Bula do Minoxidil Biosintética

Contraindicação do Minoxidil – Biosintética

Minoxidil (subtância ativa) é contraindicado a pacientes com feocromocitoma, porque pode estimular a secreção de catecolamina no tumor através de sua ação antihipertensiva, a pacientes com porfiria.

Minoxidil (substância ativa) é contraindicado para pacientes com histórico de hipersensibilidade ao Minoxidil (substância ativa) ou a qualquer componente da fórmula.

Como usar o Minoxidil – Biosintética

Uso em Pacientes Adultos

Faixa usual de tratamento

5 a 40 mg/dia.

Dose máxima recomendada

100 mg/dia.

A terapia com Minoxidil (substância ativa) pode ser iniciada com dose única ou dividida (duas vezes ao dia). Se a pressão diastólica supina deve ser reduzida menos que 30 mmHg, a medicação deve ser administrada apenas uma vez ao dia; se a pressão diastólica supina necessita ser reduzida mais que 30 mmHg, a dose diária deve ser dividida em duas partes iguais.

A dose deve ser ajustada cuidadosamente de acordo com a resposta individual. Os intervalos entre os ajustes de dose normalmente devem ser de pelo menos 3 dias, Quando for necessário um controle mais rápido da hipertensão, os ajustes de dose podem ser feitos a cada 6 horas, se o paciente for cuidadosamente monitorado.

A dose pode ser menor em pacientes sob diálise crônica.

Antes da administração deste medicamento, recomenda-se que a terapia anti-hipertensiva seja ajustada a um regime consistindo de diurético e bloqueador beta-adrenérgico. Quando outros supressores do sistema nervoso simpático forem usados, a dose inicial do produto deve ser reduzida.

Uso em Pacientes acima de 12 anos

A dose inicial recomendada é de 5 mg como dose única diária. Se necessário, a dose pode ser aumentada, gradativamente, com três dias de intervalo, para 10 mg, 20 mg e mais tarde para 40 mg/dia em dose única ou dividida (2 vezes ao dia), até o ótimo controle da pressão arterial. A dose usual efetiva varia de 10 a 40 mg ao dia. A dose máxima recomendada é de 100 mg ao dia.

Uso em Pacientes até 12 anos

Deve-se levar em conta que a experiência em crianças ainda é limitada. As recomendações a seguir podem ser consideradas apenas uma sugestão para o tratamento e é fundamental um cuidadoso ajuste individual da dose.

A dose inicial recomendada é de 0,2 mg/kg de Minoxidil (substância ativa) em dose única diária. A dose pode ser aumentada de 0,1 a 0,2 mg/kg/dia, com três dias de intervalo, até se atingir o ótimo controle da pressão arterial. A faixa usual de tratamento é de 0,25 a 1,0 mg/kg/dia. A dose máxima recomendada é de 50 mg/dia.

Uso em pacientes com insuficiência renal ou hemodiálise

Pacientes com insuficiência renal ou hemodiálise podem requerer uma menor dose deste medicamento.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Para pacientes com insuficiência hepática, ajuste na dose deve ser considerado, iniciando a terapia com dose reduzida uma vez por dia, ajustando-se a dose até a menor dose eficaz para obtenção do efeito terapêutico desejado.

Terapia Concomitante

Diurese

Minoxidil (substância ativa) deve ser administrado em conjunto com um diurético adequado nos pacientes dependendo da função renal para manter o equilíbrio de sal e água. Quando houver retenção excessiva de sal e água, resultando em aumento de peso superior a 2,27 kg, a terapia diurética deverá ser alterada para furosemida; Se o paciente já estiver tomando furosemida, a dose deverá ser aumentada de acordo com as necessidades do paciente.

Supressores do sistema nervoso simpático

Quando o tratamento é iniciado com este medicamento, a dose de medicamentos que bloqueiam os receptores beta-adrenérgico deve ser o equivalente a 80 a 160 mg de propranolol por dia em doses divididas.

Se os beta-bloqueadores forem contraindicados, a metildopa (250 mg a 750 mg, duas vezes ao dia) pode ser utilizada em substituição. A metildopa deve ser administrada pelo menos 24 horas antes do início da terapia com Minoxidil (substância ativa) devido ao atraso no início da ação da metildopa. Tipicamente, os pacientes que recebem um beta- bloqueador no início da terapia sofrem bradicardia e pode-se esperar um aumento na frequência cardíaca quando Minoxidil (substância ativa) é adicionado ao esquema terapêutico. Quando o tratamento com Minoxidil (substância ativa) e um beta-bloqueador ou outro medicamento supressor do sistema nervoso simpático são iniciados simultaneamente, seus efeitos cardíacos opostos geralmente anulam uns aos outros, levando a uma pequena mudança na frequência cardíaca.

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de tomar Minoxidil (substância ativa) no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Precauções do Minoxidil – Biosintética

Se administrado isoladamente, Minoxidil (substância ativa) pode provocar, em poucos dias, retenção significativa de sal e água, produzindo edema de declive, turgência da face, olhos e mãos; distensão das veias do pescoço, hepatomegalia e refluxo hepatojugular positivo. O raio X do tórax pode também revelar engurgitamento vascular pulmonar.

A condição clínica de alguns pacientes com insuficiência cardíaca sintomática pode deteriorar nessas circunstâncias. O tratamento diurético isolado ou em combinação com ingestão restrita de sal minimizará esta resposta. Respostas refratárias a essas medidas podem exigir descontinuação temporária da terapia com Minoxidil (substância ativa) por 1 ou 2 dias, durante os quais pode haver perda parcial do controle de pressão sanguínea.

Pode haver desenvolvimento de angina pectoris em pacientes com doença não detectada da artéria coronária, a não ser que se previna a taquicardia induzida por Minoxidil (substância ativa) com fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros supressores adequados do sistema nervoso simpático. Pacientes com angina pectoris instável ou de surgimento recente devem ser protegidos com esses agentes antes do início da terapia com Minoxidil (substância ativa), para se evitar agravamento do quadro. O efeito de redução da pressão sanguínea adiciona-se àquele dos agentes anti-hipertensivos administrados concomitantemente. A interação de Minoxidil (substância ativa) com agentes que produzem hipotensão ortostática pode resultar em redução excessiva da pressão sanguínea.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Minoxidil (substância ativa) não é recomendado para o tratamento de pacientes com hipertensão lábil, leve ou controlável por doses toleradas de um diurético associado a um outro agente anti-hipertensivo. Não deve ser usado para terapia prolongada de hipertensão já melhorada por cirurgia, isto é, coarctação da aorta, aldosteronismo primário ou estenose unilateral da artéria renal.

Retenção de água e sal

Minoxidil (substância ativa) deve ser usado em combinação com um diurético para evitar retenção hídrica, edema e, possivelmente, insuficiência cardíaca congestiva. Hemodiluição pode ocorrer levando a diminuição temporária de contagem de hematócrito, hemoglobina e eritrócitos (há recuperação de cerca de 7% a níveis de pré-tratamento) Retenção hídrica e salina levando a aumento de peso de 1 – 1,5 kg pode diminuir a eficácia de Minoxidil (substância ativa). O peso do paciente e o balanço hidroeletrolítico devem ser monitorados e, em caso de evidência de retenção de fluidos, deve ser instituído um tratamento diurético mais vigoroso exclusivo ou em combinação com ingestão de sal restrita.

Taquicardia

Como o Minoxidil (substância ativa) é um vasodilatador, pode ocorrer taquicardia reflexa e, possivelmente, angina pectoris; recomenda-se, portanto, que seja associado ao tratamento um agente beta-bloqueador ou outro supressor do sistema nervoso simpático para prevenir ou minimizar tal resposta.

Alterações no ECG

Aproximadamente 60% dos pacientes apresentam alterações no eletrocardiograma na direção e magnitude das ondas T logo após o início da terapia com Minoxidil (substância ativa). No caso de alterações maiores, pode ser atingido o segmento S-T, porém não há alteração independente nesse segmento, e não há evidência de isquemia do miocárdio. Essas mudanças assintomáticas desaparecem usualmente com a continuidade do tratamento com Minoxidil (substância ativa). O eletrocardiograma reverterá à fase do pré-tratamento se a medicação for descontinuada.

Pericardite, efusão pericárdica e tamponamento

Embora ainda não exista evidência de relação causa-efeito, há vários relatos de pericardite ocorrendo em associação ao Minoxidil (substância ativa).

Efusão pericárdica e, ocasionalmente, tamponamento, foram observados em cerca de 3 – 5% dos pacientes tratados e que não estavam em diálise. Em muitos casos, há evidências de outra etiologia potencial, mas em outros casos nenhuma outra causa estava presente. Os pacientes devem ser observados atentamente para quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de efusão pericárdica e, na suspeita desse evento, deve ser realizada uma ecocardiografia. Pode ser necessário tratamento diurético mais vigoroso, diálise, pericardiocentese ou cirurgia. Se houver persistência da efusão, deve-se considerar a retirada do Minoxidil (substância ativa) avaliando-se outras maneiras de controlar a hipertensão e o estado clínico do paciente.

Embora em muitos casos, a efusão pericárdica tenha sido associada à doença do teciso conjuntivo, síndrome urêmica, insuficiência cardíaca congestiva, ou retenção hídrica acentuada, há circunstâncias em que estas causas potenciais de efusão não estavam presentes.

Infarto do miocárdio

Minoxidil (substância ativa) não foi utilizado em pacientes que tiveram infarto do miocárdio no mês anterior ao tratamento. É possível que uma redução da pressão arterial com Minoxidil (substância ativa) possa limitar ainda mais o fluxo sanguíneo para o miocárdio, embora isto possa ser compensado pela diminuição de oxigênio devido à pressão arterial.

Insuficiência renal ou pacientes em diálise

Esses pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise podem requerer doses menores de Minoxidil (substância ativa).

Uso em Crianças

O uso em crianças é limitado e as recomendações no item “Como Usar” podem ser consideradas apenas como sugestão até este momento. Ajuste cuidadoso da dose é essencial.

Uso durante a Gravidez

Há dados limitados sobre a utilização de Minoxidil (substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva.O Minoxidil (substância ativa) não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não fazem uso de contraceptivos. Hipertricose neonatal tem sido relatada seguido da exposição a Minoxidil (substância ativa) durante a gravidez.

Minoxidil (substância ativa) deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem o risco potencial ao feto.

Minoxidil (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

A excreção de Minoxidil (substância ativa) pelo leite materno tem sido relatada. O risco para o lactente não pode ser excluído. A decisão de se interromper a amamentação ou descontinuar / abster-se da terapia com Minoxidil (substância ativa) deve ser avaliada em relação ao benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Num estudo de fertilidade de ratos machos e fêmeas, uma redução dose-dependente da taxa de concepção foi encontrada. O nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) para este estudo foi de 1 mg/kg por dia em ratos tratados.

Teratogenicidade tem sido demonstrada em ratos com doses superiores a 80mg/kg/day. A administração oral de Minoxidil (substância ativa) tem sido associada com a evidência do aumento da reabsorção fetal em coelhos a doses associadas com a toxicidade materna. Teratogenicidade não foi demonstrada em coelhos.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Nenhum estudo sobre o efeito do Minoxidil (substância ativa) na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas foi realizado. A capacidade de dirigir ou operar máquinas pode ser influenciada pela resposta individual ao tratamento, especialmente no início da terapia.

Reações Adversas do Minoxidil – Biosintética

Dermatológico-Hipertricose

Na maioria dos pacientes sob tratamento com Minoxidil (substância ativa), observa-se alongamento, espessamento e pigmentação acentuada dos pelos do corpo. Nenhuma anormalidade endócrina foi encontrada para explicar esse crescimento anormal de pelos. O crescimento de pelos é especialmente incômodo a crianças e mulheres e tais pacientes, devem ser adequadamente informados desse efeito antes do início do tratamento com Minoxidil (substância ativa). Notada inicialmente na área facial, no período de 3 – 6 semanas, após o início da terapia. Após a descontinuação do Minoxidil (substância ativa), o crescimento de novos pelos se encerra, mas pode levar de um a seis meses para retorna-se à aparência anterior ao início da terapia.

Hipersensibilidade

Rashes cutâneos foram relatados, inclusive relatos raros de erupções bolhosas e síndrome de Stevens-Johnson.

Alterações nos exames laboratoriais

Alterações no eletrocardiograma

Aproximadamente 60% dos pacientes tratados com Minoxidil (substância ativa) apresentam alterações no eletrocardiograma na direção e magnitude das ondas T do eletrocardiograma. No caso de alterações maiores, pode ser atingido o segmento S-T, porém não há alteração independente nesse segmento, e não há evidência de isquemia do miocárdio. Essas mudanças assintomáticas desaparecem usualmente com a continuidade do tratamento com Minoxidil (substância ativa). O eletrocardiograma reverterá à fase do pré-tratamento se a medicação for descontinuada.

Hematológico

Trombocitopenia e leucopenia foram relatadas raramente.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Minoxidil – Biosintética

Interação com guanetidina

Pacientes em uso de guanetidina devem ser hospitalizados durante o início do tratamento com Minoxidil (substância ativa), de forma a evitar reduções muito rápidas ou intensas na pressão arterial. Embora o Minoxidil (substância ativa) não cause hipotensão ortostática diretamente, a utilização em pacientes sob uso de guanetidina pode ocasionar efeitos intensos na pressão ortostática. Quando possível, a guanetidina deve ser descontinuada muito antes do Minoxidil (substância ativa) ser iniciado. Caso contrário, o tratamento com Minoxidil (substância ativa) deve ser instituído no hospital e o paciente cuidadosamente monitorado para eventos ortostáticos.

A administração concomitante de Minoxidil (substância ativa) com diuréticos ou outros anti-hipertensivos pode resultar em efeitos aditivos graves. Estrógenos podem causar retenção hídrica, elevando a pressão arterial e, portanto, antagonizando os efeitos do Minoxidil (substância ativa).

Os anti-inflamatórios não esteroidais podem alterar a resposta aos anti-hipertensivos devido à inibição das prostaglandinas.

Agentes simpaticomiméticos tais como, cocaína, dobutamina, dopamina, efedra, efedrina, epinefrina, metaraminol, metoxamina, norepinefrina, fenilefrina e fenilpropanolamina podem antagonizar os efeitos anti- hipertensivos do Minoxidil (substância ativa) quando administrados concomitantemente.

Efeitos hipotensores adicionais podem ser observados quando inibidores da monoamino oxidase (IMAOs) são associados com anti-hipertensivos.

Monitoramento cuidadoso da presão arterial é recomendado durante terapia concomitante com IMAOs. Os pacientes devem ser instruídos a se levantarem devagar quando sentados e a relatar casos de síncope ou alteração na pressão arterial ou frequência cardíaca ao profissional de saúde durante o uso concomitante de Minoxidil (substância ativa) com IMAOs.

Ação da Substância Minoxidil – Biosintética

Resultados de Eficácia

A maioria dos estudos utilizou doses fracionadas de Minoxidil (substância ativa) de 2,5 a 60 mg. Doses iniciais de 2,5 a 5,0 mg, dobradas a cada 6 horas até 20 mg e acompanhadas de ajuste após a diminuição da pressão arterial foram usadas de forma eficaz. O Minoxidil (substância ativa) produziu resposta favorável em cerca de 80% dos pacientes portadores de hipertensão resistente aos tratamentos inciais convencionais.

Características Farmacológicas

O Minoxidil (substância ativa) de uso oral atua de forma efetiva diretamente no vaso dilatador periférico que reduz os níveis elevados de pressão arterial sistólica e diastólica, diminuindo a resistência vascular periférica. A redução da resistência arteriolar periférica associada à queda do gatilho de pressão simpático sanguíneo, vagal inibitória e mecanismos renais homeostáticos, incluindo um aumento da secreção da renina, que leva a um aumento do ritmo cardíaco e de eliminação e retenção de sal e água. Esses efeitos adversos podem ser minimizados por administração conconcomitante de um diurético e um agente bloqueador beta-adrenérgico ou outro supressor do sistema nervoso simpático.

Farmacodinâmica

Efeito terapêutico e mecanismo de ação

Minoxidil (substância ativa) reduz a pressão sistólica elevada e pressão arterial diastólica por diminuição da resistência vascular periférica através de vasodilatação. A musculatura lisa dos vasos de resistência deve ser considerada como o local de ação para o efeito relaxante do Minoxidil (substância ativa). O metabólito ativo do Minoxidil (substância ativa) ativa o canal de ATP-modulado por potássio (K+ ATP) causando hiperpolarização efluxo de íons de K⁺⁺, e relaxamento da musculatura lisa.

Efeitos secundários

Reflexos simpáticos mediados por barorreceptores aumentam secundariamente a frequência cardíaca e a contratilidade do miocárdio, aumentando o débito cardíaco. Além disso, a atividade da renina plasmática é aumentada através da estimulação do sistema nervoso simpático, o que resulta em um aumento da concentração de angiotensina II com subsequente aumento na secreção de aldosterona. Deste modo, a excreção renal de sódio é reduzida e o volume extracelular aumentado. Ocasionalmente, a pressão da artéria pulmonar pode aumentar após a administração de Minoxidil (substância ativa) isolado, mas diminui com a terapia concomitante recomendada (beta-bloqueador mais diurético).

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral em seres humanos, pelo menos 90% de Minoxidil (substância ativa) é absorvido no trato gastrintestinal. O Minoxidil (substância ativa) é detectado no prazo de 30 minutos no plasma. Os níveis máximos no plasma são alcançados 60 minutos após a administração.

Ligação às proteínas

Minoxidil (substância ativa) não se liga às proteínas plasmáticas.

Passagem em líquido cefalorraquidiano

Minoxidil (substância ativa) não atravessa a barreira hemato-encefálica.

Metabolismo

Pelo menos 90% do Minoxidil (substância ativa) administrado é metabolizado no fígado. O metabólito principal em seres humanos é o Minoxidil (substância ativa) o-glucoronídio. Alguns metabólitos polares são também produzidos. Os metabólitos conhecidos tem um menor efeito anti-hipertensivo quando comparado ao ingrediente ativo em si.

Meia-vida biológica e eliminação

Em seres humanos, as concentrações plasmáticas do Minoxidil (substância ativa) diminuem com uma meia-vida média de cerca de 4 horas. No entanto, a duração da ação perdura por vários dias. O Minoxidil (substância ativa) e seus metabólitos são dialisáveis. A depuração renal do Minoxidil (substância ativa) corresponde à taxa de filtração glomerular. Nenhuma alteração substancial na taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal pode ser detectada sob o uso de Minoxidil (substância ativa).

Biodisponibilidade

Estudos comparativos sobre a biodisponibilidade dos comprimidos e soluções orais (cada um contendo 5 mg de Minoxidil (substância ativa)) em pacientes hipertensos mostrou comportamento bioequivalente com relação à área média sob a curva do nível sérico (AUC), das concentrações sanguíneas máximas, do tempo até atingí-los (aproximadamente 40 minutos), e do tipo de efeito (anti-hipertensivo). A administração oral crônica de Minoxidil (substância ativa) não acarreta acúmulo nem alteração do comportamento da disponibilidade quando comparados à administração de uma dose única.

Insuficiência hepática

A farmacocinética do Minoxidil (substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave. Em um estudo de farmacocinética, pacientes com cirrose comprovada por biópsia e oito indivíduos saudáveis receberam Minoxidil (substância ativa) 5 mg. A constante de eliminação do Minoxidil (substância ativa) foi significativamente reduzida em aproximadamente 21% em pacientes com cirrose. Apesar de não ser estatisticamente significante, a AUC aumentou aproximadamente 50% em pacientes com cirrose em relação aos controles saudáveis.

Para pacientes com insuficiência hepática, ajuste na dose deve ser considerado, iniciando a terapia com dose reduzida, ajustando-a até a menor dose efetiva para obtenção do efeito terapêutico desejado.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Em estudos não clínicos conduzidos em uma variedade de espécies, o Minoxidil (substância ativa) induziu vários tipos de lesões cardíacas, incluindo lesões necróticas e hemorrágicas do miocárdio e dos músculos papilares, hipertrofia cardíaca e dilatação. Estas alterações ocorrem apenas no contexto da hipotensão profunda e taquicardia e refletem o estresse hemodinâmico e/ou hipóxico em vez de citotoxicidade direta. Devido à extensa experiência com este medicamento, tornou-se evidente que estas lesões cardíacas não ocorrem em humanos tratados com Minoxidil (substância ativa).

Carcinogenicidade

Em estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos, considerados mais relevantes para o Minoxidil (substância ativa) administrado por via oral, nenhum potencial carcinogênico foi identificado em ratos, enquanto que os tumores observados em camundongos foram considerados acidentais. Um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos mostrou um aumento da incidência de tumores hormônio- mediados, que não foram considerados relevantes para os seres humanos.

Mutagenicidade

O Minoxidil (substância ativa) não provou ser mutagênico em qualquer um dos vários testes de potencial mutagênico.

Toxicidade na reprodução

Em um estudo de fertilidade de ratos machos e fêmeas, uma redução dosedependente da taxa de concepção foi encontrada. O nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) para este estudo foi de 1 mg/kg por dia em ratos tratados.

Teratogenicidade tem sido demonstrada em ratos com doses superiores a 80mg/kg/dia. A administração oral de Minoxidil (substância ativa) tem sido associada com a evidência de aumento da reabsorção fetal em coelhos a doses associadas a toxicidade materna. Teratogenicidade não foi demonstrada em coelhos.