Bula do Megadol

Contraindicação do Megadol

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Leia também as respostas 4 e 8 Megadol não deve ser utilizado se você: (1) tem hipersensibilidade (alergia) a tramadol ou a qualquer componente do produto; (2) faz atualmente – ou, fez nos últimos 14 dias – tratamento com medicamentos inibidores da MAO (tipo de antidepressivo que inibe uma enzima que metaboliza – “destrói” – o neurotransmissor serotonina, substância produzida pelo corpo que transmite a sensação de bem estar); (3) tem epilepsia (crises convulsivas) não controlada com tratamento; (4) está se tratando de abstinência (conjunto de reações do corpo que acontecem por falta de uma determinada substância a que ele está acostumado) a narcóticos (substâncias entorpecentes); (5) está sendo tratado de intoxicação aguda (reação por consumo de quantidades excessivas) de álcool, hipnóticos (medicamentos que induzem o sono), opioides (medicamentos derivados do ópio) e outros psicotrópicos (substâncias que agem no sistema nervoso e seu comportamento) Não consuma bebidas alcoólicas junto com Megadol 4

Como usar o Megadol

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO A melhor eficácia analgésica (redução e/ou cessação da dor) é atingida quando a dose de Megadol é individualizada (processo em que a dose é ajustada à intensidade da dor, à sensibilidade do paciente ao estímulo doloroso e ao efeito da medicação) O esquema recomendado é apenas uma sugestão Sempre se deve usar a menor dose eficaz para produzir analgesia O tratamento com Megadol deve ser feito apenas pelo período de tempo necessário Seu médico determinará a duração do tratamento e a quantidade de medicamento administrada por dia, e monitorará sua resposta e condições Megadol solução injetável sempre será preparado e administrado por um médico ou por um profissional de saúde especializado As instruções para administração, reconstituição, diluição e infusão estão disponibilizadas na parte destinada aos Profissionais de Saúde, pois somente um médico ou um profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a medicação Após a abertura da ampola de Megadol solução injetável, qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada Megadol solução injetável demonstrou ser incompatível (não se mistura) com soluções injetáveis de diclofenaco, indometacina, fenilbutazona, diazepam, flunitrazepam, midazolam e trinitrato de glicerol Em pacientes com insuficiência (redução importante da função) dos rins e do fígado a eliminação de Megadol pode ser mais lenta; nesse caso o médico pode avaliar o espaçamento entre as doses Isso também pode ser necessário em idosos Se as doses recomendadas são consideravelmente excedidas e outras substâncias depressoras do sistema nervoso central são administradas concomitantemente, pode ocorrer depressão respiratória Cálculo do volume de injeção 1) Calcular a dose total de cloridrato de tramadol (mg) requerida: peso corporal (kg) x dose (mg/kg) 2) Calcular o volume (mL) da solução diluída a ser injetada: dividir a dose total (mg) por uma concentração apropriada da solução diluída (mg/mL; ver tabela abaixo) Tabela: Diluição de Megadol solução para injeção Megadol 50 mg solução para injeção + diluente adicionado Megadol 100 mg solução para injeção + diluente adicionado Concentração da solução diluída para injeção (mg de cloridrato de tramadol/mL) 1 mL + 1 mL 2 mL + 2 mL 25,0 mg/mL 1 mL + 2 mL 2 mL + 4 mL 16,7 mg/mL 1 mL + 3 mL 2 mL + 6 mL 12,5 mg/mL 1 mL + 4 mL 2 mL + 8 mL 10,0 mg/mL 1 mL + 5 mL 2 mL + 10 mL 8,3 mg/mL 1 mL + 6 mL 2 mL + 12 mL 7,1 mg/mL 1 mL + 7 mL 2 mL + 14 mL 6,3 mg/mL 1 mL + 8 mL 2 mL + 16 mL 5,6 mg/mL 1 mL + 9 mL 2 mL + 18 mL 5,0 mg/mL De acordo com os seus cálculos, diluir os conteúdos da ampola de Megadol adicionando um diluente adequado, misturar e administrar o volume calculado da solução diluída Descartar o excesso de solução para injeção Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Caso você esqueça-se de usar Megadol no horário estabelecido pelo seu médico, use/tome-o assim que lembrar Entretanto, se já estiver perto do horário de usar a próxima dose, pule a dose esquecida e use/tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico Neste caso, não use o medicamento duas vezes para compensar doses esquecidas O esquecimento da dose pode comprometer o resultado do tratamento Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

Precauções do Megadol

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Leia também as respostas 3 e 8 Como não estão disponíveis evidências adequadas na segurança de tramadol em mulheres grávidas, Megadol não deve ser utilizado durante a gravidez Megadol não deve ser usado por mulheres que estejam amamentando Geralmente, não há necessidade de interromper a amamentação após uma única dose de Megadol Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista A presença de qualquer outro problema de saúde pode sofrer interferência com o uso de Megadol Megadol deve ser usado com cautela nas seguintes condições: dependência e/ou abuso (ou história prévia) aos opioides e/ou outras substâncias, ferimentos na cabeça, choque (estado de profunda depressão mental ou física, consequente de lesão física grave ou distúrbio emocional), alterações do nível de consciência de origem não estabelecida, alterações da função ou do centro respiratório, pressão intracraniana (pressão dentro do crânio) aumentada, portadores de epilepsia Pacientes com tendência ao abuso ou a dependência de medicamentos só devem usar Megadol por períodos curtos e sobre estrita e rigorosa supervisão médica Megadol tem potencial baixo de causar dependência O risco aumenta quando as doses são superiores à dose máxima indicada (400mg/dia) Uso prolongado de Megadol pode levar à dependência química e física, assim como o desenvolvimento de tolerância (fenômeno em que uma determinada dose da medicação já não é capaz de atingir o efeito desejado) Há relatos de convulsões em pacientes usando as doses recomendadas de Megadol, observa-se que o risco aumenta quando as doses são superiores à dose máxima indicada (400mg/dia) O uso de Megadol com outras medicações que podem desencadear crises convulsivas também pode aumentar esse risco Comunique ao seu médico se você tem epilepsia, história e/ou tendência de ter convulsões Durante o tratamento, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa Megadol pode aumentar a atividade das medicações psicotrópicas (que agem no sistema nervoso central) – especialmente dos antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação da serotonina e dos neurolépticos – inclusive aumentando o potencial risco de essas medicações desencadearem convulsões Há possibilidade de redução da eficácia e/ou da duração da ação de Megadol quando ele for usado com a carbamazepina (medicamento usado no tratamento da epilepsia), buprenorfina (medicamento usado para tratar crise de abstinência), naburfina (analgésico com ação muito potente) e pentazocina (analgésico com ação muito potente) Também há possibilidade disso acontecer quando usado com medicamentos que alterem a função das enzimas (tipo de substâncias) hepáticas (produzidas no fígado) que são responsáveis pelo metabolismo (transformação de substâncias), tais como o cetoconazol e a eritromicina O uso de Megadol com anticoagulantes (medicações que diminuem a capacidade de coagulação do sangue) derivados cumarínicos (por exemplo, varfarina) pode aumentar o risco de sangramento Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para sua saúde 5

Reações Adversas do Megadol

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Leia também as respostas 3 e 4 As reações adversas mais comumente relatadas são: náusea e tontura, ambas ocorrendo em mais de 10% dos pacientes Comum: dor de cabeça, sonolência, vômito, constipação (prisão de ventre), boca seca, transpiração, fadiga (cansaço) Incomum: regulação cardiovascular (palpitação, taquicardia, hipotensão postural ou colapso cardiovascular), ânsia de vômito, irritação gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago ou de distensão abdominal (sensação de estômago cheio)), diarreia, reações dérmicas (por ex : prurido (coceira), rash (erupções na pele), urticária) Raro: bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), hipertensão (aumento da pressão sanguínea), alterações no apetite, parestesia (dormência e formigamento), tremores, depressão respiratória, convulsão epileptiforme, contrações musculares involuntárias, coordenação anormal, desmaio, alucinações (percepção de algo que não existe), confusão, distúrbios do sono, ansiedade, pesadelos, alteração do humor, aumento e/ou redução da atividade (hipo ou hiperatividade), alterações na capacidade cognitiva (de perceber e compreender) e sensorial (dos sentidos), dependência do medicamento, visão turva, dispneia (dificuldades para respirar), fraqueza motora, distúrbios de micção (dificuldade na passagem da urina, disúria (dificuldade ou dor ao urinar) e retenção urinária, reações alérgicas (por ex : dispneia, broncoespasmo – redução do calibre dos brônquios, ronco, edema angioneurótico – inchaço na pele e das mucosas), anafilaxia (reação alérgica grave), sintomas de reação de retirada (abstinência) do medicamento tais como agitação, ansiedade, nervosismo, insônia (dificuldade para dormir), hipercinesia (aumento dos movimentos), sintomas gastrintestinais Não conhecido: distúrbio da fala, midríase (dilatação da pupila) Outros sintomas que foram relatados raramente após a descontinuação do tramadol incluem: ataque de pânico, ansiedade grave, alucinação, parestesia, zumbido (sensação de barulho no ouvido) e sintomas incomuns do SNC (por ex : confusão, alucinação (ilusão), personalização, desrealização, paranoia), rubor e fogacho (sensação de calor) Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9

Composição do Megadol

COMPOSIÇÃO: Cada mL de solução injetável contém: cloridrato de tramadol 50,0 mg excipientes q s p 1 mL Excipientes: acetato de sódio, ácido acético glacial e água para injetáveis INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem do Megadol

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Em princípio, no caso de intoxicação com tramadol, são esperados sintomas similares ao dos outros analgésicos de ação central (opioides) Estes incluem em particular miose (contração da pupila dos olhos), vômito, colapso cardiovascular, distúrbios de consciência podendo levar ao coma, convulsões e depressão respiratória até parada respiratória Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações USO RESTRITO A HOSPITAIS USO PROFISSIONAL VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA Registro no MS nº 1 4277 0036 Farmacêutica Responsável: Livia Grégio Honma CRF-SP 40 863 Fabricado por: Claris Lifesciences Limited Unidade 1, Chacharwadi-Vasana, Ahmedabad-382 213, Índia Registrado e importado por: Claris Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda Avenida Ibirapuera, 780 – Indianópolis São Paulo – SP – Brasil CEP: 04028-000 CNPJ nº 02 455 073/0001-01 Comercializado por: Meizler UCB Biopharma S A Endereço: Alameda Araguaia, 3833 – Tamboré CEP : 06455-000 – Barueri – SP C N P J : 64 711 500/0001-14 Número do expediente Nome do assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da petição Itens alterados NA 10457- SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 27/06/2013 NA Adequação da Bula do Megadol conforme Bula Padrão do Medicamento Tramal – Adequação à RDC 47/09

Interação Medicamentosa do Megadol

Cloridrato de Tramadol (substância ativa) não deve ser combinado com inibidores da MAO.

Em pacientes tratados com inibidores da MAO nos 14 dias antes do uso do opioide petidina foram observadas interações com risco de vida no Sistema Nervoso Central (SNC), função respiratória e cardiovascular. As mesmas interações com inibidores da MAO não podem ser descartadas durante o tratamento com o Cloridrato de Tramadol (substância ativa).

A administração concomitante de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) com outros fármacos depressores do SNC, incluindo álcool, pode potencializar os efeitos no SNC.

Os resultados dos estudos de farmacocinética demonstraram até o momento que na administração prévia ou concomitante de cimetidina (inibidor enzimático) não é comum ocorrerem interações clinicamente relevantes. Administração prévia ou simultânea de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico e a duração da ação.

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) pode induzir convulsões e aumentar o potencial de causar convulsões dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outros fármacos que diminuem o limiar para crises convulsivas (tais como bupropiona, mirtazapina, tetraidrocanabinol).

O uso terapêutico concomitante de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) e drogas serotoninérgicas, tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da receptação de serotonina norepinefrina, inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e mirtazapina pode causar toxicidade de serotonina.

A síndrome da serotonina é possível quando um dos seguintes é observado:

• Clônus espontâneo;
• Clônus induzível ou ocular com agitação ou diaforese;
• Tremor e hiperreflexia;
• Hipertonia e temperatura corporal gt; 38°C;
• Clônus induzível ou ocular.

Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente observa-se uma melhora rápida. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas.

O tratamento com Cloridrato de Tramadol (substância ativa) concomitante com derivados cumarinicos (varfarina) deve ser cuidadosamente monitorado, devido a relatos de aumento no tempo de protrombina (INR) com maior sangramento e de equimoses em alguns pacientes.

Outros fármacos inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o metabolismo do tramadol (N-demetilação) e provavelmente também do metabólito ativo O-desmetilado. A importância clínica de tal interação não foi estudada.

Em um número limitado de estudos a aplicação pré ou pós-operatória do antiemético antagonista 5-HT3 ondasetrona aumentou a necessidade de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) em pacientes com dor pós-operatória.

Ação da Substância Megadol

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75mg de Cloridrato de Tramadol (substância ativa). A dose de 100mg de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) tende a promover analgesia superior à de 60mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650mg de ácido acetilsalicílico com 60mg de fosfato de codeína.

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) foi estudado em três estudos clínicos controlados, em longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles receberam Cloridrato de Tramadol (substância ativa). Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses.

Doses diárias médias de aproximadamente 250mg de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) em doses divididas foram geralmente comparáveis a cinco doses diárias de 300mg de paracetamol com 30mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325mg de ácido acetilsalicílico com 30mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500mg de paracetamol com 5mg de cloridrato de oxicodona.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores opioides ? (mi), ? (delta) e ? (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor ? (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina.

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) não apresentam efeito depressor sobre o sistema respiratório. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, Cloridrato de Tramadol (substância ativa) é rápida e completamente absorvido; o pico médio de concentração sérica (C_máx) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. A meia-vida de absorção é de 0,38 ± 0,18 h.

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,?(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas.

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) e do derivado Odesmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02% da dose aplicada, respectivamente).

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada.

A meia-vida de eliminação t1/2,? é de aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em pacientes acima de 75 anos de idade, a meia-vida de eliminação pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 9,4 h (Odesmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente.

Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina lt; 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o Cloridrato de Tramadol (substância ativa) é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da Odesmetilação com ácido glicurônico. Somente o O desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado.

A meia-vida t1/2,? (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de Cloridrato de Tramadol (substância ativa).

O Cloridrato de Tramadol (substância ativa) tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100 – 300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação, convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20mg/kg e 10mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50mg/kg/dia de Cloridrato de Tramadol (substância ativa) causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, Cloridrato de Tramadol (substância ativa) pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do Cloridrato de Tramadol (substância ativa) em ratos e camundongos.

O estudo em ratos não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

Cuidados de Armazenamento do Megadol

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Megadol solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças Características do produto: solução límpida, incolor a quase incolor, livre de partículas visíveis 6