Bula do Mazitrom

Como o Mazitrom funciona?

Mazitrom é um antibiótico que age impedindo que as bactérias sensíveis a azitromicina produzam proteínas, que são a base do seu crescimento e reprodução. Não é conhecido o tempo exato do início de ação por administração oral ou endovenosa.

Contraindicação do Mazitrom

Mazitrom não deve ser utilizado por pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula, com história de reações alérgicas ou hipersensibilidade a azitromicina, eritromicina ou a qualquer um dos antibióticos macrolídeos.

Como usar o Mazitrom

Mazitrom deve ser administrado em dose única diária. A administração de Mazitrom após uma refeição pode reduzir sua biodisponibilidade em até 50%. Assim, cada dose deverá ser administrada no mínimo 1 hora antes ou 2 horas após a refeição.

Posologia

Adultos

Para o tratamento de doenças infecciosas causadas por Chlamydia trachomatis ou Neisseria gonorrhoeae suscetível, administra-se uma dose única de 1 g de Mazitrom (2 cápsulas de 500 mg). 

Para todas as outras indicações (bronquite, faringite, tonsilite, sinusite, otite média, pneumonia, infecção dos tecidos moles e pele) a dose total de Mazitrom é de 1,5 g (3 cápsulas de 500 mg), que deve ser dividida em 1 cápsula/dia. 

Pacientes com disfunção hepática 

Podem ser utilizadas as doses de Mazitrom que são administradas a pacientes com função hepática normal. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Mazitrom?

Caso você esqueça de tomar Mazitrom no horário estabelecido pelo seu médico tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima dose, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. 

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Mazitrom

Raros relatos sobre reações alérgicas severas, incluindo angiodema e anafilaxia, foram feitos. Algumas destas reações caracterizam-se por sintomatologia recorrente, necessitando um maior período de observação e tratamento. 

É importante a constante observação para verificar os sinais de crescimento de micro-organismos não suscetíveis, incluindo fungos. 

Pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina gt; 40 mL/min) não necessitam ajuste de dose. Não há dados registrados sobre pacientes com insuficiência renal grave. Assim, deve-se ter cautela ao prescrever Mazitrom a estes pacientes. 

Pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) e moderada (classe B) não apresentam alterações acentuadas na farmacocinética sérica de azitromicina quando comparados a pacientes com função hepática normal. Desta forma, não há necessidade de se ajustar as doses de Mazitrom dos pacientes com insuficiência hepátiva leve ou moderada. Como a principal via de excreção da azitromicina é o fígado, esta deve ser administrada com cautela a pacientes com disfunção hepática significante. 

Em pacientes que estão sendo medicados com derivados do ergot, o ergotismo tem sido acelerado com a administração de antibióticos macrolídeos. Apesar de não haver dados sobre interação entre azitromicina e o ergot, não é aconselhável o uso de ambos conjuntamente. 

Gravidez 

Não existem estudos estabelecidos do uso de Mazitrom em mulheres grávidas. 

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

Amamentação 

Não se sabe se a droga é excretada no leite materno. Informe ao médico se está amamentando. 

Pediatria 

A segurança e eficácia do uso de azitromicina em crianças até 16 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Entretanto, não são esperados problemas específicos nesta idade. 

Idosos 

A farmacocinética de pacientes idosos de 65 a 85 anos de idade é similar a voluntários jovens de 18 a 40 anos de idade. O aumento da concentração (para 30 a 50%) foi achando em mulheres idosas, no entanto nenhum valor significativo de acúmulo ocorreu. Não é necessário o ajuste de dosagem em pacientes idosos que possuem função renal e hepática normal. 

Interações medicamentosas 

Ergot

Há possibilidade de ergotismo quando administrados conjuntamente. 

Antiácidos

Não devem ser administrados simultaneamente com azitromicina, pois reduzem o pico de concentração plasmática da azitromicina em até 24%. 

Varfarina

A azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de dose única de 15 mg de varfarina. No entanto, quando administradas conjuntamente é recomendável monitorização rotineira do tempo de protrombina. 

Ciclosporina

Não há dados sobre a interação entre azitromicina e ciclosporina. Assim, quando for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ajustada. 

Digoxina

Deve ser considerada a possibilidade de aumento dos níveis de digoxina, quando esta for administrada conjuntamente com azitromicina. 

Teofilina, carbamazepina, cimetidina, metilprednisolona e zidovudina

Não foram observadas interações farmacocinéticas significantes entre a azitromicina e estas drogas quando administradas simultaneamente. 

Ingestão concomitante com outras substâncias 

Não é aconselhável administrar Mazitrom pouco antes ou logo após uma refeição. Durante o tratamento o paciente deve evitar o uso de bebidas alcoólicas. 

Interferência em exames laboratoriais 

As concentrações plasmáticas de ALT e AST (marcadores da função hepática) podem sofrer aumentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Mazitrom

Mazitrom habitualmente é bem tolerado. Reações adversas têm sido referidas como de pequena intensidade e relacionadas à esfera gastrintestinal (náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia e flatulência). Diminuição auditiva reversível foi observada em alguns pacientes sob tratamento com doses elevadas e por longos períodos. Raros casos reversíveis de icterícia colestásica foram mencionados. Reações alérgicas (rash cutâneo, fotossensibilidade, angiodema e anafilaxia) têm ocorrido. 

A azitromicina é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais. Em estudos clínicos os seguintes efeitos adversos indesejáveis foram relatados

Gastrintestinal

Náusea, vomito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.

Hematopoiéticos

Episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos têm sido ocasionalmente observados nos estudos clínicos, embora uma relação causal com a azitromicina não tenha sido estabelecida. 

Hepático/biliar

Disfunção hepática. 

Pele/anexos

Reações alérgicas incluindo rash (erupção cutânea) e angiodema. 

Sentidos especiais

Disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido (ruído auditivo), foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados com o uso prolongado de altas doses em estudos clínicos.

Nos casos onde informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível. 

Em experiência pós-comercialização, os seguintes efeitos indesejáveis foram relatados

Geral

Foi relatado astenia, embora a relação causal não tenha sido estabelecida, cansaço, mal-estar, monilíase (candidíase) e anafilaxia (raramente fatal).

Cardiovascular

Palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular (assim como com outros macrolídeos) têm sido relatadas embora a relação causal com a azitromicina não tenha sido estabelecida; hipotensão. 

Sistema nervoso central e periférico

Tontura/vertigem, convulsões (assim como com outros macrolídeos), cefaleia, hiperatividade, parestesia, sonolência e desmaio. 

Gastrintestinal

Anorexia, dispepsia, constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite, raros relatos de descoloração da língua, vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação). 

Geniturinário

Nefrite intersticial e disfunção renal aguda. 

Hematopoiético

Trombocitopenia. 

Hepático/biliar

Hepatite e icterícia colestásica foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a qual raramente resultou em morte. Contudo, a relação causal não foi estabelecida.

Músculoesquelético

Artralgia. 

Psiquiátrico

Reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade. 

Reprodutivo

Vaginite.

Pele/anexos

Reações alérgicas incluindo rash (erupção cutânea), fotossensibilidade, edema, urticária e angiodema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas sérias incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise tóxica epidermal. 

Sentidos especiais

Casos raros de distúrbio de paladar foram relatados. 

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Composição do Mazitrom

Cada cápsula contém: 

Azitromicina di-hidratada 524,04 mg*.

*Equivalente a 500 mg de azitromicina base.

Excipientes:

lactose, estearato de magnésio e talco.

Superdosagem do Mazitrom

Ainda não há dados relativos ao uso abusivo de azitromicina. Recomenda-se lavagem gástrica e medidas de suporte em geral. 

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Mazitrom

Antiácidos

Um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de antiácidos e azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora o pico de concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%.

Em pacientes que estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

Cetirizina

Em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética nem em alterações significativas no intervalo QT.

Didanosina (dideoxinosina)

A coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética do estado de equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

Digoxina

Tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-gp, como digoxina, são administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro.

São necessárias as monitorações clínicas dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.

Ergô

Existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina e derivados do ergô.

Zidovudina

Doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático.

Acredita-se que não há participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas medicamentosas como observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos conhecidos por participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo P450:

Atorvastatina

A coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg diários) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização têm sido relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com estatinas.

Carbamazepina

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

Cimetidina

Foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina, neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

Anticoagulantes orais do tipo cumarínicos

Em um estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina, quando administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de potencialização da anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada em pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

Ciclosporina

Em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais de 500 mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de 10 mg/kg de ciclosporina, a C_máx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados significativamente elevados. Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos.

Se for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.

Efavirenz

A coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários de efavirenz durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente significativas.

Fluconazol

A coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não alterou a farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida da azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada uma diminuição clinicamente insignificante na C_máx (18%) da azitromicina.

Indinavir

A coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em doses de 800 mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias.

Metilprednisolona

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

Midazolam

Em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg/dia por 3 dias não causou alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose única de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir

A coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750 mg, a cada 3 vezes ao dia) resultou num aumento da concentração de azitromicina.

Nenhum evento adverso clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose foi necessário.

Rifabutina

A coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas dos fármacos.

Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a azitromicina sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da azitromicina (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na C_máx da sildenafila ou do seu principal metabólito circulante.

Terfenadina

Estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

Teofilina

Não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

Triazolam

Em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e 250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em qualquer variável farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

Trimetoprima / sulfametoxazol

A coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina administrada no 7º dia de tratamento não produziu efeito significante nos picos de concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento.

As concentrações séricas de azitromicina foram similares àquelas observadas em outros estudos.

Ação da Substância Mazitrom

Resultados de Eficácia

Uso Pediátrico

A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos, dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica. Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste primário de cura.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por 5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguindo por 5mg/kg nos Dias 2-5)

Protocolo 01

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a azitromicina (10mg/kg no Dia 1, seguido por 5mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para o agente controle.

Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente controle.

Protocolo 02

Em um estudo clinico e microbiológico não comparativo realizado nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram avaliados para eficácia clínica.

Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhoria) na foi de 84% para azitromicina. Para os 122 pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de sucesso clínico foi de 70% para azitromicina.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Protocolo 03

Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de otite média realizado nos Estados Unidos, de azitromicina (10mg/kg no dia 1, seguindo por 5mg/kg nos dias 2-5) comparado com amoxicilina/clavulanato potássio (4:1). Este estudo utilizou dois dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03.

Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente. Foram encontrados resultados significativos de produção de organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para azitromicina versus 100% para o controle.

Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para azitromicina versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por 3 dias (10mg/kg/dia)

Protocolo 04

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, azitromicina (10mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica (por exemplo, cura e melhora), após 12 dias do tratamento, foi de 83% para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% para azitromicina e 69% para o agente de controle.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina 30mg/kg administrada em dose única

Protocolo 05

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12 anos de idade receberam em tratamento 1:1 com azitromicina (fixado em 30mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32). A segurança foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87% para azitromicina e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de 75% para ambos, azitromicina e controle.

Protocolo 06

Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248 pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de azitromicina (30mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242 pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso clínico foi de 85%.

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes).

A azitromicina foi estatisticamente superior clinicamente e microbiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico (por ex. Cura e melhora e taxas de eficácia bacteriológica (para a combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS):

Três estudos americanos em faringite azitromicina vs penicilina V 

Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina no tratamento seguinte.

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) em uso adulto

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, azitromicina (500mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente por patógeno

Sinusite bacteriana aguda em uso adulto

Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de sinusite bacteriana aguda, a azitromicina (500mg uma vez ao dia por 3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125mg três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28.

O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa clínica de cura para os 3 dias de azitromicina foi de 71,5% (213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5% do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para intenção de tratar pacientes administrando 500mg de azitromicina uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos:

Índice de sucesso clínico de azitromicina (500mg por dia durante 3 dias)

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica em uso adulto

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos (azitromicina versus azitromicina/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda.

Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

macrolideos.

Código ATC:

J01FA.

Modo de ação

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. O nome químico da azitromicina é 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.

O peso molecular é 749,0. A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina (500mg, 1000mg e 1500mg uma vez ao dia).

A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms com coadministração de azitromicina 500mg, 1000mg e 1500mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é pós-transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase).

Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLS^B) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina/dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIMs] intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 – e 15-macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef (A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO₂, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ?-hemolíticos e estreptococos viridans.
^b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos susceptíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM diferentes de suscetível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais. Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM =

Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de susceptibilidade contêm 15?g de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ?-hemolítico e estreptococos viridans.
Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

Mm =

milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo CIM

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15?g)

Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM

= Concentração inibitória mínima;
Mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012.

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do CIM. Os critérios de suscetibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina 

ªInclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST =

Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

Espectro antibacteriano

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário, o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (Incluindo a clindamicina), e estreptogramina B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina).

Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina)

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos ?-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas

Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV

MAC*, e os microrganismos eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

*A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata, excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Após administração oral de doses diárias de 600mg de azitromicina a C_máx foi de 0,33?g/mL e 0,55?g/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252?g/mL (± 49%) e acima de 146?g/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral.

Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e clivagem do conjugado de cladinose.

A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (gt; 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (lt; 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10-80mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1g de azitromicina de liberação imediata.

Diferenças estatisticamente significativas na AUC_0-120 (8,8?g.h/mL vs 11,7?g.h/mL), C_máx (1,0?g/mL vs 1,6?g/mL) e clearance renal (2,3mL/min/kg vs 0,2mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular lt; 10mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina.

A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Cuidados de Armazenamento do Mazitrom

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C); proteger da luz e umidade. 

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho). 

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

Aspecto físico

Cápsula de gelatina dura nº 0, alongada, corpo laranja claro e tampa laranja escuro, contendo pó branco. 

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Mazitrom

Registro MS – 1.0497.1181 

União Química Farmacêutica Nacional S/A.

Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90 
Embu-Guaçu – SP – CEP: 06900-000 
CNPJ: 60.665.981/0001-18 
Indústria Brasileira 

Farm. Resp.:

Florentino de Jesus Krencas 
CRF-SP: 49136 

Fabricado nas unidades fabris: 

Trecho 1, Conjunto 11, Lotes 6/12 
Polo de Desenvolvimento JK 
Brasília – DF – CEP: 72549-555 
CNPJ: 60.665.981.0007-03 
Indústria Brasileira 
Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90 
Embu-Guaçu – SP – CEP: 06900-000 
CNPJ: 60.665.981/0001-18 
Indústria Brasileira 

SAC 0800 11 1559