Como o Metrexato funciona?
Artrite reumatoide
O metotrexato apresenta efeitos sobre o sistema imunológico, diminuindo a inflamação; sua ação é notada a partir da 3° semana de tratamento.
Psoríase (exceto em pacientes grávidas)
O metotrexato diminui a proliferação e a inflamação das células da pele e seus efeitos são notados de 1 a 4 semanas após o início do tratamento.
Contraindicação do Metrexato
O Metrexato é contraindicado para pacientes com alergia ao metotrexato ou a qualquer componente da formulação, para pacientes com psoríase ou artrite reumatoide em que for diagnosticada gravidez e em pacientes que tenham evidência clara de comprometimento do sistema imunológico, disfunção grave no fígado ou nos rins e alterações nas células sanguíneas como redução das contagens de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Podem ocorrer úlceras na boca, redução na contagem de glóbulos brancos, náuseas e mal-estar abdominal. Pode ocorrer também indisposição, fadiga excessiva, calafrios e febre, tontura e menor resistência a infecções.
Ingestão concomitante com outras substâncias
Durante o tratamento com o metotrexato, nenhum outro medicamento deve ser utilizado sem o conhecimento de seu médico.
Gravidez e lactação
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término, já que pacientes grávidas não devem receber metotrexato. Informar ao médico se está amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
Como usar o Metrexato
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Artrite reumatoide:
Esquemas recomendados de dose inicial:
- Dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
- Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana.
As posologias de cada esquema devem ser ajustadas gradualmente para alcançarem uma resposta ótima, mas não devem exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg.
A resposta terapêutica normalmente começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais.
Psoríase:
O esquema de dose inicial recomendado é:
- Dose oral única semanal – 10 – 25 mg por semana, até que uma resposta adequada seja alcançada.
- Esquema de dose oral fracionada – 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses.
As posologias em cada esquema podem ser ajustadas gradualmente para alcançar resposta clínica ótima; dose de 30 mg por semana não deve ser excedida.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Metrexato?
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Precauções do Metrexato
Pacientes com psoríase ou artrite reumatoide em que for diagnosticada gravidez não devem receber metotrexato. A gravidez deve ser evitada, se o parceiro estiver recebendo metotrexato, durante e por um período mínimo de 3 meses após o tratamento para homens e durante e pelo menos por um ciclo ovulatório, após o tratamento, em mulheres.
Os pacientes devem procurar médico imediatamente caso ocorram sinais e sintomas precoces de toxicidade. Há necessidade do acompanhamento médico cuidadoso, incluindo realização de exames laboratoriais periódicos. A dose recomendada é administrada semanalmente na artrite reumatoide e na psoríase e o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal.
Metotrexato tem alto potencial de toxicidade, geralmente relacionado à dose, no entanto em todas as doses já foram observados efeitos adversos. Os pacientes sob terapia devem estar sujeitos à supervisão apropriada, de modo que sinais ou sintomas de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas possam ser detectados e avaliados com a mínima demora. A maioria das reações adversas é reversível, se detectadas no início.
Reações Adversas do Metrexato
A frequência e gravidade das reações adversas ao metotrexato são, em geral, relacionados à dose.
Reações muito comuns (gt;10%):
Sistema nervoso central (na terapia com doses muito altas):
Dor de cabeça intensa, rigidez de nuca, vômitos e febre.
Pele:
Vermelhidão.
Endocrinológicas e metabólicas:
Aumento do ácido úrico e redução no número de espermatozoides.
Gastrointestinal:
Úlceras na boca, inflamação na língua e na gengiva, náusea, vômitos e diarreia.
Hematológicas:
Redução na contagem de glóbulos brancos e plaquetas.
Renal:
Insuficiência renal.
Sistema respiratório:
Faringite.
Reações comuns (gt;1% e lt; 10%):
Cardiovascular:
Inflamação nos vasos.
Sistema nervoso central:
Vertigem, mal-estar, febre e calafrios.
Pele:
Queda de cabelo, sensibilidade à luz, despigmentação ou hiperpigmentação da pele, coceira, dermatite.
Endocrinológicas e metabólicas:
Diabetes.
Sistema genitourinário:
Cistite.
Hematológica:
Hemorragia.
Hepáticas:
Cirrose, aumento das enzimas hepáticas e fibrose (terapia crônica). Neuromuscular e esqueléticas: dor nas articulações
Ocular:
Embaçamento visual.
Renal:
Disfunção renal, manifestada por aumento abrupto na creatinina plasmática e queda no volume urinário, mais comum com o uso de altas doses de metotrexato.
Sistema respiratório:
Inflamação no pulmão (associada à febre, tosse, infiltrado intersticial).
Miscelânea:
Infecção.
Reações incomuns (lt; 1%):
Confusão mental, paralisias, cegueira transitória, coma; síndrome respiratória aguda, redução do número de glóbulos brancos, choque anafilático, arritmia, trombose arterial, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, inflamação no intestino, exfoliação na pele, sangramento gastrointestinal, aumento das mamas em homens, insuficiência hepática, hepatite, herpes simplex, herpes zoster, pressão baixa, impotência, infertilidade, perfuração intestinal, linfoma, angina, perfuração do septo nasal, osteoporose, pancreatite, pericardite, embolismo pulmonar, insuficiência respiratória, convulsões, ulceração na pele e desmaios.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
População Especial do Metrexato
Gravidez e amamentação
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação.
Composição do Metrexato
Cada comprimido contém:
Metotrexato de sódio (equivalente a 2,5 mg de metotrexato base) | 2,74 mg |
Excipientes q.s.p | 1 comprimido |
Excipientes:
lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio.
Apresentação do Metrexato
Comprimido 2,5 mg – Embalagem contendo 24 comprimidos.
Via de administração: oral.
Us adulto e pediátrico.
Superdosagem do Metrexato
Com o uso de doses muito elevadas de metotrexato, pode ser necessário que o paciente receba hidratação juntamente com um medicamento capaz de reduzir a toxicidade do metotrexato.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa do Metrexato
Anti-inflamatórios não hormonais não devem ser administrados antes ou concomitantemente a doses elevadas de metotrexato.
Deve-se tomar cuidado quando anti-inflamatórios e salicilatos são administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato.
Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e outros antibióticos podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato.
Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato. Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Raramente, a combinação de trimetoprima/sulfametoxazol aumenta a depressão medular em pacientes recebendo metotrexato.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Ação da Substância Metrexato
Resultados de eficácia
Artrite reumatoide:
Seis estudos clínicos randomizados e controlados foram realizados nos anos 1980; o maior deles incluiu 189 pacientes e comparou baixas doses de metotrexato (7,5-15 mg/semana) com placebo. O metotrexato promoveu melhora significante de todas as medidas de eficácia avaliadas a partir de 3 semanas de terapia, com uma melhora máxima observada em 2 a 3 meses.
Resultados de estudos clínicos e de estudos observacionais demonstraram que metotrexato retarda a taxa de progressão dos danos radiográficos na artrite reumatóide. O EULAR (The European League Against Reumatism) considera o metotrexato um medicamento altamente efetivo como modificador da doença na artrite reumatoide e resultados mais recentes sugerem que altas doses semanais de metotrexato (20–30 mg) sejam mais efetivas que baixas doses (7,5–15 mg). Com base em sua eficácia em monoterapia e em sua habilidade de aumentar a eficácia dos DMARDs biológicos quando usado em combinação, o metotrexato é considerado uma droga âncora no tratamento da artrite reumatoide, sendo efetivo em pacientes com artrite reumatoide inicial virgens de tratamento com DMARDs.
Psoríase:
Em um estudo retrospectivo, 113 pacientes com psoríase grave foram tratados com baixas doses de metotrexato ao longo de 22 anos; observou-se melhora total ou quase total em 81% dos pacientes (4). Um outro estudo retrospectivo revisou os dados de 244 pacientes com psoríase recebendo metotrexato uma vez por semana em doses terapêuticas de 0,3 a 0,5 mg/kg. Uma melhora gt;75% ocorreu em 88% dos pacientes em 8,5 ± 5,1 semanas. Uma revisão dos estudos com metotrexato em monoterapia evidenciou que a resposta terapêutica ocorre geralmente entre 1 a 4 semanas, com uma redução de pelo menos 50% no PASI (Psoriasis Area Severity Index) em 70-80% dos pacientes tratados.
Características farmacológicas
Farmacologia
O metotrexato liga-se com alta afinidade e inativa a enzima diidrofolato redutase. Os diidrofolatos devem ser reduzidos a tetraidrofolatos por essa enzima antes que possam ser utilizados na síntese de nucleotídeos purina. Portanto, o metotrexato interfere com a síntese, reparo e replicação do DNA. Além disso, promove liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das imunoglobulinas séricas. O mecanismo pelo qual modula a inflamação na artrite reumatoide, no entanto, permanece desconhecido. A rápida remissão clínica da doença após a suspensão do metotrexato sugere que os efeitos antiinflamatórios desempenhem um papel mais importante na artrite reumatoide que os efeitos antiproliferativos.
O metotrexato diminui a síntese de DNA, interferindo com a cinética das células epiteliais e induz apoptose de queratinócitos. Uma vez que a patogênese da psoríase envolve uma resposta aberrante das células-T, o sistema imune é um alvo possível dos efeitos anti-psoriáticos do metotrexato.
Adicionalmente, o metotrexato reduz significantemente as concentrações séricas de interleucina-22, uma citocina que promove proliferação de queratinócitos e inflamação da derme na psoríase.
Farmacocinética
Absorção:
Em adultos, a absorção oral parece ser dose-dependente. Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas. Em doses de 30 mg/m2 ou menores, o metotrexato é, geralmente, bem absorvido com biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção de doses maiores do que 80 mg/m2 é significantemente menor, possivelmente devido a um efeito de saturação.
Uma diferença de 20 vezes entre as concentrações mais altas e mais baixas (Cmáx: 0,11 a 2,3 micromolar após uma dose de 20 mg/m2) foi relatada. Variabilidade individual significante também foi observada no tempo para atingir a concentração sérica máxima (Tmáx: 0,67 a 4 horas após dose de 15 mg/m2) e na fração da dose absorvida.
Demonstrou-se que a alimentação retarda a absorção e reduz a Cmáx.
Distribuição:
Após administração intravenosa, o volume de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corpóreo) e o volume constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% do peso corpóreo). O metotrexato compete com os folatos reduzidos no transporte ativo através das membranas celulares. Em concentrações séricas maiores do que 100 micromolar, difusão passiva torna-se a forma mais importante pela qual as concentrações intracelulares efetivas podem ser alcançadas. A ligação do metotrexato a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 50%; estudos laboratoriais demonstraram que ele pode ser deslocado da albumina plasmática por vários compostos, incluindo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína. Em doses terapêuticas, o metotrexato não penetra a barreira hematoencefálica quando administrado por via oral ou parenteral. Em cães, as concentrações no fluido sinovial após dose oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não inflamadas. Enquanto salicilatos não interferiram com essa penetração, tratamento prévio com prednisona reduziu a penetração da droga nas articulações inflamadas.
Metabolismo:
Após a absorção, o metotrexato passa por metabolismo hepático e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser convertidas novamente, em metotrexato por enzimas hidrolíticas. Esses poliglutamatos agem como inibidores de diidrofolato redutase e da timidilato sintetase.
Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a ação prolongada da droga decorrente desses metabólitos ativos variam entre diferentes células e tecidos. Uma pequena quantidade de metabolização para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses comumente prescritas. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato é 3 a 5 vezes menor do que a do composto original. O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após administração oral.
Meia-vida:
A meia-vida relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3 a 10 horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase e artrite reumatoide com doses baixas (menos do que 30 mg/m2). Para pacientes recebendo altas doses de metotrexato, a meia-vida é de 8 a 15 horas.
Excreção:
A excreção renal é a via primária de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com administração endovenosa, 80% a 90% da dose administrada são excretadas sem alteração na urina em 24 horas. Existe limitada excreção biliar, chegando a 10% ou menos da dose administrada. A circulação êntero-hepática do metotrexato foi proposta. A excreção renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa.
Eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal tem sido observada em pacientes com psoríase em doses entre 7,5 e 30 mg.
Disfunção renal, bem como uso de drogas tais como ácidos orgânicos fracos, que também podem sofrer secreção tubular, podem aumentar muito as concentrações séricas do metotrexato.
Uma correlação excelente entre a depuração do metotrexato e da creatinina endógena tem sido descrita. As taxas de depuração de metotrexato variam amplamente e são, em geral, diminuídas com altas doses. Depuração retardada da droga tem sido responsabilizada como um dos fatores mais importantes responsáveis pela toxicidade do metotrexato. Postulou-se que a toxicidade do metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração à exposição da droga do que da concentração máxima atingida.
Quando um paciente tem retardo na eliminação da droga, consequente ao comprometimento da função renal, difusão ao terceiro espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados. O potencial de toxicidade dos regimes de altas doses ou da excreção retardada é reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante a fase final de eliminação do metotrexato. A monitorização farmacocinética das concentrações séricas do metotrexato pode ajudar a identificar aqueles pacientes com alto risco de toxicidade pelo metotrexato e auxiliar no ajuste apropriado da posologia de leucovorina. As diretrizes para a monitoração das concentrações séricas de metotrexato, e para o ajuste da dose de leucovorina para reduzir o risco de toxicidade de metotrexato são fornecidas em Posologia.
O metotrexato foi detectado no leite materno. A maior razão de concentração do leite humano para o plasma foi de 0,08:1.
Cuidados de Armazenamento do Metrexato
Conservar em temperatura ambiente entre 15 °C e 30 °C e proteger da luz. Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento
Metrexato® (metotrexato de sódio) 2,5 mg: comprimido circular de coloração amarela.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais do Metrexato
Reg. MS n° 1.1637.0033
Farm. Resp.:
Eliza Yukie Saito
CRF-SP n° 10.878
Fabricado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0002-40
Av. Ivo Mário Isaac Pires, 7602
CEP 06720-480
Cotia – SP
Indústria Brasileira
Registrado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0001-60
Rodovia Raposo Tavares Km 30,5 n° 2833 – Prédio 100
CEP 06705-030
Cotia – SP
Indústria Brasileira
Venda sob prescrição médica.