ITT modificada)

Os resultados radiográficos foram avaliados na semana 56 no Estudo 1.
Cento e cinquenta pacientes originalmente randomizados para placebo + MTX no estudo 1 receberam pelo menos um curso de Rituximabe (substância ativa) + MTX em um ano.
* p lt; 0,05. ** p lt; 0,001. NS = não significante.

Resultados de qualidade de vida

Os pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) apresentaram melhora em todos os resultados (Questionários HAQ-DI, FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) e melhoras nos domínios físico e mental do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa), em comparação aos pacientes tratados apenas com metotrexato.

Tabela 11. Questionário Breve de Inquérito de Saúde (SF-36): mudança média e categoria de mudança na semana 24 em relação ao período basal

* Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2.
Categoria de mudança da saúde mental: mudança gt; 6,33 = melhora, -6,33 lt; mudança lt; 6,33 = inalterado, mudança lt; -6,33 = piora.
Categoria de mudança da saúde física: mudança gt; 5,42 = melhora, -5,42 lt; mudança lt; 5,42 = inalterado, mudança lt; – 5,42 = piora.

Tabela 12. Respostas HAQ e FACIT-F na semana 24 no Estudo 1

¹ MTX.
² Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ).
³ Avaliação funcional de terapia para doença crônica (FACIT-F).

Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes que apresentaram melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definido como uma diminuição no escore total gt; 0,25) foi maior nos pacientes tratados com Rituximabe (substância ativa) que entre os pacientes que receberam metotrexato em monoterapia.

Avaliações laboratoriais

Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram HACA positivo nos estudos clínicos. A emergência de HACA não se associou à piora clínica ou a maior risco de reações infusionais na maioria dos pacientes.

A presença de HACA pode estar associada à piora das reações à infusão ou alérgicas após a segunda infusão de cursos subsequentes. Raramente observou-se falha na depleção de células B após cursos adicionais do tratamento.

Em pacientes com fator reumatoide positivo (FR+), observou-se diminuições acentuadas nas concentrações do FR, após tratamento com Rituximabe (substância ativa), nos três estudos (intervalo de 45% – 64%, figura 1).

Figura 1. Mudança percentual na concentração do FR ao longo do tempo no estudo 1 (população ITT, pacientes FR+)

No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina (Ig) e as contagens totais de linfócitos e leucócitos permaneceram dentro dos limites de normalidade após tratamento com Rituximabe (substância ativa), com exceção de queda transitória de leucócitos nas primeiras quatro semanas após o tratamento. Títulos IgG específicos para caxumba, rubéola, varicela, toxoide tetânico, influenza e streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24 semanas após exposição a Rituximabe (substância ativa) em pacientes com AR.

Os efeitos do Rituximabe (substância ativa) nos diversos biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto de um único curso de Rituximabe (substância ativa) nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (interleucina 6, proteína C reativa, amiloide sérico A, proteína S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) e marcadores de remodelação óssea [osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno 1 N (P1NP)]. O tratamento com Rituximabe (substância ativa), em monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios versus MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas. Os níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP aumentaram significativamente nos grupos Rituximabe (substância ativa), em comparação aos grupos de MTX.

Retratamento

Após a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo, de 24 semanas, os pacientes receberam permissão para se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam séries subsequentes de Rituximabe (substância ativa), de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo médico, independentemente da contagem de linfócitos B periféricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 – 12 meses após o curso inicial.

Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor frequência. A resposta ao curso adicional foi de magnitude similar à do curso de tratamento inicial, conforme evidencia a mudança do DAS 28, em relação ao valor basal (Figura 2).

Figura 2. Mudança média no DAS 28 com o tempo após o primeiro e segundo cursos de tratamento (população anti-TNF prévia)

Estudo de taxa de infusão de 120 minutos (ML25641)

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, de um único braço, 351 pacientes com artrite reumatoide ativa, moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF e estavam recebendo MTX, iriam receber dois cursos de tratamento de Rituximabe (substância ativa). Pacientes virgens de tratamento com Rituximabe (substância ativa) (n = 306) e aqueles que tinham recebido 1 ou 2 cursos anteriores de Rituximabe (substância ativa) (n = 45), 6 – 9 meses antes do basal, eram elegíveis a participarem do estudo.

Os pacientes receberam dois cursos de tratamento com Rituximabe (substância ativa) (2 x 1000 mg) + MTX, sendo o primeiro curso administrado no Dia 1 e Dia 15 e o segundo curso, 6 meses depois, nos dias 168 e 182. A primeira infusão do primeiro curso (Dia 1) foi administrada ao longo de um período de 4,25h (255 minutos). A segunda infusão do primeiro curso (Dia 15) e ambas as infusões do segundo curso (Dia 168 e Dia 182) foram administrados ao longo de um período de 2 horas (120 minutos). Qualquer paciente que apresentasse uma reação grave relacionada à infusão em qualquer infusão era retirado do estudo.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança de se administrar a segunda infusão do primeiro curso de Rituximabe (substância ativa), ao longo de um período de 2 horas (120 minutos).

A incidência de reações relacionadas à infusão no Dia 15 foi 6,5 % (IC 95% [4,1% – 9,7%]), consistente com a taxa observada historicamente. Não foram observadas reações graves relacionadas à infusão. Os dados observados para as infusões no Dia 168 e Dia 182 (infusão de 120 minutos) demonstraram uma baixa incidência de reações relacionadas à infusão, similares a taxa observada historicamente, sem ocorrência de reações graves relacionadas à infusão.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

Um total de 197 pacientes com granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) ativas graves foi incluído e tratado em um estudo de não inferioridade, multicêntrico, ativo controlado, randomizado e duplo-cego. Os pacientes tinham 15 anos ou mais e diagnóstico de Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) ativa grave (75% dos pacientes) ou Poliangiite Microscópica (PAM) ativa grave (24% dos pacientes), de acordo com o critério da Conferência do Consenso de Chapel Hill (1% dos pacientes tinha tipo de GPA e PAM desconhecido).

Os pacientes foram randomizados em uma taxa de 1:1 para receber ciclofosfamida oral diária (2 mg/kg/dia) por 3 – 6 meses, seguida de azatioprina ou Rituximabe (substância ativa) (375 mg/m²), uma vez por semana, por quatro semanas. Os pacientes de ambos os braços receberam 1.000 mg de metilprednisolona em pulsoterapia intravenosa (IV) (ou outro glicocorticoide dose equivalente) por dia, por um a três dias, seguida de prednisona oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia). A retirada da prednisona deveria estar completa em seis meses a partir do início do tratamento do estudo.

A medida do resultado primário foi a remissão completa em seis meses, definida como escore de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG) igual a zero, sem estar em uso de terapia com glicocorticoide. A margem de não inferioridade pré-especificada para a diferença de tratamento foi de 20%. O estudo demonstrou não inferioridade de Rituximabe (substância ativa) em relação à ciclofosfamida para a remissão completa em seis meses (Tabela 13). Adicionalmente, a taxa de remissão completa no braço de Rituximabe (substância ativa) foi significantemente maior que a taxa de remissão completa estimada em pacientes com GPA e PAM graves não tratados ou tratados apenas com glicocorticoides, baseado em dados de controle histórico.

A eficácia foi observada tanto nos pacientes com GPA e PAM recentemente diagnosticados como nos pacientes com doença recidivada.

Tabela 13. Porcentagem de pacientes que tiveram remissão completa em seis meses (população com intenção de tratamento)

IC = intervalo de confiança.
^a Não inferioridade foi demonstrada, uma vez que o menor limite (?3,2%) foi maior que a margem de não inferioridade predeterminada (?20%).
^b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa adicional de 0,001 a ser considerado em uma análise de eficácia interina.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Rituximabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em gt; 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin (LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos.

Rituximabe (substância ativa) liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose. Os estudos in vitro demonstraram que Rituximabe (substância ativa) sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos.

O número de células B periféricas diminui até níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de Rituximabe (substância ativa). Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a recuperação de células B começou dentro de seis meses de tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora possa levar mais tempo em alguns pacientes.

Em pacientes com AR, a duração da depleção de células B periféricas foi variável.

A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da completa repopulação de células B. Uma proporção pequena de pacientes teve depleção de células B periféricas prolongada, com duração de dois anos ou mais, após a sua última dose de Rituximabe (substância ativa).

Em pacientes com GPA e PAM, as células sanguíneas periféricas B CD19 foram depletadas para menos que 10 células/?L após as duas primeiras infusões de Rituximabe (substância ativa) e se mantiveram nesse nível na maioria dos pacientes até o sexto mês.

De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos antiquiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) era positivo.

Farmacocinética

Linfoma não Hodgkin (LNH)

Baseadas em uma análise farmacocinética populacional, que incluiu 298 pacientes com LNH que receberam infusões únicas ou múltiplas de Rituximabe (substância ativa) como único agente ou em combinação com quimioterapia CHOP, as estimativas populacionais típicas de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) provavelmente com a participação das células B ou carga tumoral e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,14 L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente. A meia-vida estimada de eliminação terminal mediana de Rituximabe (substância ativa) foi de 22 dias (de 6,1 a 52 dias). O número basal de células CD19 positivas e o tamanho das lesões tumorais mensuráveis contribuíram para a variabilidade em CL2 de Rituximabe (substância ativa) em 161 pacientes que receberam 375 mg/m² em infusão IV, em quatro doses semanais. Os pacientes com número mais elevado de células CD19 positivas ou lesões tumorais maiores apresentaram CL2 mais elevado. No entanto, continuou existindo um grande componente de variabilidade interindividual para CL2, após correção para o número de células CD19 positivas e o tamanho da lesão tumoral. O V1 variou de acordo com a superfície de área corpórea (SAC) e terapia CHOP. Essa variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%), influenciada pela a variabilidade da SAC (1,53 a 2,32 m²) e pela terapia concomitante com CHOP, respectivamente, foi relativamente pequena. Idade, gênero, raça, e a condição de desempenho da OMS não tiveram efeito na farmacocinética de Rituximabe (substância ativa). Essa análise sugere que o ajuste da dose de Rituximabe (substância ativa) de acordo com qualquer uma das covariáveis testadas não deve resultar em redução significativa da variabilidade da farmacocinética.

Rituximabe (substância ativa), na dose de 375 mg/m², foi administrado em infusão IV, uma vez por semana, até o total de quatro doses, a 203 pacientes com LNH previamente não expostos a Rituximabe (substância ativa). A Cmáx média após a quarta infusão foi 486 ?g/mL (de 77,5 a 996,6 ?g/mL). As concentrações de pico e vale de Rituximabe (substância ativa) foram inversamente proporcionais ao número basal de células B CD19 positivas circulantes e carga de doença. A média dos níveis séricos no estado de equilíbrio (steady-state) foi mais alta nos respondedores que nos não respondedores.

Os níveis séricos foram mais altos em pacientes com International Working Formulation (IWF) subtipos B, C e D, quando comparados com aqueles subtipos A.

Rituximabe (substância ativa) foi detectável no soro de pacientes, de três a seis meses após a conclusão do último tratamento. Rituximabe (substância ativa), na dose de 375 mg/m², foi administrado como infusão IV, uma vez por semana, até o total de oito doses, a 37 pacientes com LNH. A média de Cmáx aumentou sucessivamente após cada infusão, variando de 243 ?g/mL (de 16 – 582 ?g/mL) em média depois da primeira infusão até 550 ?g/mL (de 171 – 1.177 ?g/mL) após a oitava.

O perfil farmacocinético de Rituximabe (substância ativa), quando administrado em seis infusões de 375 mg/m² associado a seis ciclos de quimioterapia de CHOP, foi similar àquele observado com Rituximabe (substância ativa) em monoterapia.

Leucemia linfoide crônica (LLC)

Rituximabe (substância ativa) foi administrado em infusão IV no primeiro ciclo na dose de 375 mg/m², do segundo ao sexto ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m², em combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC. O Cmáx (n = 15) foi de 408 ?g/mL (variação, 97 – 764 ?g/mL) após a quinta infusão com 500 mg/m².

Rituximabe (substância ativa) foi administrado em infusão IV no primeiro ciclo na dose de 375 mg/m², do segundo ao sexto ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m², em combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC. O Cmáx (n = 15) foi de 408 ?g/mL (variação, 97 – 764 ?g/mL) após a quinta infusão com 500 mg/m².

Artrite reumatoide (AR)

Após duas infusões IV de Rituximabe (substância ativa), de 1.000 mg cada, com intervalo de duas semanas, a meia-vida terminal média foi de 20,8 dias (8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média foi de 0,23 L/dia (0,091 a 0,67 L/dia), e o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (1,7 a 7,51 L). A análise farmacocinética populacional revelou valores médios similares para a depuração sistêmica e a meia-vida, 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente. Superfície corpórea e gênero foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após ajuste para a superfície corpórea, indivíduos do sexo masculino tiveram volume de distribuição maior e depuração mais rápida que indivíduos do sexo feminino. As diferenças farmacocinéticas relacionadas ao gênero não foram clinicamente relevantes, e o ajuste de dose não é necessário.

A farmacocinética de Rituximabe (substância ativa) foi avaliada após duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, nos dias 1 e 15, em quatro estudos. Em todos os estudos, a farmacocinética foi proporcional à dose, dentro do intervalo de doses limitado em que foi estudado. Cmáx média de Rituximabe (substância ativa) sérico depois da primeira infusão variou de 157 a 171 ?g/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 298 a 341 ?g/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Com a segunda infusão, a média de Cmáx variou de 183 a 198 ?g/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 355 a 404 ?g/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A meia- vida de eliminação terminal média variou de 15 a 16,5 dias para a dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para a dose de 2 x 1.000 mg. A média de Cmáx foi 16% a 19% maior depois da segunda infusão, em comparação com a primeira infusão para as duas doses.

A farmacocinética de Rituximabe (substância ativa) foi avaliada depois de duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, no segundo curso de retratamento. Cmáx média após primeira infusão: 170 a 175 ?g/mL, para 2 x 500 mg, e 317 a 370 ?g/mL, para 2 x 1.000 mg. Cmáx após segunda infusão: 207 ?g/mL, para 2 x 500 mg, e 377 a 386 ?g/mL, para 2 x 1.000 mg. Meia- vida de eliminação terminal média após a segunda infusão do segundo curso de tratamento: 19 dias, para 2 x 500 mg, e de 21 a 22 dias, para 2 x 1.000 mg. Os parâmetros PK para Rituximabe (substância ativa) foram comparáveis nas duas séries de tratamento.

Os parâmetros farmacocinéticos da população TNF-IR, depois do mesmo esquema de administração (2 x 1.000 mg IV, com duas semanas de intervalo), foram similares, com média de concentração plasmática máxima de 369 ?g/mL e meia-vida terminal média de 19,2 dias.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

Com base na análise dos dados de farmacocinética populacional de 97 pacientes com GPA e PAM, que receberam 375 mg/m² de Rituximabe (substância ativa), uma vez por semana, em quatro doses, a mediana da meia-vida de eliminação terminal estimada foi de 23 dias (variação de 9 a 49 dias). A média de depuração e do volume de distribuição de Rituximabe (substância ativa) foi 0,313 L/dia (variação de 0,116 a 0,726 L/dia) e 4,50 L (variação de 2,25 a 7,39 L), respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de Rituximabe (substância ativa) em pacientes com GPA e PAM parecem similares aos observados nos pacientes com AR (vide seção anterior).

Farmacocinética em populações especiais

Não há dados farmacocinéticos disponíveis de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Cuidados de Armazenamento do MabThera

Mabthera SC deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Os frascos devem ser mantidos dentro da caixa para proteger da luz.

O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Mabthera é um líquido claro, incolor, fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, de dose única, não pirogênico, e deve ser diluído por um profissional da saúde antes de ser aplicado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado.

Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Dizeres Legais do MabThera

Reg. MS – 1.0100.0548

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942

Fabricado para:

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia
Suíça

Por:

Roche Diagnostics GmbH, Mannheim
Alemanha

Ou

Por:

Genentech Inc., Hillsboro
EUA

Embalado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst
Suíça

Registrado, importado e distribuído no Brasil por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020 – Rio de Janeiro/RJ
CEP 22775-109
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações

SAC – 0800 7720 289.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.