Bula do Meropenem Sandoz

• Infecções do trato respiratório inferior;
• Infecções urinárias, incluindo infecções complicadas;
• Infecções intra-abdominais;
• Infecções ginecológicas, incluindo infecções pós-parto;
• Infecções de pele e anexos;
• Meningite;
• Septicemia;
• Tratamento empírico incluindo monoterapia inicial para infecções presumidamente bacterianas, em pacientes neutropênicos;
• Infecções polimicrobianas, devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, meropeném é eficaz para o tratamento de infecções polimicrobianas;
• Fibrose cística, meropeném intravenoso tem sido utilizado eficazmente em pacientes com fibrose cística e infecções crônicas do trato respiratório inferior, tanto como monoterapia, quanto em associação com outros agentes antibacterianos. O patógeno não tem sido sempre erradicado nestes tratamentos.

Contraindicação do Meropenem – Sandoz

Hipersensibilidade ao meropeném (substância ativa) ou ao carbonato de sódio anidro.

Pacientes com história de hipersensibilidade a antibióticos carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos beta-lactâmicos também podem ser hipersensíveis ao meropeném (substância ativa).

Como ocorre com todos os antibióticos beta-lactâmicos, raras reações de hipersensibilidade (reações graves e ocasionalmente fatais) foram relatadas.

Como usar o Meropenem – Sandoz

Posologia para adultos:

A faixa de dosagem é de 1,5g a 6,0g diários, divididos em três administrações.

Dose usual:

500mg a 1g, por administração intravenosa a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da sensibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente.

Exceções:

Episódios de febre em pacientes neutropênicos:

A dose deve ser de 1g a cada 8 horas.

Meningite/fibrose cística:

A dose deve ser de 2g a cada 8 horas.

Quando tratar-se de infecções conhecidas ou suspeitas de serem causadas por Pseudomonas aeruginosa, recomenda-se doses de pelo menos 1g a cada 8 horas para adultos (a dose máxima não deve ultrapassar 6g por dia, divididos em 3 doses) e doses de pelo menos 20mg/kg a cada 8 horas para crianças (a dose máxima não deve ultrapassar 120mg/kg por dia, divididos em 3 doses).

Testes regulares de suscetibilidade são recomendados no tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa.

Meropeném (substância ativa) deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos.

Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração de bolus de 2g.

Posologia para adultos com função renal alterada:

A dose deve ser reduzida em pacientes com clearance (depuração) de creatinina inferior a 51mL/min, como esquematizado abaixo:

Meropeném (substância ativa) é eliminado através da hemodiálise e hemofiltração, caso seja necessário a continuidade do tratamento com meropeném (substância ativa), recomenda-se que no final do procedimento de hemodiálise o tratamento efetivo seja reinstituído na dosagem adequada baseada no tipo e gravidade da infecção.

Não existe experiência com diálise peritoneal.

Posologia adultos com doença hepática:

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com disfunção no metabolismo hepático.

Posologia para idosos:

Não é necessário ajuste de dose para idosos com função renal normal ou com valores de clearance de creatinina superiores a 50mL/min.

Posologia para crianças:

Para crianças acima de 3 meses de idade e até 12 anos, a dose intravenosa é de 10 a 40mg/kg a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente.

Em crianças com peso superior a 50kg, deve ser utilizada a posologia para adultos.

Exceções:

Episódios de febre em pacientes neutropênicos: 

A dose deve ser de 20mg/kg a cada 8 horas.

Meningite/fibrose cística:

A dose deve ser de 40mg/kg a cada 8 horas.

Meropeném (substância ativa) deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos.

Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração de bolus de 40mg/kg para crianças.

Não há experiência em crianças com função renal alterada.

Se deixar de administrar uma injeção de meropeném (substância ativa), esta deve ser administrada assim que possível. Geralmente, não se deve administrar duas injeções ao mesmo tempo.

Reconstituição e compatibilidade

Preparo de meropeném (substância ativa):

Para injeção intravenosa em bolus meropeném (substância ativa) deve ser reconstituído em água para injetáveis (10mL para cada 500mg), conforme a tabela abaixo.

Essa reconstituição fornece uma solução de concentração final de aproximadamente 50mg/mL.

As soluções reconstituídas são claras ou amarelo-pálidas.

Para infusão intravenosa, os frascos-ampola de meropeném (substância ativa) podem ser diretamente reconstituídos com um fluido de infusão compatível e, posteriormente, esta solução pode ser diluída com outra solução, também compatível, para infusão conforme necessário.

Utilizar preferencialmente soluções de meropeném (substância ativa) recém preparadas. Entretanto, as soluções reconstituídas de meropeném (substância ativa) mantêm potência satisfatória em temperatura de 15 ºC a 25 º C ou sob refrigeração (4^oC).

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso.

Meropeném (substância ativa) não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos.

As soluções de meropeném (substância ativa) não devem ser congeladas.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Precauções do Meropenem – Sandoz

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de micro-organismos não-sensíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente.

Raramente, foi relatada a ocorrência de colite pseudomembranosa (inflamação do intestino), assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarreia em associação ao uso de meropeném (substância ativa). Informe seu médico se você teve diarreia grave decorrente do uso de outros antibióticos.

Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarreia em associação ao uso de meropeném (substância ativa).

Não é recomendado o uso concomitante de meropeném (substância ativa) e ácido valpróico/valproato de sódio.

Meropeném (substância ativa) pode reduzir os níveis séricos de ácido valpróico. Alguns pacientes podem apresentar níveis subterapêuticos

Uso pediátrico:

A eficácia e a tolerabilidade em neonatos com idade inferior a 3 meses não foram estabelecidas. Portanto, meropeném (substância ativa) não é recomendado para uso abaixo desta faixa etária.

Uso em pacientes com doença hepática:

Pacientes portadores de alterações hepáticas pré-existente devem ter a função hepática monitorada durante o tratamento com meropeném (substância ativa).

Um teste de Coombs direto ou indireto poderá apresentar-se positivo.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Não foram realizados estudos relacionados com a habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, ao dirigir ou operar máquinas deve-se levar em conta que foram relatados casos de dores de cabeça, parestesia e convulsões durante do uso de meropeném (substância ativa).

Uso durante a gravidez e lactação:

A segurança de meropeném (substância ativa) na gravidez humana não foi estabelecida, apesar dos estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento.

Meropeném (substância ativa) não deve ser usado na gravidez, a menos que os benefícios potenciais para a mãe justifiquem os riscos potenciais para o feto, a critério médico.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Foram relatados casos de excreção de meropeném (substância ativa) no leite materno. meropeném (substância ativa) não deve ser usado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial para o bebê.

Reações Adversas do Meropenem – Sandoz

Meropeném (substância ativa) é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos graves são raros e raramente requerem interrupção da terapia.

As reações adversas estão classificadas de acordo com a frequência:

• Muito comum (? 10%);
• Comum (? 1% e lt; 10%);
• Incomum (? 0,1% e lt; 1%);
• Rara (? 0,01% e lt; 0,1%);
• Muito rara (lt; 0,01%);
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas a seguir foram identificadas durante os estudos clínicos com meropeném (substância ativa): 

As reações adversas a seguir foram identificadas durante os estudos clínicos pós-comercialização e relatos espontâneos:

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Meropenem – Sandoz

A probenecida compete com meropeném (substância ativa) pela secreção tubular ativa e, então, inibe a excreção renal do meropeném (substância ativa), provocando aumento da meia-vida de eliminação e da sua concentração plasmática.

Uma vez que a potência e a duração da ação de meropeném (substância ativa) dosado sem a probenecida são adequadas, não se recomenda a coadministração de meropeném (substância ativa) e probenecida.

O efeito potencial de meropeném (substância ativa) sobre a ligação de outros fármacos às proteínas plasmáticas ou sobre o metabolismo não foi estudado. No entanto, a ligação às proteínas é tão baixa que não se espera que haja interação com outros fármacos, considerando-se este mecanismo.

Foram relatadas reduções nas concentrações plasmáticas de ácido valpróico quando coadministrado com agentes carbapenêmicos resultando na diminuição de 60 – 100% dos níveis de ácido valpróico em aproximadamente dois dias.

Devido ao rápido início e ao prolongamento da redução da concentração a coadministração de meropeném (substância ativa) em pacientes estabilizados com ácido valpróico não é considerada gerenciável e deve ser evitada.

Meropeném (substância ativa) foi administrado concomitantemente com muitos outros medicamentos sem interações adversas aparentes. Entretanto, não foram conduzidos estudos de interação com fármacos específicos, além do estudo com a probenecida.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Meropenem – Sandoz

Resultados da eficácia

O meropeném (substância ativa) é estável em testes de suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas de rotina normal. Testes in vitro mostram que meropeném (substância ativa) pode atuar de forma sinérgica com vários antibióticos.

Demonstrou-se que meropeném (substância ativa), tanto in vitro quanto in vivo, possui um efeito pós-antibiótico contra micro-organismos gram-positivos e gram-negativos.

O meropeném (substância ativa) é ativo in vitro contra muitas cepas resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos. Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às beta-lactamases.

A atividade in vitro contra cepas resistentes às classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou quinolonas, é normal.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre resistências são importantes particularmente quando relacionadas ao tratamento de infecções graves.

Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um especialista quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O meropeném (substância ativa) é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana (DHP-I). O meropeném (substância ativa) é estruturalmente similar ao imipeném.

O meropeném (substância ativa) exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade a maioria das serinas betalactamases e sua notável afinidade pelas múltiplas proteínas ligantes de penicilina (PBPs) explicam a potente atividade bactericida de meropeném (substância ativa) contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas.

As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs).

Mecanismos de resistência

A resistência bacteriana ao meropeném (substância ativa) pode ser resultado de um ou mais fatores:

• Redução da permeabilidade da membrana externa das bactérias gram-negativas (devido à produção reduzida de porinas);
• Redução da afinidade dos PBPs alvos;
• Aumento da expressão dos componentes da bomba de efluxo;
• Produção de beta-lactamases que possam hidrolisar os carbapenêmicos.

Em algumas regiões foram relatados agrupamentos localizados de infecções devido à resistência bacteriana a carbapenêmicos.

A suscetibilidade ao meropeném (substância ativa) de um dado clínico isolado deve ser determinada por métodos padronizados.

As interpretações dos resultados dos testes podem ser realizadas de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

O espectro antibacteriano do meropeném (substância ativa) inclui as seguintes espécies, baseadas na experiência clínica e nas diretrizes terapêuticas.

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecalis (note que E. faecalis pode naturalmente apresentar suscetibilidade intermediária), Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSA [S. aureus resistente à oxacilina] são resistentes ao meropeném (substância ativa)), Staphylococcus, incluindo espécies Staphylococcus epidermidis (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSE [S. epidermidis resistentes à meticilina] são resistentes ao meropeném (substância ativa)), Streptococcus agalactiae (Streptococcus grupo B), grupo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (streptococcus grupo A).

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios gram-negativos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios gram-positivos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios gram-negativos

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (incluindo P. micros, P anaerobius, P. magnus).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecium (E. faecium pode apresentar naturalmente suscetibilidade intermediária mesmo sem mecanismos de resistência adquiridos).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios gram-negativos

Acinetobacer species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Organismos inerentemente resistentes: Aeróbios gram-negativos

Stenotrophomonas maltophiliae espécies de Legionella.

Outros organismos inerentemente resistentes

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

A literatura médica publicada descreve suscetibilidade ao meropeném (substância ativa) in vitro de várias outras espécies de bactérias. No entanto, o significado clínico desses achados in vitro é incerto.

Aconselhamento sobre o significado clínico dos achados in vitro deve ser obtido a partir de doenças infecciosas locais, com especialistas em microbiologia clínica local e com diretrizes profissionais locais.

Propriedades Farmacocinéticas

Em pacientes saudáveis a meia-vida de eliminação de meropeném (substância ativa) é de aproximadamente 1 hora; o volume de distribuição médio é de aproximadamente 0,25L/kg e a depuração média é de 239mL/min. a 500mg caindo para 205mL/min. a 2g.

Doses de 500, 1.000 e 2.000mg de meropeném (substância ativa) em uma infusão de 30 minutos resulta em picos de concentração plasmática de aproximadamente 23?g/mL para dose de 500mg; 49?g/mL para dose de 1g e 115?g/mL após dose de 2g, que corresponde a valores de AUC de 39,3, 62,3 e 153?g.h/mL, respectivamente. Após infusão por 5 minutos os valores de concentração máxima (C_máx) são 52 e 112?g/mL após doses de 500 e 1.000mg, respectivamente.

Quando doses múltiplas são administradas a indivíduos com função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném (substância ativa).

Um estudo com 12 pacientes com meropeném (substância ativa) 1.000mg administrado a cada 8 horas para infecções abdominais pós- cirurgia demonstrou um C_máx e tempo de meia-vida comparáveis como os de pacientes normais, porém apresentou maior volume de distribuição (27L).

Distribuição

A ligação de meropeném (substância ativa) às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 2% e foi independente da concentração. O meropeném (substância ativa) tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo pulmões, secreções brônquicas, bile, líquor, tecidos ginecológicos, da pele, fáscia, músculo e exsudado peritoneal.

Metabolismo

O meropeném (substância ativa) é metabolizado por hidrólise do anel beta-lactâmico gerando um metabólito microbiologicamente inativo. In vitro o meropeném (substância ativa) apresenta uma reduzida suscetibilidade para hidrólise por deidropeptidase-1 (DHP-I) humana comparada ao imipeném e não é requerida a coadministração de um inibibor de DHP-I.

Eliminação

O meropeném (substância ativa) é primariamente excretado pelos rins; aproximadamente 70% (50% – 70%) da dose é excretada inalterada em 12 horas. Mais de 28% é recuperado como metabólito microbiologicamente inativo. A eliminação fecal representa 2% da dose. A depuração renal medida e efeito da probenecida mostram que o meropeném (substância ativa) sofre filtração e secreção tubular.

Insuficiência renal

Distúrbios renais resultam em um aumento da AUC (área sob a curva) plasmática e do tempo de meia-vida. Há aumentos da AUC de 2,4 vezes em pacientes com distúrbios renais moderados (CrCL 33 – 74mL/min), aumento de 5 vezes em pacientes com distúrbios renais graves (CrCL 4 – 23mL/min) e aumento de 10 vezes em pacientes que fazem hemodiálise (CrCL lt; 2mL/min) quando comparado com pacientes saudáveis (CrCL gt; 80mL/min).

A AUC do metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto foi também consideravelmente maior em pacientes com distúrbios renais. São necessários ajustes de dose em indivíduos com disfunção renal moderada ou grave.

O meropeném (substância ativa) é eliminado por hemodiálise com depuração aproximadamente 4 vezes maior que em pacientes anúricos.

Insuficiência hepática

Um estudo em pacientes com cirrose alcoólica não demonstrou na farmacocinética de meropeném (substância ativa) efeitos relacionados à doença no fígado após doses repetidas.

Adultos

Os estudos farmacocinéticos realizados em pacientes não demonstraram diferenças significativas de farmacocinética versus indivíduos saudáveis com função renal equivalente.

A população modelo desenvolvida a partir dos dados de 79 pacientes com infecção intra-abdominal ou pneumonia mostraram que dependem do volume central sobre o peso e da depuração da creatinina e da idade.

Crianças

A farmacocinética em adolescentes e crianças com infecção, a doses de 10, 20 e 40mg/kg apresentou valores de C_máx aproximados aos dos valores em adultos nas doses de 500, 1.000 e 2.000mg, respectivamente.

A comparação demonstrou farmacocinética consistente entre as doses e os tempos de meia-vida semelhante a dos adultos para todos os pacientes, menos os mais novos (lt; 6 meses t 1?2 1,6 horas). As depurações médias do meropeném (substância ativa) foram 5,8mL/min/kg (6 – 12 anos), 6,2mL/min/kg (2 – 5 anos), 5,3mL/min/kg (6 – 23 meses) e 4,3mL/min/kg (2 – 5 meses).

Aproximadamente 60% da dose é excretada na urina em até 12 horas como meropeném (substância ativa) e mais de 12% como metabólito. As concentrações de meropeném (substância ativa) no líquido cefalorraquidiano das crianças com meningite são de aproximadamente 20% dos níveis plasmáticos corrente embora haja uma variabilidade individual significante.

A farmacocinética de meropeném (substância ativa) em neonatos requerendo tratamento antiinfeccioso apresentou aumento da depuração em neonatos com cronologia ou idade gestacional maior, com uma média de tempo de eliminação de 2,9 horas.

A simulação de Monte Carlo baseada no modelo de população PK demonstrou que o regime de dose de 20mg/kg a cada 8 horas atingiu 60% T gt; CIM para P. aeruginosa em 95% dos neonatos prematuros e em 91% dos neonatos não prematuros.

Idosos

Estudos farmacocinéticos em pacientes idosos saudáveis (65 – 80 anos) demonstraram redução da depuração plasmática correlacionada com a redução da depuração da creatinina associada à idade e com a pequena redução da depuração não-renal.

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos, exceto em casos de distúrbios renais moderados a graves.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos em animais indicam que meropeném (substância ativa) é bem tolerado pelos rins.

Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães apenas em doses de 2.000mg/kg e em doses superiores.

O meropeném (substância ativa) é geralmente bem tolerado pelo Sistema Nervoso Central (SNC). Foram observados efeitos apenas com doses muito altas de 2.000mg/kg ou mais.

A DL₅₀ IV de meropeném (substância ativa) em roedores é superior a 2.000mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500mg/kg.

Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico, em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120mg/kg).

Não houve evidência de suscetibilidade aumentada ao meropeném (substância ativa) em animais jovens em comparação com animais adultos.

A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção.

O único metabólito de meropeném (substância ativa) teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos em animais.