Bula do Mevatyl

O medicamento deve ser usado por pacientes que não apresentaram bons resultados após a utilização de outras medicações antiespásticas e que demonstraram melhora significativa dos sintomas relacionados à espasticidade na fase incial do tratamento com o Mevatyl.

Como o Mevatyl funciona?

O Mevatyl atua na melhora da rigidez dos membros relacionada à esclerose múltipla e também na melhora da função motora, devido à atuação deste medicamento em receptores específicos no sistema nervoso, denominados receptores canabinoides.

Contraindicação do Mevatyl

Mevatyl é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a canabinóides ou a qualquer outro componente da formulação.

Também é contraindicado para pacientes com histórico pessoal suspeito ou conhecido, ou histórico familiar de esquizofrenia ou outra doença psicótica, histórico de transtorno de personalidade grave, ou outros transtornos psiquiátricos significativos, exceto depressão.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado para uso por idosos (devido ao risco de quedas).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento é contraindicado para usuários regulares de cigarro de Cannabis sativa ou com histórico de dependência.

Este medicamento é contraindicado para o tratamento de epilepsia.

Como usar o Mevatyl

Utilize o Mevatyl sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

O frasco spray deve ser agitado antes do uso e a pulverização deve ser direcionada em locais diferentes na superfície da boca (do lado de dentro da bochecha ou sob a língua), alternando o local de aplicação em cada uso do produto.

Abertura do seu nebulizador e preparação para a utilização

1. Retire o frasco da geladeira;
2. Não utilize o frasco se tiverem decorrido mais de 4 semanas (28 dias) depois da sua abertura;
3. Agite o frasco spray cuidadosamente antes de utilizar;
4. Remova o lacre de proteção;
5. Segure o spray entre o polegar e o dedo médio. Coloque o dedo indicador sobre o acionador de spray;
6. Mantendo-o na vertical, pratique efetuando 2 ou 3 pulverizações num lenço de papel até aparecer uma névoa fina. Estas pulverizações preparam a bomba e garantem o funcionamento correto;
7. O frasco spray está agora pronto para uso. Não é necessário realizar mais pulverizações de preparação até abrir um novo frasco.

Utilização do seu frasco spray

1. Segure o frasco entre o polegar e o dedo médio. Coloque o dedo indicador sobre o acionador de spray;
2. Segure-o na vertical e aponte-o para a sua boca. Aponte o bocal para debaixo da língua ou para o lado de dentro da bochecha. Mude o local de aplicação da boca sempre que realizar uma pulverização. Assim ajudará a não ter desconforto no local;
3. Pressione o acionador com firmeza. Não efetue mais do que uma pulverização de cada vez, mesmo se pensar que só recebeu uma pequena quantidade da pulverização;
4. Tampe o produto.

Se a solução pulverizada entrar em contato com os seus olhos por acidente, lave-os com água assim que possível.

• Não inale a solução pulverizada;
• Não efetue pulverizações perto de crianças ou animais domésticos;
• Não utilize o spray próximo de chamas vivas ou de fontes de calor.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Posologia

Mevatyl é somente para uso bucal, não devendo ser inalado. O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico especializado.

Um frasco spray equipado com bomba dosadora libera 100 microlitros por pulverização. A apresentação de 10 ml possibilita a liberação de até 90 pulverizações de 100 ?l.

Cada pulverização de 100 ?l são liberados 2,7 mg de tetraidrocanabinol (THC) e 2,5mg de canabidiol (CBD).

Você deve estar ciente de que pode levar até duas semanas para atingir a dose ideal e que efeitos indesejáveis podem ocorrer durante este tempo, principalmente tontura. Estes efeitos indesejáveis são geralmente leves e desaparecem em poucos dias.

Período de ajuste de dose

A dose deve ser ajustada para cada paciente. O horário e a quantidade de pulverizações podem variar entre os pacientes. A dose matutina deve ser administrada entre o despertar e o meio-dia. A dose vespertina/noturna deve ser administrada entre 16h e a hora de se deitar. O paciente deve administrar por dia até no máximo 12 pulverizações, distribuídos em doses matutina e vespertina, conforme orientação médica. É necessário um intervalo de pelo menos 15 minutos entre as pulverizações.

Período de manutenção

Depois do período de ajuste de dose, assim que a dose ideal for atingida, você pode distribuir as doses ao longo do dia de acordo com a sua tolerabilidade. É necessário um intervalo de pelo menos 15 minutos entre as pulverizações. Doses superiores a 12 pulverizações por dia não são recomendadas.

Análise pelo médico

A resposta ao tratamento deve ser analisada pelo médico após quatro semanas de tratamento. Caso não haja melhora significativa dos sintomas relacionados à espasticidade durante o período inicial da terapia, o tratamento deve ser interrompido. Após um longo período de uso, o tratamento deve ser reavaliado pelo médico periodicamente.

Crianças

Mevatyl não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Mevatyl?

Não tome uma dose em dobro para compensar uma dose que se esqueceu. Prossiga com a próxima dose imediatamente e continue como recomendado pelo seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Mevatyl

Mevatyl não é recomendado para uso em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade por não haver dados de segurança e eficácia.

Nas primeiras semanas do tratamento o paciente pode apresentar tontura leve ou moderada. Alguns episódios de desmaio foram observados com o uso do medicamento. Não é recomendado o uso de Mevatyl em pacientes com doença cardiovascular séria.

Pacientes com histórico de epilepsia ou convulsões recorrentes devem ser tratados com cautela.

Durante o tratamento com Mevatyl foram relatados sintomas psiquiátricos como ansiedade, delírios, alterações de humor e paranoia que geralmente tem intensidade leve a moderada e são bem tolerados.

O tratamento com o Mevatyl deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser monitorado, caso apresente sintomas como desorientação (confusão), alucinações e delírios.

O efeito do Mevatyl pode ser exagerado ou prolongado em pacientes com comprometimento na função dos rins ou do fígado, por este motivo recomenda-se que seja feita avaliação clínica frequente nesses pacientes.

Pacientes cuja força muscular e coordenação motora não seja suficiente para manter a postura podem ter o risco de quedas aumentado assim que houver diminuição da espasticidade decorrente do uso de Mevatyl. Por isso, recomenda-se avaliação médica adequada para uso da medicação. Além deste risco, as reações adversas do Mevatyl podem ter impacto em alguns aspectos da segurança pessoal, como por exemplo, a preparação de bebidas e alimentos quentes, especialmente no caso de pacientes idosos.

Embora não tenham sido observados efeitos na fertilidade, recomenda-se que sejam mantidas precauções contraceptivas confiáveis durante todo o tratamento com o produto e durante três meses após o encerramento desta terapia.

Se o tratamento de longo prazo com o Mevatyl for interrompido repentinamente, as consequências prováveis serão limitadas ao surgimento de perturbações transitórias do sono, emocionais e do apetite. A dependência de Mevatyl é improvável.

Caso você sinta desconforto ou ulceração no local da aplicação do medicamento, é aconselhado alternar o local de aplicação dentro da boca e não pulverizar o produto novamente na membrana mucosa ferida ou inflamada. A inspeção regular da mucosa oral também é aconselhada na administração prolongada. Se forem observadas lesões ou dores persistentes, a medicação deve ser suspensa até que esse desconforto desapareça.

Se você for viajar para outro país, pode ser ilegal levar este medicamento. Verifique o status legal desse medicamento antes de viajar com o Mevatyl.

O Abuso deste Medicamento pode causar Dependência.

Não é indicado para o tratamento de epilepsia.

Não é indicado o uso por pacientes menores de 18 anos.

Não é indicado para idosos (devido ao risco de quedas).

Não é indicado para usuários regulares de cigarro de Cannabis sativa ou com histórico de dependência.

Gravidez

Categoria de risco C. Como não existem dados sobre a segurança do uso desse medicamento em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, Mevatyl somente deverá ser administrado a gestantes se for estritamente indispensável.

Portanto, homens e mulheres com potencial para engravidar devem tomar precauções contraceptivas confiáveis durante a duração da terapia e por três meses após o encerramento da terapia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não é indicado o seu uso na gravidez.

Amamentação

Os dados disponíveis em animais demonstraram excreção de Mevatyl no leite. O risco à criança amamentada não pode ser excluído, dessa forma, o Mevatyl é contraindicado durante a amamentação.

Posso dirigir ou operar máquinas após a administração de Mevatyl?

Mevatyl pode produzir efeitos indesejáveis como tonturas e sonolência que podem comprometer a capacidade de decisão e o desempenho de tarefas específicas. Você não deve dirigir, operar máquinas ou realizar qualquer atividade perigosa caso sinta quaisquer efeitos significativos, como tonturas ou sonolência. Você deve estar ciente de que Mevatyl é conhecido por levar a alguns casos de perda de consciência.

Não é recomendável dirigir ou operar máquinas utilizando o medicamento.

Interações medicamentosas

Se o tratamento com inibidores da enzima CYP3A4, por exemplo, cetoconazol, ritonavir, claritromicina, for iniciado ou interrompido durante o tratamento com Mevatyl, um novo ajuste de dose pode ser necessário.

O uso simultâneo de Mevatyl com indutores enzimáticos potentes, como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e erva de São João devem ser evitados sempre que possível. Caso necessário, seu médico deve ajustar a dose cuidadosamente dentro de duas semanas após a interrupção desses indutores.

Devido a um aumento do efeito de sedação e de relaxamento muscular, você deve usar com cautela os medicamentos hipnóticos e sedativos.

Se você já faz uso de medicamentos antiespásticos, tenha cuidado ao administrar Mevatyl juntamente com estes medicamentos, uma vez que uma redução da força muscular pode ocorrer, levando a um risco maior de quedas.

Em geral, as bebidas alcoólicas devem ser evitadas durante a utilização desse medicamento, principalmente no início do tratamento ou quando se altera a dose. Se você ingerir bebida alcoólica durante o uso de Mevatyl, os efeitos do álcool e do medicamento podem se somar, comprometendo, assim, a capacidade de dirigir ou operar máquinas e aumentando o risco de quedas.

Interação com exames laboratoriais

Até o momento, não há dados sobre a ocorrência de interferência do uso de Mevatyl em exames laboratoriais.

Interação com alimentos

Mevatyl pode ser administrado com ou sem alimentos. Entretanto, a administração desse medicamento com alimentos pode afetar a quantidade que o organismo absorve. Para minimizar a variabilidade de biodisponibilidade no paciente individual, a administração de Mevatyl deve ser padronizada o máximo possível em relação ao consumo de alimento.

Além disso, iniciar ou suspender alguns dos medicamentos concomitantes podem exigir um novo ajuste de dose.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Mevatyl

As reações adversas mais comumente relatadas nas primeiras quatro semanas de exposição foram tonturas, que ocorrem principalmente durante o período inicial do tratamento, e fadiga. Estas reações são geralmente leves a moderadas e desaparecem em poucos dias, mesmo com a continuação do tratamento. Quando o cronograma de ajuste de dose recomendado foi utilizado, a incidência de tonturas e fadiga nas primeiras quatro semanas foi muito reduzida.

Os eventos adversos relatados foram:

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

As reações adversas mais comumente relatadas nas primeiras quatro semanas de exposição foram tonturas, que ocorrem principalmente durante o período inicial do tratamento, e fadiga. Estas reações são geralmente leves a moderadas e desaparecem em poucos dias, mesmo com a continuação do tratamento.

Quando o cronograma de ajuste de dose recomendado foi utilizado, a incidência de tonturas e fadiga nas primeiras quatro semanas foi muito reduzida.

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Tontura.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Aumento ou diminuição do apetite;
• Depressão, desorientação, dissociação, humor eufórico;
• Amnésia, distúrbio de equilíbrio, distúrbio de atenção, má coordenação dos músculos da fala, alteração ou diminuição do paladar, extrema falta de energia, comprometimento da memória, sonolência;
• Visão embaçada;
• Vertigem;
• Constipação, diarreia, bocaseca, ardência bucal, ulceração bucal, náuseas, desconforto oral, dor oral, vômitos.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Faringite;
• Alucinação, delírios, paranoia, ideação suicida;
• Desmaio;
• Palpitação, taquicardia;
• Hipertensão;
• Irritação na garganta;
• Dor abdominal (superior), descoloração da mucosa oral, disfunção da mucosa oral, esfoliação da mucosa oral, estomatite, descoloração dos dentes.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Mevatyl

Cada ml de solução spray contém:

Excipientes

: propilenoglicol, óleo de hortelã-pimenta, etanol anidro.

Superdosagem do Mevatyl

Não existe experiência de superdosagem deliberada com Mevatyl nos pacientes. No entanto, alguns estudos realizados mostraram que com 18 pulverizações durante um período de 20 minutos duas vezes ao dia, foram observados sinais e sintomas de superdosagem/intoxicação. Esses consistiram em reações semelhantes à intoxicação aguda, incluindo tonturas, alucinações, confusão, paranoia, taquicardia ou bradicardia com pressão baixa. Em outro estudo, com 18 pulverizações duas vezes ao dia, a superdose se manifestou como uma psicose tóxica transitória que foi resolvida após a suspensão do tratamento.

Em caso de superdosagem, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Mevatyl

Os dois componentes principais de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), o delta-9-tetraidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD), são metabolizados pelo sistema enzimático do citocromo P₄₅₀.

Os efeitos inibitórios de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) in vitro nas principais enzimas de CYP₄₅₀, CYP3A4 e CYP2C19 ocorrem em concentrações substancialmente maiores do que as máximas observadas nos estudos clínicos. Não são esperadas interações relacionadas aos substratos de CYP3A4 em risco.

Em um estudo in vitro com a substância medicamentosa botânica (BDS) de THC a 1:1% (v/v) e com a BDS de CBD, não foi observada indução relevante das enzimas do citocromo P₄₅₀ para as enzimas humanas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 em hepatócitos humanos em doses de até 1 ?M (314 ng/ml).

O tratamento concomitante com o inibidor da CYP3A4 cetoconazol produziu um aumento da C_máx e da AUC do THC (1,2 e 1,8 vezes, respetivamente), do seu metabólito primário (3 e 3,6 vezes, respetivamente) e do CBD (2 e 2 vezes, respetivamente). Portanto, se o tratamento medicamentoso concomitante com inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, claritromicina) for iniciado ou interrompido durante o tratamento com Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), um novo ajuste da dose pode ser necessária.

Após tratamento com indutor de CYP3A4 rifampicina, foram observadas diminuições da C_máx e da AUC do THC (redução de 40% e 20%, respetivamente), do seu metabólito primário (redução de 85% e 87%, respetivamente) e do CBD (redução de 50% e 60%, respetivamente). Portanto, o tratamento concomitante com indutores enzimáticos potentes (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João) deve ser evitado sempre que possível. Se necessário, recomenda-se ajuste cuidadoso notavelmente dentro de duas semanas após a interrupção do indutor.

Deve-se ter cautela com hipnóticos, sedativos e fármacos com efeitos sedativos potenciais, uma vez que podem ter um efeito aditivo na sedação e nos efeitos relaxantes musculares.

Embora não tenha sido observada uma taxa mais elevada de eventos adversos em pacientes já medicados com agentes antiespásticos em uso do Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), deve-se tomar precauções ao coadministrar Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) com este tipo de agente, tendo em vista que uma redução de potência e tônus muscular pode ocorrer, levando a um risco maior de quedas.

Interação Alimentícia do Mevatyl

Bebida alcóolica

Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) pode interagir com o álcool afetando a coordenação, a concentração e a capacidade de responder rapidamente. Em geral, as bebidas alcoólicas devem ser evitadas durante a utilização de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), principalmente no início do tratamento ou quando se altera a dose. Os pacientes devem ser informados de que se beberem álcool durante o uso de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), os efeitos aditivos no SNC podem comprometer a capacidade de dirigir ou operar máquinas e aumentar o risco de quedas.

Ação da Substância Mevatyl

Resultados de eficácia

Em um estudo fase 3, que abrangeu 572 pacientes em sua primeira fase de caráter simples cego e 241 pacientes em sua segunda fase de caráter randomizada, placebo controlada e duplo cego, foi demonstrado que o Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) melhorou a espasticidade relacionada à esclerose múltipla em 0,84 (95% IC: -1.29 to -0.40) pontos pela escala NRS em relação ao placebo (p =0.0002). Vide figura abaixo. Ainda nesse estudo, houve relato de melhora da frequência dos espasmos (p=0,005), qualidade do sono (plt;0,0001) e funcionalidade avaliada pelo índice de Barthel (p=0,007).

Alteração a partir da linha de base em Mean IVRS especialidade NRS por tempo (duplo cego [Fase B])

Período de estudo (semana a partir da aleatorização)

Wade et al., em um ensaio clínico randomizado, duplo cego e placebo controlado, que envolveu 147 pacientes, evidenciou que o uso do Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) em relação ao placebo melhorou a espasticidade relacionada à esclerose múltipla em 22,79 mm (p=0,001 IC 95% -35,53 a -10,07) pela escada de VAS no período de 6 semanas. Mais de 47% dos indivíduos avaliados apresentaram uma melhora clínica expressiva (gt;30%) na espasticidade, com uma razão de chances de 7,2 a favor da medicação em relação ao placebo.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Como parte do sistema endocanabinoide (ECS) humano, receptores canabinoides CB1 e CB2 se encontram predominantemente nos terminais nervosos, onde desempenham um papel na regulação retrógrada da função sináptica. O THC atua como agonista parcial nos receptores CB₁ e CB₂, simulando os efeitos dos endocanabinoides, que podem modular os efeitos dos neurotransmissores (por exemplo, diminuir os efeitos dos neurotransmissores excitatórios como o glutamato).

Em modelos animais de EM e de espasticidade, os agonistas dos receptores CB demonstraram restabelecer a rigidez dos membros e melhorar a função motora. Estes efeitos são prevenidos pelos antagonistas dos receptores CB, e camundongos knockout de CB1 apresentam uma espasticidade mais grave. No modelo de camundongos com CREAE (encefalomielite autoimune experimental recorrente crônica), Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) produziu uma redução relacionada à dose na rigidez dos membros posteriores.

Experiência clínica

Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) foi estudado em doses de até 48 pulverizações/dia em estudos clínicos controlados com uma duração de até 19 semanas em mais de 1500 pacientes com EM. Nos estudos pilotos para avaliar a eficácia e segurança de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) para a melhoria de sintomas em pacientes com espasticidade moderada a grave causada por esclerose múltipla (EM), a medida primária da eficácia foi uma Escala de Classificação Numérica (NRS) de 0 a 10 pontos, em que os pacientes indicavam o nível médio dos seus sintomas relacionados com a espasticidade durante as últimas 24 horas, onde 0 corresponde à ausência de espasticidade e 10 é a pior espasticidade possível.

Em um primeiro estudo de Fase 3 controlado por placebo durante um período de tratamento de 6 semanas, a diferença em relação ao placebo atingiu uma significância estatística, mas a diferença clínica entre os tratamentos de 0,5 a 0,6 pontos na NRS de 0-10 pontos foi de relevância clínica questionável. Em uma análise dos responsivos, 40% em Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) e 22% em placebo responderam ao tratamento usando o critério de uma redução superior a 30% da pontuação de NRS. Um segundo estudo de Fase 3 com de 14 semanas não conseguiu demonstrar um efeito significativo do tratamento. A diferença em relação ao placebo na pontuação de NRS foi de 0,2 pontos.

Foi postulado que um efeito do tratamento clinicamente útil em alguns pacientes poderia ser parcialmente ocultado por dados de pacientes não responsivos nas análises das alterações médias. Nas análises que compararam as pontuações de NRS com a impressão da alteração global do paciente (PGI), estimou-se que uma resposta de 19% de NRS representava uma melhoria clinicamente relevante da PGI e uma resposta de 28% representava “muito melhorado” na PGI. Nas análises combinadas exploratórias post-hoc dos dois estudos mencionados acima, um período de estudo de 4 semanas utilizando um limite da resposta de 20% de NRS foi preditivo de uma resposta eventual definida como uma redução de 30%.

Um terceiro estudo de Fase 3 incorporou um período de 4 semanas de teste terapêutico formal,antes da randomização. O objetivo do estudo foi avaliar o benefício da continuação do tratamento em pacientes que atingem uma resposta inicial ao tratamento. Quinhentos e setenta e dois (572) pacientes com EM e espasticidade refratária receberam Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) em caráter simples-cego por quatro semanas. Após quatro semanas em tratamento ativo, 273 atingiram uma redução de pelo menos 20% na NRS nos sintomas de espasticidade, dos quais 241 atenderam aos critérios de entrada para randomização, com alteração média em relação ao início do tratamento de -3,0 pontos na NRS de 10 pontos. Em seguida, estes pacientes foram randomizados para continuarem a receber o tratamento ativo ou para mudarem para o placebo durante a fase duplo-cega de 12 semanas durante um total de 16 semanas de tratamento, em geral.

Durante a fase duplo-cega, as pontuações médias de NRS nos pacientes que receberam Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) permaneceram geralmente estáveis (alteração média da randomização na pontuação de NRS foi de -0,19), enquanto as pontuações médias de NRS de pacientes que mudaram para o placebo aumentaram (alteração média da pontuação de NRS de +0,64 e alteração mediana foi de +0,29). A diferença^* entre grupos de tratamento foi de 0,84 (IC de 95%: -1,29; – 0,40).

^*Diferença ajustada em relação ao centro, NRS basal e status ambulatorial.

Dos pacientes que apresentaram uma redução de 20% na pontuação de NRS na seleção na semana 4 e continuaram no estudo para receber tratamento randomizado, 74% (Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa)) e 51% (placebo) obtiveram uma redução de 30% na semana 16.

Os resultados durante a fase randomizada de 12 semanas são apresentados abaixo para os desfechos secundários. A maior parte dos desfechos secundários apresentou um padrão semelhante ao da pontuação de NRS, em que os pacientes que continuaram a receber Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) mantiveram a melhoria observada desde o período de tratamento inicial de 4 semanas, enquanto os pacientes que mudaram para placebo declinaram.

Tabela de resultados durante a fase randomizada de 12 semanas

A impressão da alteração global do sujeito (OR=1,71), impressão da alteração global do cuidador (OR=2,40) e a impressão da alteração global do médico (OR=1,96) indicaram uma superioridade estatisticamente significativa de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) em relação ao placebo.

O benefício da continuação do tratamento de longo prazo foi estudado em um estudo de retirada, randomizado, de grupos paralelos e controlado com placebo em sujeitos que receberam Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) de longo prazo. Trinta e seis pacientes, com uma duração média de utilização de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) de 3,6 anos antes do estudo, foram randomizados para continuar com o tratamento com Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) ou para mudar para o placebo por 28 dias. O desfecho primário foi o tempo até a falha do tratamento definida como o tempo do primeiro dia de tratamento randomizado até um aumento de 20% na NRS ou a retirada precoce do tratamento randomizado. Falha de tratamento foi apresentada por 44% dos pacientes tratados com Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) e por 94% dos pacientes tratados com placebo; razão do risco de 0,335 (IC de 95%: 0,16; 0,69).

Em um estudo desenhado para identificar o seu potencial para abuso, Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) na dose de 4 pulverizações administradas de uma vez não diferiu significativamente do placebo. Doses mais elevadas de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) de 8 a 16 pulverizações administradas de uma vez não demonstraram potencial para abuso em comparação com doses equivalentes de dronabiol, um THC sintético. Em um estudo de intervalo QT corrigido (QTc), uma dose de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) de 4 pulverizações por 20 minutos duas vezes ao dia foi bem tolerada, mas uma dose consideravelmente supra terapêutica de 18 pulverizações por 20 minutos, duas vezes ao dia, resultou em comprometimento psicoativo e cognitivo significativos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) (quatro pulverizações), o THC e o CBD são absorvidos muito rapidamente e aparecem no plasma 15 minutos após administração bucal única. Com o Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), foi atingida uma C_máx média de aproximadamente 4 ng/ml em cerca de 45-120 minutos após administração de uma dose única de THC de 10,8 mg, que foi geralmente bem tolerada com pouca evidência de psicoatividade significativa.

Quando Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) é coadministrado com alimento, a C_máx média e a AUC (área sob a curva) para THC foram de 1,6 e 2,8 vezes maiores em comparação com condições de jejum. Parâmetros correspondentes para CBD aumentaram em 3,3 e 5,1 vezes.

Entre os pacientes, há um elevado grau de variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos. Após a administração de dose única de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) (quatro pulverizações) em condições de jejum, o nível plasmático médio do THC apresentou um coeficiente de variação (CV) de 57,3% para a C_máx (faixa de 0,97-9,34 ng/ml) e um CV de 58,5% para AUC (faixa de 4,2-30,84 ng*h/ml). Da mesma forma, a porcentagem de CV para o CBD foi de 64,1% (faixa de 0,24-2,57 ng/ml) e de 72,5% (faixa de 2,18-14,85 ng*h/ml) para os mesmos parâmetros, respetivamente. Após nove dias consecutivos de administração, os valores percentuais de CV para os mesmos parâmetros foram de 54,2% (faixa de C_máx = 0,92- 6,37 ng/ml) e de 37,4% (AUC_0-? = 5,34-15,01 h*ng/ml) para o THC e de 75,7% (faixa de C_máx= 0,34-3,39 ng/ml) e de 46,6% (AUC_0-? = 2,40-13,19 h*ng/ml) para o CBD, respetivamente.

Há um elevado grau de variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos em pacientes após administração de dose única e repetida. Dos 12 sujeitos que receberam quatro pulverizações de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) como dose única, oito apresentaram reduções da C_máx após nove dias de administração múltipla, enquanto que três apresentaram aumento (1 desistência). Com o CBD, sete apresentaram redução da C_máx após administração múltipla, enquanto quatro apresentaram aumento.

Quando o Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) é administrado por via bucal, os níveis plasmáticos de THC e de outros canabinoides são mais baixos em comparação com os níveis atingidos após inalação de canabinoides em uma dose semelhante. Uma dose de 8 mg de extrato de THC vaporizado, administrado por inalação, resultou em uma C_máx plasmática média superior a 100 ng/ml alguns minutos após a administração, com psicoatividade significativa.

Tabela para apresentar os parâmetros farmacocinéticos para Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), para o extrato de THC vaporizado e cannabis fumada

Distribuição

Como os canabinoides são altamente lipofílicos, eles são rapidamente absorvidos e distribuídos na gordura corporal. As concentrações resultantes no sangue após a administração bucal de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) são menores do que as obtidas por inalação da mesma dose de THC, uma vez que a absorção é mais lenta e a redistribuição nos tecidos adiposos é rápida. Além disso, parte do THC também passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem para 11-OH-THC, o metabólito primário de THC, assim como o CBD para 7-OH CBD. A ligação proteica do THC é elevada (~97%). O THC e o CBD podem ser armazenados por no máximo quatro semanas nos tecidos adiposos, do qual são liberados lentamente em níveis subterapêuticos de volta à circulação sanguínea, sendo então metabolizados e excretados pela urina e pelas fezes.

Metabolismo

O THC e o CBD são metabolizados no fígado. Além disso, parte do THC também passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem para 11-OH-THC, o metabólito principal de THC, assim como o CBD para 7-OH-CBD. A isoenzima P₄₅₀ 2C9 hepática humana catalisa a formação de 11-OH-THC, o metabólito primário, que é depois metabolizado em outros compostos pelo fígado, incluindo o 11-nor-carboxi-?⁹ -THC (THC-COOH), o metabólito mais abundante no plasma e na urina humanos. A subfamília P₄₅₀-3A catalisa a formação de outros metabólitos hidroxilados secundários. O CBD é muito metabolizado e mais de 33 metabólitos foram identificados na urina. A principal via metabólica é a hidroxilação e a oxidação em C-7, seguida por hidroxilação adicional nos grupos pentila e propenila. O principal metabólito oxidado identificado é o ácido CBD-7-oico, que contém uma cadeia lateral hidroxietílica.

Consulte a seção 4.5 para obter informações sobre interação medicamentosa e metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo P₄₅₀.

Eliminação

A partir dos estudos clínicos com Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa), uma análise PK não compartimental mostra que a meia-vida de eliminação terminal de primeira ordem do plasma é de 1,94, 3,72 e 5,25 horas para o THC e de 5,28, 6,39 e 9,36 para o CBD após a administração de 2, 4 e 8 pulverizações, respectivamente.

A partir da literatura, a eliminação de canabinoides orais do plasma é bifásica, com uma meia-vida inicial de aproximadamente quatro horas e as meias-vidas de eliminação terminal são da ordem das 24 a 36 horas ou mais longas. Os canabinoides são distribuídos por todo o corpo, são altamente lipossolúveis e se acumulam no tecido adiposo. A liberação dos canabinoides do tecido adiposo é responsável pela meia-vida de eliminação terminal prolongada.

Segurança pré-clínica

Efeitos em estudos não clínicos foram observados somente em exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição humana máxima, indicando baixa relevância ao uso clínico.

Os estudos de toxicidade reprodutiva realizados com os extratos de THC e de CBD presentes em Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa) não demonstraram efeitos adversos na fertilidade de machos ou fêmeas em termos de números de acasalamento entre animais, número de machos e fêmeas férteis ou nos índices de copulação ou fertilidade. Houve diminuição dos pesos absolutos dos epidídimos, com um nível de dose “sem efeito” de 25 mg/kg/dia (150 mg/m² ) na fertilidade de machos. Os níveis de doses “sem efeito” para efeitos na sobrevida embrionária e fetal precoce, em estudos em ratos, foram de aproximadamente 1 mg/kg/dia (6 mg/m² ), o que é próximo ou inferior ao provável nível da dose máxima humana de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (substância ativa). Não houve evidências que sugiram qualquer atividade teratogênica em ratos ou coelhos em níveis de dose consideravelmente excessivos dos prováveis níveis da dose máxima humana. No entanto, em um estudo pré e pósnatal em ratos, a sobrevida das crias e o comportamento de aleitamento estavam comprometidos nas doses de 2 e 4 mg/kg/dia (12 e 24 mg/m², respetivamente). Dados da literatura demonstraram efeitos negativos do THC e/ou do CBD no número e motilidade dos espermatozoides.

Em estudos em animais, como esperado, foram encontrados níveis consideráveis de canabinoides no leite materno devido à natureza lipofílica dos canabinoides. Após a administração repetida, os canabinoides se concentram no leite materno (40 a 60 vezes o nível plasmático). Doses em excesso às doses clínicas normais podem afetar as taxas de crescimento dos lactentes.

Cuidados de Armazenamento do Mevatyl

Cuidados de conservação

Conservar entre +2°C e +8°C (sob refrigeração).

Ao abrir e utilizar o frasco spray, não é necessário armazenamento refrigerado, mas não se deve armazenar em temperatura superior a 25^oC. O medicamento deve ser armazenado na posição vertical.

Após aberto, este medicamento é válido por 28 dias em temperatura ambiente.

Prazo de validade

24 meses contados a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade

: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Mevatyl é uma solução amarela/marrom em um frasco spray de vidro âmbar (o frasco de 10 ml tem vidro âmbar revestido por plástico) equipado com bomba dosadora que possui um tubo de imersão de polipropileno e gargalo de elastômero coberto por uma tampa de polietileno. A bomba dosadora libera 100 ?l por pulverização. A apresentação de 10 ml possibilita a liberação após a ativação de até 90 acionamentos (pulverizações) de 100 ?l.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Mevatyl

MS – 1.6977.0003.001-4

Farmacêutica Responsável:

Dra. Heloisa Zeringota
CRF – SP no 10.078

Importado por:

Beaufour Ipsen Farmacêutica Ltda.
Avenida Eng. Luiz Carlos Berrini, 1297 cj 62, 04571-010 – São Paulo – SP CNPJ no 07.718.721/0001-80

Fabricado por:

GW Pharma Ltd
Histon, Cambridge, CB24 9BZ, Reino Unido.