Bula do Norvir Suspensão Oral

Como o Norvir Suspensão Oral funciona?

Norvir^® (ritonavir) é um inibidor da protease do HIV, apresentando atividade contra o HIV.

Norvir^® (ritonavir) é um medicamento de uso contínuo e o início da ação depende de cada paciente. Sua ação e eficácia são mantidas durante os intervalos de doses. Seu médico lhe dará a orientação necessária.

Como é um medicamento de uso contínuo, destinado ao tratamento de pacientes infectados pelo HIV, a duração do tratamento depende de orientação médica.

Contraindicação do Norvir Suspensão Oral

Este medicamento não deve ser tomado por pacientes que tiveram reações alérgicas graves ao ritonavir ou a quaisquer componentes da fórmula.

Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas contraindicações.

O uso de Norvir^® (ritonavir) é contraindicado em combinação com as seguintes substâncias:

Antagonistas alfa1-adrenoreceptores (cloridrato de alfuzosina), antianginal (ranolazina), antiarrítmicos (amiodarona, bepridila, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina, encainida), antibióticos (ácido fusídico), agentes anticancerígenos (neratinibe)antifúngicos (voriconazol), agentes antigotosos (colchicina), anti-histamínicos (astemizol, terfenadina), antipsicóticos (blonanserina, lurasidona e pimozida), derivado s de ergot (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), agentes de motilidade gastrointestinal (cisaprida), produtos fitoterápicos (erva-de-São-João – Hypericum perforatum), agentes modificadores de lipídios, comoinibidores da HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina), inibidores de proteína de transferência de triglicerídeos microssomais – MTTP (lomitapida), agonistas beta-adrenérgicos de ação prolongada (salmeterol), inibidores da PDE5 (sildenafila – apenas quando utilizada para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar), sedativos/hipnóticos (midazolam, triazolam).

Como usar o Norvir Suspensão Oral

Os médicos devem consultar as informações completas de prescrição e estudos clínicos sobre os inibidores de protease, para verificar se estes são coadministrados com doses reduzidas de ritonavir.

Norvir^® (ritonavir) pó para suspensão oral deve ser administrado por via oral, misturado com água.

Norvir^® (ritonavir) pó para suspensão oral pode deixar um sabor desagradável na boca. Para diminuí-lo, Norvir^® (ritonavir) pode ser misturado com leite achocolatado, fórmula infantil ou alimentos leves (papinha de maçã ou pudim).

A duração do tratamento depende de orientação médica, a partir da avaliação clínica e laboratorial de cada paciente.

Adultos

A dose recomendada de Norvir^® (ritonavir) pó para suspensão oral é de 600 mg (6 envelopes) duas vezes por dia misturado com alimentos leves (como papinha de maçã ou pudim) ou líquido adequado como água, leite achocolatado ou fórmula infantil. Norvir^® (ritonavir) pó para suspensão oral deve ser administrado com alimentos.

Habitualmente, inicia-se o tratamento com doses menores, com aumentos gradativos, até que se chegue à dose completa. Seu médico lhe dará a orientação necessária para o seu caso.

Norvir^® (ritonavir) deve ser iniciado com doses de, no mínimo, 300 mg (3 envelopes) duas vezes ao dia durante o período de três dias, com aumentos de 100 mg (1 envelope) duas vezes ao dia, até atingir a dose máxima de 600 mg (6 envelopes) duas vezes ao dia em um período não superior a 14 dias.

Os eventos adversos frequentemente observados no início do tratamento, como distúrbios gastrointestinais leves a moderados e parestesia (sensações cutâneas, sensações de frio, calor, formigamento), podem diminuir com a continuidade do tratamento.

Os pacientes não devem ser mantidos com dose de 300 mg (3 envelopes) duas vezes ao dia por mais de três dias.

A dose máxima diária é de 6 envelopes de 100 mg duas vezes ao dia, totalizando 1200 mg ao dia.

Esquemas combinados de inibidores de protease

Quando administrado em combinação a outros inibidores de protease, a dose será definida pelo seu médico.

Crianças

Norvir^® (ritonavir) pode ser utilizado em combinação com outros agentes antirretrovirais. Norvir^® (ritonavir) pode ser utilizado por crianças acima de 01 mês de idade.

A dose recomendada de ritonavir em crianças com mais de 01 mês de idade é de 350 a 400 mg/m2 de área de superfície corporal, por via oral, duas vezes por dia e não deve exceder 600 mg (6 envelopes) duas vezes por dia. Norvir^® (ritonavir) deve ser iniciado com doses duas vezes ao dia de 250 mg/m2 e incrementos de 50 mg/m2 em cada dose, em intervalos de 2 a 3 dias. Se os pacientes não tolerarem a dose máxima diária devido às reações adversas, a dose máxima tolerada deve ser utilizada como tratamento de manutenção, em combinação com outros agentes antirretrovirais. Quando possível, a dose deve ser administrada utilizando uma seringa dosadora calibrada.

Fica a critério do médico prescritor a escolha pela apresentação que mais se adequa ao paciente pediátrico.

A tabela abaixo apresenta o guia para doses pediátricas de Norvir^® (ritonavir) baseando-se na Área de Superfície Corporal:

*Quando misturado com 9,4 mL de líquido, a concentração da suspensão é 10 mg/mL. Em alguns casos, os volumes e/ou doses foram ajustados para garantir a dose final e o volume da dose recomendada.

A Área de Superfície Corporal (ASC) pode ser calculada com a seguinte equação: ASC (m²) = [Altura (cm) X peso (kg) / 3600]^1/2.

Para calcular o volume a ser administrado (em mL) para áreas de superfície corporal intermediárias não incluídas na tabela acima, a Área de Superfície Corporal deve ser multiplicada por um fator de: 25 para uma dose de 250 mg/m² ; 30 para 300 mg/m² ; e 35 para 350 mg/m² .

Instruções de preparo para dose correta de Norvir^® (ritonavir) pó para suspensão oral com líquidos:

Siga as instruções abaixo:

Antes de preparar a dose necessária de Norvir^® (ritonavir), colete os itens mostrados na Figura. Pode ser necessário mais de 1 envelope de Norvir^® (ritonavir) para cada dose. Verifique a dosagem prescrita pelo médico. Se for necessário mais do que 1 envelope para a dose, repita todas as etapas de preparação para cada envelope.

Instruções da seringa

Leitura da escala

• Cada mililitro (mL) é mostrado como um número em um traço longo.
• Cada 0,2 mL é mostrado como um traço curto.

Verificação da seringa dosadora antes de cada uso

Será necessário utilizar uma nova seringa se:

• Não for possível a limpeza da seringa.
• Não for possível a leitura da escala.
• Não for possível movimentar o êmbolo.
• A seringa estiver danificada ou com vazamento.

Passo 1. Encha a seringa

• Empurre completamente o êmbolo da seringa.
• Coloque a ponta da seringa dentro do líquido.
• Puxe lentamente o êmbolo até a marcação de 10 mL da seringa.

Passo 2. Mover as bolhas para a ponta da seringa

• Segurar a seringa com a ponta apontada para cima.
• Bater levemente a seringa utilizando a outra mão. Isso irá mover as bolhas para a ponta da seringa.

• Puxar o êmbolo para baixo. Tomar cuidado para não remover o êmbolo.
• Novamente bater levemente na seringa. Isso irá ajudar a estourar as bolhas e garantir que estejam todas na ponta.

Passo 3. Mensurar o líquido

• Manter a seringa apontada para cima.
• Empurrar lentamente o êmbolo para cima até que o topo do êmbolo esteja marcando 9,4 mL – isso irá remover qualquer bolha da seringa.

Passo 4. Esvaziar a seringa

Empurrar lentamente o êmbolo para esvaziar o líquido da seringa para o copo misturador.

Passo 5. Colocar o pó no copo misturador

• Abrir um envelope contendo Norvir^® (ritonavir).
• Colocar todo o conteúdo do pó no copo misturador.
• Verificar se o envelope está vazio.

Tomar o cuidado para não derramar qualquer quantidade de pó fora do copo misturador.

Passo 6. Misturar o pó e o líquido

• Fechar bem a tampa do frasco misturador e agitar vigorosamente por pelo menos 90 segundos até que todos os grumos sejam diluídos.

• Verificar a presença de qualquer grumo de pó. Se ainda houver grumos, continuar agitando até que sejam completamente diluídos.
• O líquido pode ficar turvo após a mistura – esta situação é aceitável.

• Deixar o líquido em descanso por 10 minutos e a maioria das bolhas irá sumir.
• Algumas bolhas poderão ser observadas na superfície do líquido – esta situação é aceitável.

Passo 7. Encher a seringa

• Empurrar completamente o êmbolo da seringa.
• Colocar a ponta da seringa no fundo do copo misturador.
• Puxar lentamente o êmbolo da seringa até a marcação de 10 mL – Tentar não puxar qualquer bolha para dentro da seringa.

Passo 8. Remover as bolhas

• Segurar a seringa com a ponta para cima.
• Bater levemente com a outra mão. Isso irá mover as bolhas para a ponta da seringa. 

• Puxar o êmbolo para baixo. Tomar cuidado para não remover o êmbolo.
• Novamente bater levemente na seringa para estourar as bolhas e garantir que estejam todas na ponta.
• Empurrar lentamente o êmbolo até que seja visto uma pequena quantidade de líquido na ponta da seringa.
• Se houver qualquer bolha grande de ar, esvaziar o líquido da seringa no copo misturador e começar novamente do Passo 7.

Passo 9. Mensurar a dose

• Verificar a dose em mL prescrita pelo médico.
• Apontar a seringa no copo misturador e empurrar o êmbolo lentamente até o volume indicado para a dose.
• Se um excesso de líquido retornar ao copo misturador, é necessário retornar ao Passo 7.
• Tomar cuidado para não derramar líquido fora do copo misturador.

Passo 10. Administrar o medicamento ao paciente

• Posicionar a ponta da seringa no interior da boca, e contraa bochecha do paciente.
• Empurrar lentamente o êmbolo para administrar toda a dose ao paciente.
• Administrar uma dose completa ao paciente em até 2 horas após a abertura do envelope de Norvir^® (ritonavir).

Passo 11. (Se necessário)

Se for necessário administrar mais de um envelope de Norvir^® (ritonavir), repetir todos os passos anteriores desde o início.

Passo 12. Após o fim da administração da dose ao paciente

• Jogar no lixo o envelope de Norvir^® (ritonavir) vazio e qualquer resquício de medicamento do copo misturador.
• Remover o êmbolo da seringa.
• Lavar a seringa, o êmbolo, o copo misturador e tampa em água morna e detergente. Enxaguar com água e deixar secar ao ar livre. Não lavar estes aparatos em máquina de lavar louça.
• Lavar e secar a área utilizada para o preparo do medicamento.

Instruções de preparo para dose correta de Norvir^® (ritonavir) pó para suspensão oral com alimentos leves (quando a dose de Norvir^® (ritonavir) é equivalente a, no mínimo,um sachê):

Siga as instruções a seguir:

1. Antes de preparar a dose necessária de Norvir^® (ritonavir), colete os itens mostrados na Figura.

2. Verifique a dosagem prescrita pelo médico e o número de sachês.
3. Coloque uma pequena quantidade de alimento (como papinha de maçã ou pudim) em um copo.

4. Abra o sachê.

5. Coloque todo o conteúdo do sachê no alimento.

6. Homogenize bem.

7. Administre essa preparação ao paciente.
8. Todo o conteúdo deve administrado ao paciente. Se houver qualquer resíduo de pó, adicione mais colheres do alimento utilizado no Passo 3 e administre ao paciente. Utilize em até 2 horas.

9. Coloque o sachê vazio no lixo. Lavar e secar a área de preparação. Lave imediatamente a colher e o copo com água morna e detergente. Enxágue e deixe secar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Norvir Suspensão Oral?

Caso se esqueça de tomar uma dose de Norvir^® (ritonavir), tome-a tão logo se lembre. Se estiver próximo à dose seguinte, espere e tome a dose no horário previsto. Não duplique a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Norvir Suspensão Oral

Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease inclusive suas advertências e precauções.

Reações alérgicas

Foram relatadas reações alérgicas, incluindo urticária (alergia de pele), erupções de pele, broncoespasmos (estreitamento das vias aéreas), angioedema (inchaço dos lábios e pálpebras) e, raramente, anafilaxia (alergia grave) e Síndrome de Stevens-Johnson.

Reações hepáticas (do fígado)

O ritonavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar ritonavir a pacientes com insuficiência do fígado moderada a grave.

Elevações de transaminases hepáticas (enzimas do fígado), excedendo cinco vezes o limite superior de normalidade, hepatite clínica e icterícia (coloração amarela na pele) ocorreram em pacientes recebendo ritonavir isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antirretrovirais. Pode haver um risco aumentado de elevação de transaminases em pacientes com hepatite B ou C subjacente. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar ritonavir a pacientes com doença do fígado preexistente, alterações em enzimas hepáticas ou hepatite.

Houve relatos de disfunção do fígado, incluindo alguns óbitos. Esses casos geralmente ocorreram em pacientes tomando múltiplos medicamentos em combinação e/ou com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) avançada. Uma relação causa/efeito definitiva não foi estabelecida.

Pancreatite

Pancreatite (inflamação do pâncreas) foi observada em pacientes em uso de ritonavir, incluindo aqueles que desenvolveram aumento dos triglicérides (hipertrigliceridemia). Alguns casos fatais foram relatados. Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite. Pancreatite (inflamação do pâncreas) deve ser considerada pelo médico se ocorrerem sinais clínicos (náusea, vômitos, dor abdominal) ou alterações laboratoriais (como valores aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de pancreatite. Pacientes que apresentem estes sinais ou sintomas devem entrar em contato com seu médico imediatamente.

Diabetes mellitus/hiperglicemia (alta taxa de açúcar no sangue)

Foram relatados novo aparecimento de diabetes mellitus, exacerbação de diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia (alta taxa de açúcar no sangue) em pacientes infectados por HIV que receberam tratamento com inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou ajustar as doses de insulina ou hipoglicemiantes orais para o tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética (disfunção metabólica grave causada pela deficiência relativa ou absoluta de insulina). Nos pacientes que descontinuaram o tratamento com inibidores da protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como estes eventos foram relatados espontaneamente durante a prática clínica, não se pôde estimar a sua frequência, e uma relação causal entre o tratamento com inibidores da protease e estes eventos não foi estabelecida. Deve-se considerar o monitoramento da glicemia.

Resistência/Resistência cruzada

Não se sabe qual será o efeito do tratamento com ritonavir sobre a atividade dos medicamentos inibidores de protease administrados conjuntamente ou logo após o Norvir^® (ritonavir).

Hemofilia (distúrbio hereditário originado de um defeito da coagulação sanguínea, que provoca sangramento)

Foi relatado sangramento aumentado, incluindo hematomas espontâneos de pele e hemartrose (derrame de sangue numa articulação), em pacientes com hemofilia tipo A e B, tratados com inibidores de protease.

Exames laboratoriais

Ritonavir foi associado a alterações de triglicérides, colesterol, transaminases (AST e ALT), GGT, CPK e ácido úrico. Recomenda-se realizar testes laboratoriais adequados antes do início do tratamento com ritonavir e periodicamente durante o tratamento, ou na presença de sinais clínicos.

Efeitos no eletrocardiograma

Norvir^® (ritonavir) mostrou causar discreta alteração no eletrocardiograma em alguns pacientes. Norvir^® (ritonavir) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca e alterações do ritmo cardíaco.

Redistribuição de gordura

Foi observada redistribuição ou acúmulo de gordura no corpo, incluindo obesidade, aumento de gordura dorso-cervical (corcunda de búfalo), emagrecimento das extremidades, aumento das mamas e aparência cushingoide (face arredondada) em pacientes que receberam medicamento para tratar o HIV (terapia antirretroviral).

Alterações lipídicas

O tratamento com ritonavir isoladamente ou em combinação com saquinavir resultou em aumentos substanciais na concentração de triglicérides e colesterol. Dosagens de triglicérides e colesterol devem ser solicitadas pelo seu médico antes do início e a intervalos periódicos durante o tratamento com Norvir^® (ritonavir). Alterações lipídicas devem ser controladas de forma clinicamente apropriada.

Síndrome da Reconstituição Imunológica

Tal síndrome foi relatada em pacientes infectados por HIV tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo ritonavir. Durante a fase inicial da terapia antirretroviral combinada, quando o sistema imunológico reage, os pacientes podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci, ou tuberculose), que podem necessitar de avaliação e tratamentos adicionais.

Alterações autoimunes (como Doença de Graves (doença que afeta o funcionamento da tireoide), polimiosite (doença inflamatória que afeta os músculos) e Síndrome de Guillain-Barré (doença aguda associada à fraqueza muscular e paralisia)) também foram reportadas durante a fase de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo de início é muito variável e podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Reações Adversas do Norvir Suspensão Oral

Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas reações adversas.

Adultos

Reação adversa muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações do sistema nervoso

Disgeusia (alteração do paladar), cefaleia (dor de cabeça) e parestesia (sensações cutâneas sem estimulação).

Alterações gastrointestinais

Diarreia, náusea, parestesia oral e vômito.

Gerais

Fadiga (cansaço).

Reação adversa comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações laboratoriais

Aumento sanguíneo de triglicérides, teste de função hepática (do fígado) anormal.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Linfadenopatia (aumento dos gânglios).

Alterações do sistema nervoso

Distúrbio de atenção, tontura, hiperestesia (exaltação da sensibilidade), hipoestesia (diminuição da sensibilidade), hiporreflexia (diminuição de reflexos), neuropatia (dano em um ou mais nervos) periférica, sonolência e tremor.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Dispneia (falta de ar), aumento da tosse, dor orofaríngea, irritação na garganta.

Alterações gastrointestinais

Desconforto abdominal, distensão abdominal, dor abdominal, dor abdominal superior, fezes alteradas, constipação (prisão de ventre), boca seca, indigestão, eructação, flatulência e hipoestesia oral (sensação de boca dormente).

Alterações renais e urinárias

Disúria (dificuldade para urinar).

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Hiperidrose (sudorese excessiva), suores noturnos, prurido (coceira), rash, rash maculopapular, rash papular e sensação de queimação na pele.

Alterações metabólicas e nutricionais

Diminuição do apetite e hipertrigliceridemia (aumento dos triglicérides sanguíneos), perda de peso.

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Artralgia (dor nas articulações), espasmos musculares e mialgia (dor muscular).

Infestações e infecções

Faringite.

Alterações vasculares

Rubor, fogachos (ondas de calor).

Gerais

Astenia (fraqueza), calafrios, calor, indisposição, edema (inchaço) periférico, dor e febre.

Alterações psiquiátricas

Ansiedade, depressão e insônia.

Reação adversa incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações laboratoriais

Anormalidade de enzimas hepáticas.

Alterações cardíacas

Palpitações, taquicardia (aumento da frequência cardíaca) e taquicardia sinusal (taquicardia é originada no nódulo sinusal), aumento do fluxo cardíaco.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Anemia, neutropenia (quantidade reduzida de neutrófilos no sangue) e trombocitopenia (quantidade reduzida de plaquetas no sangue).

Alterações do sistema nervoso

Ageusia (perda de paladar), amnésia (perda de memória), alterações de equilíbrio, descoordenação, vertigem postural, hipogeusia (diminuição do paladar), danos mentais, parosmia (sensação distorcida do olfato), pré-síncope, hiperatividade psicomotora, síncope (perda súbita e transitória da consciência), alteração no campo visual.

Alterações visuais

Vsão anormal, dor ocular, uveíte (inflamação do trato uveal, que inclui a íris, o corpo ciliar e a coroide do olho), acuracidade visual diminuída, visão turva, prejuízo visual.

Alterações do ouvido e labirinto

Desconforto auricular, dor de ouvido, zumbido e vertigem.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Garganta seca, soluços, dificuldade de respirar, roncos no peito, alterações respiratórias.

Alterações gastrointestinais

Estomatite aftosa (aftas), quelite (inflamação nos lábios), colite (doença inflamatória intestinal), disfagia (dificuldade de deglutição), desconforto epigástrico, fezes pálidas, gastrite, hipermotilidade gastrointestinal, sons gastrointestinais anormais, doença do refluxo gastroesofágico, gengivite (inflamação gengival), glossodinia (dor na língua), hematoquesia (sangue nas fezes), hemorroida, ulcerações na boca, dor esofágica, proctalgia (distúrbio anorretal), tentativa de vômito sem êxito e estomatite (sapinho).

Alterações renais e urinárias

Noctúria (urina noturna), poliúria (aumento do volume urinário) e polaquiúria (aumento da frequência das micções).

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Acne, suor frio, pele seca, eczema, eritema, petéquia (pequenos pontos vermelhos), reação de fotossensibilidade, rash eritematoso, rash macular, rash pruriginoso, seborreia (produção excessiva de sebo no couro cabeludo), esfoliação da pele, irritação da pele, aquecimento da pele e urticária (alergia de pele).

Alterações metabólicas e nutricionais

Desidratação e diabetes mellitus.

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Dor nas costas, dor na costela, rigidez na articulação, inchaço na articulação, espasmo muscular, fraqueza muscular, rigidez musculoesquelética, dor no pescoço e sensação de peso.

Infestações e infecções

Foliculite, rinite, sinusite e infecção viral.

Alterações vasculares

Frieza periférica.

Alterações do sistema imune

Hipersensibilidade (reação alérgica).

Gerais

Desconforto no peito, dor torácica, desconforto, frio, nervosismo, modo de andar anormal, sintomas de gripe, irritabilidade, sensibilidade e sede, aumento da temperatura corpórea.

Alterações hepatobiliares

Hepatite (inflamação do fígado), hepatomegalia (aumento do fígado além de seu tamanho normal), hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) e amolecimento do fígado.

Alterações do sistema reprodutivo e mamas

Disfunção erétil (impotência) e alterações penianas.

Alterações psiquiátricas

Alterações nos sonhos, agitação, confusão, desorientação, euforia, alucinações, diminuição da libido, nervosismo e alterações de sono.

Danos, envenenamento e complicações de procedimento

Contusão e queimadura de sol.

Procedimentos médicos e cirúrgicos

Vasodilatação.

Reação adversa rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alterações laboratoriais e investigações

Diminuição da hemoglobina e exames neurológicos anormais.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Linfadenite (inflamação de gânglios linfáticos) e linfocitose (aumento do número de linfócitos no sangue).

Alterações do sistema nervoso

Ataxia (falta de coordenação dos movimentos), alterações cognitivas, convulsão, convulsão do tipo Grande Mal, enxaqueca, contrações musculares involuntárias, neuralgia (dor em um ou mais nervos), paralisia, sono de baixa qualidade e sedação.

Alterações visuais

Blefarite (inflamação comum e persistente das pálpebras), diplopia (visão dupla), irite (inflamação da íris), fotofobia e escotoma cintilante (pontos brilhantes na visão).

Alterações do ouvido e labirinto

Hipoacusia (deficiência auditiva).

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Broncoespasmo (estreitamento das vias aéreas), epistaxe (sangramento pelo nariz), hipoventilação (diminuição da quantidade de ar que entra e sai dos pulmões durante a respiração), distúrbio pulmonar, congestão nasal, edema (inchaço) faríngeo, congestão sinusal e espirros.

Alterações gastrointestinais

Prurido (coceira) anal, distúrbio retal, doença de Crohn (doença inflamatória séria do trato gastrointestinal), diarreia sanguinolenta, fezes sem cor, distúrbio gastrointestinal, hipercloridria (acidez estomacal), edema e inchaço dos lábios, ulceração labial, esofagite (inflamação do esôfago), pancreatite (inflamação do pâncreas), incapacidade de defecar e ulceração lingual.

Alterações renais e urinárias

Hematúria (sangue na urina), nefrolitíase (cálculos nos rins) e insuficiência renal (dos rins).

Alterações da pele e tecido subcutâneo

Dermatite, dermatite acneiforme, dermatite de contato, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, equimose (hematomas), erupção esfoliativa (rash esfoliativo), edema periorbital, psoríase, rash folicular, rash vesicular, rosácea (doença vascular inflamatória), dermatite seborreica, edema facial, telangiectasia (dilatação anormal dos vasos sanguíneos).

Alterações metabólicas e nutricionais

Hipercolesterolemia (alto nível de colesterol no sangue), hiperglicemia (alta taxa de açúcar no sangue), hiperlipemia (aumento da taxa de gordura no sangue), hipovitaminose (deficiência de vitaminas), polidipsia (sede em demasia).

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Artropatia (dificuldade de se mover), miosite (inflamação muscular) e dor mandibular.

Infestações e infecções

Gastroenterite (inflamação do estômago e intestino), hepatite infecciosa, síndrome gripal, abscesso dentário e uretrite (inflamação da uretra).

Alterações vasculares

Hipotensão (pressão arterial baixa), hipotensão postural, distúrbio vascular periférico.

Gerais

Edema (inchaço).

Alterações hepatobiliares

Colangite (inflamação das vias biliares).

Alterações psiquiátricas

Alterações de ciclotimia, alterações emocionais, perda de libido, depressão maior, pesadelos, inquietação, inibição sexual, terror noturno, alteração do pensamento e tiques.

Danos, envenenamento e complicações de procedimento

Quedas e ferimentos acidentais.

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos foram relatados durante o período de comercialização de Norvir^® (ritonavir). A frequência das reações adversas na pós-comercialização é desconhecida.

Alterações do sistema nervoso

Há relatos de convulsões. Relação de causa e efeito não foi estabelecida.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Desidratação, geralmente associada a sintomas gastrointestinais, e algumas vezes resultando em hipotensão (pressão baixa), síncope (desmaio) ou insuficiência renal. Síncope, hipotensão ortostática e insuficiência renal também foram relatadas sem evidência de desidratação.

Alterações cardíacas

Há relatos de infarto do miocárdio (músculo do coração).

Alterações do sistema reprodutor

Menorragia (menstruação abundante ou prolongada).

Alterações de pele e tecido subcutâneo

Necrólise epidérmica tóxica (reação severa que provoca descolamento da pele).

Pacientes pediátricos

O ritonavir foi estudado em pacientes pediátricos com idades entre 01 mês e 21 anos. O perfil de eventos adversos observado durante os estudos clínicos pediátricos e através da experiência pós-comercialização foi similar àquele de pacientes adultos. Vômito, diarreia e erupção cutânea/alergia foram os únicos eventos adversos clínicos relacionados à droga, de intensidade moderada a grave, observados em 2% ou mais dos pacientes pediátricos registrados em estudos clínicos do ritonavir.

Anormalidades laboratoriais

As seguintes anormalidades laboratoriais ocorreram em 3% ou mais dos pacientes pediátricos que receberam tratamento com ritonavir, seja sozinho ou combinado com inibidores da transcriptase reversa – neutropenia (quantidade reduzida de neutrófilos no sangue), hiperamilasemia (aumento da amilase sanguínea), trombocitopenia (quantidade reduzida de plaquetas no sangue), anemia e AST (enzima do fígado) elevada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Norvir Suspensão Oral

Uso em idosos

Não há recomendações específicas para o uso de Norvir^® (ritonavir) em idosos.

Uso pediátrico

Em pacientes com idade entre 01 mês e 21 anos, infectados por HIV, a atividade antiviral e o perfil de eventos adversos observados foram similares aos de pacientes adultos. Este medicamento não foi estudado em crianças menores de 01 mês de idade.

Uso na gravidez e lactação

Norvir^® (ritonavir) não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando uma vez que ritonavir está presente no leite humano. Não se recomenda, portanto, que mulheres que estejam em uso de ritonavir amamentem seus filhos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Composição do Norvir Suspensão Oral

Cada envelope com 666,7mg contém:

100 mg de ritonavir.

Excipientes:

copovidona, laurato de sorbitana, dióxido de silício.

Apresentação do Norvir Suspensão Oral

Embalagem com 30 envelopes de pó para suspensão oral contendo 100 mg de ritonavir cada + 1 copo misturador + 2 seringas dosadoras.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 01 mês de idade.

Superdosagem do Norvir Suspensão Oral

A experiência humana de superdosagem aguda com ritonavir é limitada. Um paciente em um ensaio clínico tomou 1500 mg/dia de ritonavir durante 2 dias e relatou parestesia (sensações cutâneas sem estimulação), que regrediu depois que a dose foi reduzida. Insuficiência dos rins com eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue) foi relatada com superdosagem de ritonavir em um caso na pós-comercialização.

Não há antídoto específico para ritonavir. O tratamento de superdosagem com ritonavir deve consistir de medidas gerais de suporte, incluindo o monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. É proposto que o tratamento da superdosagem inclua também lavagem gástrica e administração de carvão ativado. Como ritonavir é extensamente metabolizado pelo fígado e altamente ligado a proteínas plasmáticas, é improvável que a diálise seja benéfica na remoção significativa do fármaco.

Em caso de superdosagem com Norvir^® (ritonavir), deve-se procurar socorro médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Norvir Suspensão Oral

Quando ritonavir for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas interações medicamentosas.

Norvir^® (ritonavir) não deve ser utilizado com certos tipos de medicamentos, pois podem ocorrer potenciais eventos adversos sérios ou diminuição da atividade de quaisquer dos medicamentos utilizados.

O fumo está associado a uma redução da concentração de ritonavir no sangue, podendo haver diminuição da ação do medicamento.

O monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos pelo médico é recomendado quando as substâncias a seguir forem administradas concomitantemente ao ritonavir. A redução de dose pode ser necessária em alguns casos.

Agentes antigotosos

Interações medicamentosas de risco à vida e fatais foram reportadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores fortes de CYP3A como o ritonavir.

Antipsicóticos

Deve-se ter cautela no uso concomitante de Norvir^® (ritonavir) e quetiapina. Devido à inibição da enzima CYP3A por ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este antipsicótico.

Corticosteroides

O uso concomitante de ritonavir e fluticasona (inalatória, injetável ou intranasal), budesonida, triancinolona ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4 não é recomendado a menos que, na avaliação médica, os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing (aumento de cortisol no sangue) e supressão adrenal (diminuição da atividade da glândula adrenal). O uso combinado de ritonavir e propionato de fluticasona pode aumentar significativamente a concentração de propionato de fluticasona no plasma e reduzir a concentração de cortisol. Síndrome de Cushing e supressão adrenal foram relatadas quando ritonavir foi administrado combinado a propionato de fluticasona, budesonida ou triancinolona injetável.

Agentes da disfunção erétil (inibidores da PDE5)

A coadministração de ritonavir e avanafil não é recomendada. Atenção especial deve ser dada quando sildenafila, tadalafila ou vardenafila forem prescritas para o tratamento da disfunção erétil em pacientes que estejam recebendo ritonavir. Presume-se que a administração concomitante de ritonavir e de tais drogas aumente substancialmente suas concentrações e possa resultar num aumento dos eventos adversos, como hipotensão (pressão baixa) e ereção prolongada. O uso concomitante de ritonavir e sildenafila é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (pressão alta no pulmão).

Produtos fitoterápicos

Pacientes utilizando ritonavir não devem usar produtos contendo erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração em conjunto pode reduzir as concentrações de ritonavir. Isto pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Os inibidores da HMG-CoA redutase, medicamentos que atuam na redução do colesterol, tais como sinvastatina e lovastatina, podem apresentar um aumento acentuado de suas concentrações no sangue quando administrados juntamente a Norvir^® (ritonavir). Considerando que as concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia (alterações nos músculos), incluindo rabdomiólise (destruição muscular), a combinação desses medicamentos com Norvir^® (ritonavir) é contraindicada. Quando a administração em conjunto a atorvastatina estiver indicada, deve-se utilizar a menor dose possível. Mesmo considerando que a eliminação de rosuvastatina não é dependente do CYP3A, uma elevação da exposição de rosuvastatina foi relatada com o uso concomitante a ritonavir. As interações com pravastatina e fluvastatina não são esperadas. Se houver indicação de tratamento combinado de Norvir^® (ritonavir) com um inibidor da HMG-CoA redutase, recomenda-se utilizar pravastatina ou fluvastatina.

Antagonistas alfa1-adrenoreceptores

Um aumento significativo de alfuzosina ocorreu quando da administração conjunta de ritonavir (600 mg duas vezes ao dia). Portanto, alfuzosina não deve ser administrada com ritonavir.

Antimicobacterianos

Ritonavir e saquinavir não devem ser administrados conjuntamente a rifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) grave (aumento das enzimas transaminases).

A coadministração de bedaquilina e Norvir^® (ritonavir) pode aumentar o risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Norvir^® (ritonavir), ou seja, somente quando, na opinião do médico, o benefício da coadministração for superior ao risco.

A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A (ritonavir) pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito delamanide, que tem sido associada com o prolongamento do intervalo QTc. Portanto, se a coadministração de delamanide com ritonavir é considerada necessária, recomenda-se a monitoramento frequente por eletrocardiograma (ECG) durante todo o período de tratamento com delamanide.

Inibidor de protease

Tipranavir coadministrado com ritonavir foi associado com relatos de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo algumas fatalidades. É necessária vigilância extra em pacientes com hepatite B crônica ou coinfecção por hepatite C, já que esses pacientes tem um risco aumentado de hepatotoxicidade (toxicidade do fígado).

Interações com importantes considerações

Bedaquilina

A administração de bedaquilina com Norvir^® (ritonavir) pode aumentar a concentração de bedaquilina no sangue. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Norvir^® (ritonavir), ou seja, somente quando, na opinião do médico, o benefício da coadministração for superior ao risco.

Corticosteroides

O uso combinado de ritonavir e fluticasona ou outro glicocorticoide metabolizado pelo CYP3A4 não é recomendado a menos que, na opinião do médico, os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticoides, incluindo Síndrome de Cushing (aumento de cortisol no sangue) e supressão adrenal (diminuição da atividade da glândula adrenal). Considerar drogas alternativas ao propionato de fluticasona, budesonida e triancinolona injetável, particularmente quando o uso for prolongado.

Erva-de-São-João (Hypericum perforatum)

Pacientes utilizando ritonavir não devem usar produtos contendo erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de ritonavir, que pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Saquinavir/ritonavir + rifampicina

Saquinavir e ritonavir não devem ser administrados com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (toxicidade do fígado), apresentado como aumento das enzimas do fígado, se os três medicamentos forem administrados concomitantemente.

Simeprevir

Um estudo demonstrou que a administração concomitante de simeprevir e ritonavir resultou em um aumento na concentração de simeprevir. Não é recomendada a coadministração de ritonavir e simeprevir.

Sildenafila

O uso conjunto de sildenafila e ritonavir é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Voriconazol

A administração de voriconazol juntamente a ritonavir é contraindicada.

Lomitapida

A exposição da lomitapida é aumentada um uso com fortes inibidores da CYP3A4. O uso concomitante de inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 com lomitapida é contraindicado.

Interações com recomendações de alteração de dose e monitoramento

Eventos cardíacos e neurológicos foram reportados quando ritonavir foi coadministrado com disopiramida, mexiletina, nefazodona ou fluoxetina. A possibilidade de interação medicamentosa não deve ser excluída.

Bosentana

A coadministração de bosentana e ritonavir pode aumentar a concentração de bosentana no sangue. Consulte as informações da bula de bosentana.

Buspirona

Quando coadministrada com ritonavir, é recomendado que se use com cautela uma dose baixa ou que se faça uma redução da dosagem.

Claritromicina

Não é necessária uma redução na dosagem em pacientes com função renal normal. Entretanto, para pacientes com função renal comprometida, seu médico deverá ajustar a dose de acordo com a depuração de creatinina. Doses de claritromicina superiores a 1 g diário não devem ser administradas com ritonavir.

Colchicina

É esperado um aumento das concentrações de colchicina quando coadministrada com ritonavir. Interações medicamentosas de risco à vida e fatais foram relatadas em pacientes tratados com colchicina e ritonavir. Consulte as informações de prescrição de colchicina.

Delamanide

Não há estudo disponível de interação somente com ritonavir. Em um estudo de interação medicamentosa com voluntários saudáveis administrou-se delamanide 100 mg duas vezes ao dia e lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg duas vezes ao dia por 14 dias. As exposições de delamanide e um metabólito de delamanide, DM-6705, aumentaram ligeiramente.

Caso a coadministração de delamanide com ritonavir for considerada necessária, devido ao risco de prolongamento do QTc associado ao DM-6705, recomenda-se o monitoramento frequente por ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.

Delavirdina

Com base na comparação de dados históricos, a farmacocinética de delavirdina não parece ser afetada pelo ritonavir. Quando usado juntamente com delavirdina, pode-se considerar a redução na dose de ritonavir.

Desipramina

Redução na dosagem de desipramina deve ser considerada em pacientes recebendo esta combinação.

Didanosina (ddl)

Não é necessário ajuste de dosagem de ddl, contudo, os dois medicamentos devem ser administrados separadamente, com 2,5 horas de intervalo, para evitar incompatibilidade das formulações.

Digoxina

Atenção especial deve ser dada quando digoxina e ritonavir forem administrados conjuntamente, com monitoramento apropriado dos níveis de digoxina no sangue.

Fentanila

A coadministração com ritonavir resulta em aumento das concentrações plasmáticas de fentanila. É recomendado monitoramento cuidadoso da terapêutica e dos eventos adversos (incluindo depressão respiratória) quando fentanila é coadministrada com ritonavir.

Glecaprevir/pibrentasvir

A administração concomitante com ritonavir não é recomendada devido a um aumento do risco de elevações da ALT (enxima do fígado) associadas a uma exposição aumentada ao glecaprevir (GLE).

Indinavir

O ritonavir inibe o metabolismo do indinavir. A coadministração do ritonavir e indinavir resultará em aumento das concentrações do indinavir. O risco de nefrolitíase (cálculos nos rins) pode estar aumentado quando doses de indinavir ? 800 mg duas vezes ao dia são administradas concomitantemente a ritonavir. Nestas condições, recomenda-se adequada hidratação e monitoramento dos pacientes.

Cetoconazol

Não há necessidade de ajuste de dosagem do ritonavir, entretanto, doses de cetoconazol de 200 mg/dia ou mais, em combinação com ritonavir, devem ser usadas com cautela e uma redução de dosagem pode ser considerada.

Maraviroque

A administração concomitante de maraviroque e ritonavir aumenta os níveis plasmáticos de maraviroque. A dose de maraviroque deve ser reduzida durante a coadministração com ritonavir. Para mais detalhes, consulte as informações completas na bula de maraviroque.

Metadona

A administração concomitante de ritonavir com metadona resultou em diminuição das concentrações de metadona. Um aumento na dosagem de metadona pode ser considerado.

Contraceptivos orais e adesivos

Pacientes que utilizam anticoncepcionais orais e adesivos devem tomar medidas adicionais para evitar gravidez durante o uso de Norvir^® (ritonavir). O aumento da dosagem de contraceptivos orais e adesivos contendo etinilestradiol ou substituição por métodos alternativos de contracepção devem ser considerados.

Quetiapina

Devido à inibição da enzima CYP3A por ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de quetiapina. Para instruções de dose de quetiapina, consultar suas informações de prescrição.

Rifabutina

Uma redução na dosagem de rifabutina de pelo menos três quartos (3/4) da dose usual de 300 mg/dia é recomendada (ex.: 150 mg em dias alternados ou três vezes por semana). Uma redução adicional na dosagem também pode ser necessária.

Rivaroxabana

A coadministração de ritonavir e rivaroxabana resultou em um aumento da exposição de rivaroxabana podendo aumentar o risco de sangramentos.

Avanafil

Um estudo demonstrou que a administração concomitante de avanafil e ritonavir resultou em um aumento na concentração de avanafil. A coadministração de ritonavir com avanafil não é recomendada.

Sildenafila

Para o tratamento da disfunção erétil, usar a sildenafila com atenção, em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas, com monitoramento dos efeitos adversos. Espera-se que a coadministração de ritonavir e sildenafila aumente substancialmente as concentrações de sildenafila e possa resultar em aumento dos eventos adversos associados à sildenafila, incluindo hipotensão (pressão baixa), síncope (perda súbita e transitória da consciência), alterações visuais e ereção prolongada. O uso concomitante de sildenafila com ritonavir é contraindicado em pacientes com hipertensãoarterial pulmonar (pressão alta no pulmão).

Tadalafila

Usar tadalafila para o tratamento de disfunção erétil com atenção, em doses reduzidas de, no máximo, 10 mg a cada 72 horas, com monitoramento dos efeitos adversos. O médico deve consultar as informações da bula de tadalafila quando esta for coadministrada com ritonavir em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Teofilina

Um estudo demonstrou que a administração concomitante de ritonavir e teofilina resultou em diminuição da concentração de teofilina. Aumento da dosagem de teofilina pode ser necessário.

Trazodona

O uso combinado de ritonavir e trazodona pode aumentar a concentração de trazodona. Efeitos adversos como náuseas, vertigens, hipotensão e síncope foram observados. A combinação deve ser usada com atenção e uma dose menor de trazodona pode ser considerada.

Vardenafila

Usar vardenafila com atenção, em doses reduzidas de, no máximo 2,5 mg a cada 72 horas, com monitoramento dos efeitos adversos.

Varfarina

A gama de efeitos da coadministração do ritonavir sobre a ação anticoagulante da varfarina é difícil de ser prevista com base em resultados de estudos. Recomenda-se controle inicial frequente da Razão Normalizada Internacional (INR) durante a coadministração de ritonavir e varfarina.

Agentes anticancerígenos (abemaciclibe, dasatinibe, ibrutinibe, neratinibe, nilotinibe, venetoclax, vincristina, vimblastina)

As concentrações séricas podem aumentar quando houver administração com ritonavir, resultando em um possível aumento na incidência de eventos adversos. A coadministração de venetoclax ou ibrutinibe e Norvir^® (ritonavir) poderia aumentar potencialmente a exposição à venetoclax ou ibrutinibe, resultando em um sério risco de Síndrome da Lise Tumoral.

Outras interações medicamentosas

Alprazolam

Foi observado um efeito na curva do efeito sedativo, mas não na extensão da sedação. Discreta depressão psicomotora foi confundida com um efeito de aprendizado. Estes resultados são inconsistentes com o efeito farmacológico do alprazolam. Estes resultados não foram considerados clinicamente significantes.

Amprenavir

As concentrações do inibidor de protease do HIV amprenavir são aumentadas quando administrado com ritonavir.

Bupropiona

É esperado que a administração concomitante de bupropiona com doses repetidas de ritonavir reduza os níveis de bupropiona.

Efavirenz

O uso de ritonavir em combinação a efavirenz leva ao aumento de ambas as substâncias no sangue.

Ácido fusídico

Presume-se que a administração combinada de inibidores de proteases, incluindo ritonavir e ácido fusídico, resulte em aumento das concentrações tanto de ácido fusídico como do inibidor de protease no plasma.

Nelfinavir

A administração concomitante de 400 mg de ritonavir duas vezes ao dia aumenta significativamente as concentrações do M8 (o principal metabólito do nelfinavir) e resulta em pequenos aumentos nas concentrações do nelfinavir.

Raltegravir

Um estudo demonstrou que a coadministração de 100 mg de ritonavir duas vezes ao dia e 400 mg de raltegravir uma vez ao dia resultou em redução mínima da quantidade de raltegravir no sangue.

Saquinavir

O ritonavir inibe extensamente o metabolismo do saquinavir resultando em concentrações do saquinavir muito aumentadas. Quando usados em terapia combinada por até 24 semanas, doses maiores que 400 mg duas vezes ao dia tanto de saquinavir quanto de ritonavir foram associadas com um aumento de eventos adversos.

Sulfametoxazol/trimetoprima

A administração concomitante de ritonavir e sulfametoxazol/trimetoprima resultou em um decréscimo nas concentrações de sulfametoxazol e aumento nas concentrações de trimetoprima. Pode não ser necessário ajuste de dosagem.

Zidovudina (AZT)

A administração combinada de ritonavir e zidovudina resultou em uma diminuição da concentração sanguínea da zidovudina. Por outro lado, foi observado pouco ou nenhum efeito na farmacocinética do ritonavir. Pode não ser necessário ajuste de dosagem de zidovudina durante terapia concomitante com ritonavir.

Interações com alimentos

Norvir^® (ritonavir) comprimido revestido deve ser administrado por via oral, com alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Norvir Suspensão Oral

Resultados de eficácia

Danner et al. demonstraram a potência, segurança e eficácia do Ritonavir (substância ativa) em um estudo que avaliou regimes contendo diferentes doses de Ritonavir (substância ativa), comparando-os com placebo. Após 32 semanas, o grupo que recebeu 600 mg a cada 12 horas, em combinação com outros agentes ARV (inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo) apresentaram um ganho de CD4 de 230 células por mm³ e uma queda na carga viral de 0,81 log. Os eventos adversos mais comuns foram náuseas, aumento dos triglicérides e das enzimas hepáticas. Assim, o Ritonavir (substância ativa) mostrou-se seguro, eficaz e bem tolerado.

Contemporaneamente, Markowitz et al. mostraram resultados similares, demonstrando uma resposta imunológica satisfatória, com um ganho de CD4 de 74 e 83 células por mm³ após 4 e 12 semanas, respectivamente. Na semana 12, a queda da carga viral foi de 1,1 log².

Características farmacológicas

O Ritonavir (substância ativa) é um inibidor da protease do HIV, apresentando atividade contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

O Ritonavir (substância ativa) é um pó branco ou com levemente amarelado. É facilmente solúvel em metanol e em diclorometano, muito pouco solúvel em acetonitrila, praticamente insolúvel em água.

O Ritonavir (substância ativa) é chamado quimicamente de carbamato de 5-tiazolimetil [(?S)-?-[(1S,3S)-1-hidroxi-3-[(2S)-2-[3-[(2-isopropil-4-tiazolil)metil]-3- metilureido]-3-metilbutiramido]-4-butilfenil]fenetil]. Sua fórmula molecular é C₃₇H₄₈N₆O₅S₂ e seu peso molecular é 720,95.

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação

Ritonavir (substância ativa) é um inibidor peptidomimético oral ativo das aspartil-proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease do HIV torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag-pol, fazendo com que as partículas virais produzidas se tornem imaturas e, portanto, incapazes de iniciar um novo ciclo de infecção. O Ritonavir (substância ativa) tem afinidade seletiva pela protease do HIV e pouca atividade inibitória diante da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado também em conjunto com outros antirretrovirais da mesma classe com a finalidade de reduzir sua metabolização, diminuindo a dose necessária a cada tomada ou aumentando o intervalo entre as tomadas.

Atividade antiviral in vitro

Dados in vitro indicam que Ritonavir (substância ativa) é ativo contra todas as cepas de HIV testadas em uma variedade de linhagens celulares humanas primárias e transformadas. A concentração da droga que inibe 50% e 90% da replicação viral in vitro é aproximadamente 0,02 mcM e 0,11 mcM, respectivamente. Potências similares foram observadas com cepas de HIV sensíveis e resistentes ao AZT. Estudos que avaliaram a citotoxicidade direta de Ritonavir (substância ativa) em diversas linhagens celulares não mostraram toxicidade direta em concentrações de até 25 mcM, com um índice terapêutico resultante in vitro de pelo menos 1000.

Resistência

Isolados de HIV-1 resistentes ao Ritonavir (substância ativa) foram selecionados in vitro. Os isolados resistentes demonstraram reduzir a susceptibilidade de Ritonavir (substância ativa) e a análise genotípica desses isolados mostrou que a resistência foi primariamente atribuída a substituições específicas de aminoácidos na protease do HIV-1 nas posições 84 (IIe por Val), 82 (Val por Phe), 71 (Ala por Val) e 46 (Met por IIe). Alterações fenotípicas e genotípicas nos isolados de HIV de pacientes selecionados tratados com Ritonavir (substância ativa) foram monitoradas em ensaios clínicos de Fase I/II. A análise genotípica e fenotípica em série indicou que a sensibilidade ao Ritonavir (substância ativa) caiu de forma ordenada e gradual. As mutações iniciais ocorreram nas posições 82(Val por Ala/Phe), 54 (IIe por Val), 71 (Ala por Val/Thr) e 36 (IIe por Leu), seguidas pelas combinações de mutações em cinco posições adicionais específicas de aminoácidos. Cepas virais isoladas in vivo sem alteração na posição 82 não têm sensibilidade diminuída ao Ritonavir (substância ativa). A mutação na posição 82 parece ser necessária, mas não suficiente para conferir resistência fenotípica. A resistência fenotípica foi definida como uma diminuição ? 5 vezes na sensibilidade viral in vitro em relação ao basal. A relevância clínica das alterações genotípicas e fenotípicas associadas ao Ritonavir (substância ativa) ainda não foi estabelecida.

Resistência cruzada com outros antirretrovirais

O potencial para resistência cruzada ao HIV entre inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto, não se conhece o efeito que Ritonavir (substância ativa) terá na atividade de outros inibidores da protease administrados subsequentemente. Isolados de HIV obtidos em série de seis pacientes tratados com Ritonavir (substância ativa) mostraram sensibilidade reduzida in vitro a este medicamento, mas não demonstraram redução correspondente da sensibilidade in vitro ao saquinavir quando comparada aos isolados basais. Entretanto, isolados de dois desses pacientes mostraram uma redução (8 vezes) na sensibilidade in vitro ao indinavir. Isolados de cinco pacientes também foram testados quanto à resistência cruzada ao amprenavir e nelfinavir; isolados de dois pacientes apresentaram diminuição da sensibilidade ao nelfinavir (12–14 vezes) e nenhuma ao amprenavir. A resistência cruzada entre Ritonavir (substância ativa) e inibidores da transcriptase reversa é improvável, já que os alvos enzimáticos envolvidos são diferentes. Um isolado de HIV resistente á zidovudina (ZDV) testado in vitro manteve total sensibilidade ao Ritonavir (substância ativa).

Farmacocinética

Em um estudo de farmacocinética de dose única em indivíduos infectados pelo HIV do sexo masculino, em jejum, altos níveis do fármaco foram encontrados e mantidos por várias horas após administração oral de 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg de Ritonavir (substância ativa). A área sob a curva (AUC) da concentração versus tempo variou de 3,92 a 123 mcg.h/mL, respectivamente e a C_máx variou de 0,416 a 12,7 mcg/mL. A farmacocinética do Ritonavir (substância ativa) foi dose-dependente e aumentos maiores do que o proporcional na AUC e C_máx com aumento de dose foram relatados. O T_máx permaneceu constante por aproximadamente 3 horas com o aumento de dose. A depuração renal foi, em média, inferior a 0,1 L/h e relativamente constante na faixa de dosagem. Como não há formulação parenteral de Ritonavir (substância ativa), a biodisponibilidade absoluta não foi determinada. Após uma dose única de 600 mg sob condições de plenitude gástrica, a formulação em cápsula gelatinosa mole de 100 mg (n=57) produziu AUCs de 121,7 ± 53,8 mcg.h/mL (média ± desvio padrão). A concentração plasmática de Ritonavir (substância ativa) após a administração de uma dose simples de 100 mg de comprimidos revestidos é similar à administração de 100 mg de Ritonavir (substância ativa) em cápsulas de gelatina mole sob condição alimentada. Em comparação à ingestão em jejum, a extensão de absorção da cápsula gelatinosa mole foi 12% maior quando administrada com uma refeição.

A alimentação reduz ligeiramente a biodisponibilidade de Ritonavir (substância ativa) comprimidos. A administração de uma dose única de 100 mg de Ritonavir (substância ativa) comprimidos com uma alimentação moderada em gordura (857 Kcal, 31% calorias em gordura) ou uma alimentação rica em gordura (907 Kcal, 52% calorias em gordura) foi associado com uma diminuição de 20-23% na AUC e na C_máx de Ritonavir (substância ativa).

A farmacocinética do Ritonavir (substância ativa) durante regimes de múltiplas doses foram estudadas em voluntários adultos HIV-positivos em condições de plenitude gástrica. Sob condições de múltiplas doses, o acúmulo de Ritonavir (substância ativa) é ligeiramente menor do que o previsto a partir da dose única devido a um aumento relacionado ao tempo e à dose na depuração aparente (Cl/F). Foi observado que concentrações mínimas de Ritonavir (substância ativa) diminuem com o tempo, possivelmente devido à indução enzimática, atingindo níveis estáveis após 2 semanas. No estado de equilíbrio, com uma dose de 600 mg duas vezes ao dia, foram observados valores de C_máx e C_mín de 11,2 e 3,7 mcg/mL, respectivamente. O t½ de Ritonavir (substância ativa) foi de aproximadamente 3 a 5 horas. A depuração aparente no estado de equilíbrio em pacientes tratados com 600 mg duas vezes ao dia foi em média 8,8 ± 3,2 L/h. Não foram observadas diferenças clinicamente significantes na AUC ou C_máx entre homens e mulheres. Os parâmetros farmacocinéticos do Ritonavir (substância ativa) não foram significativamente associados à perda de peso ou massa corpórea magra.

O volume aparente de distribuição (VB/F) do Ritonavir (substância ativa) é de aproximadamente 0,41 ± 0,25 L/kg após uma dose única de 600 mg. A ligação do Ritonavir (substância ativa) a proteínas no plasma humano foi de aproximadamente 98 a 99%. O Ritonavir (substância ativa) se liga à alfa-1 glicoproteína ácida (AAG) e à albumina sérica humana (HSA) com afinidades comparáveis. A ligação a proteínas plasmáticas total é constante na faixa de concentração de 1 a 100 mcg/mL.

Estudos de distribuição tecidual em ratos com Ritonavir (substância ativa) marcado com 14C demonstraram que o fígado, as suprarrenais, o pâncreas, os rins e a tireoide tinham as maiores concentrações de Ritonavir (substância ativa). Uma relação tecido-plasma de aproximadamente 1, medido nos gânglios linfáticos de ratos, sugere que o Ritonavir (substância ativa) é distribuído no tecido linfático. O Ritonavir (substância ativa) penetra de maneira mínima no cérebro.

Observou-se que o Ritonavir (substância ativa) é extensamente metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450, principalmente pela isoenzima CYP3A e em menor extensão pela CYP2D6. Estudos em animais, assim como experimentos in vitro com microssomos hepáticos humanos, indicam que o Ritonavir (substância ativa) sofre principalmente metabolismo oxidativo. Cinco metabólitos de Ritonavir (substância ativa) foram identificados no homem. O metabólito da oxidação isopropiltiazólico (M-2) é o principal metabólito e tem atividade antiviral similar à da substância precursora. Entretanto, a AUC do metabólito M-2 foi aproximadamente 3% da AUC da substância precursora.

Estudos em humanos com Ritonavir (substância ativa) marcado radioativamente demonstraram que sua eliminação se faz principalmente pela via hepatobiliar; aproximadamente 86% da substância marcada foi recuperada nas fezes. Nestes estudos, a via renal de eliminação não foi observada como via de eliminação importante do Ritonavir (substância ativa).

Efeitos no Eletrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado em um estudo controlado cruzado, randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg/uma vez ao dia), com 45 adultos sadios, com 10 medidas durante 12 horas no Dia 3. A média de diferença máxima (limite de confiança superior a 95%) no QTcF do placebo foi de 5,5 (7,6) mseg para Ritonavir (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia. A exposição ao Ritonavir (substância ativa) no Dia 3 foi aproximadamente 1,5 vezes maior que a observada com a dose de 600 mg duas vezes ao dia no estado de equilíbrio. Nenhum voluntário teve um aumento na QTcF gt; 60 mseg da baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite clinicamente relevante de 500 mseg.

Um discreto prolongamento no intervalo PR também foi verificado em voluntários recebendo Ritonavir (substância ativa) durante o mesmo estudo no Dia 3. O intervalo PR máximo foi de 252 mseg e não houve bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro graus.

Populações Especiais

Insuficiência renal

Atualmente não há dados específicos sobre esta população de pacientes. Entretanto, devido à alta ligação protéica de Ritonavir (substância ativa) é pouco provável que o Ritonavir (substância ativa) seja significativamente removido por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Insuficiência hepática

Em seis indivíduos adultos, com doença hepática leve, infectados pelo HIV, recebendo 400 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia, a exposição ao Ritonavir (substância ativa) foi semelhante em comparação com os indivíduos controles recebendo 500 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia. Os resultados indicam que não é necessário ajuste de doses em pacientes com doença hepática leve. Dados adequados de farmacocinética não estão disponíveis para pacientes com doença hepática moderada. A ligação protéica do Ritonavir (substância ativa) não foi afetada de modo estatisticamente significativo pela doença hepática leve e moderada.

Pacientes pediátricos

Farmacocinética no estado de equilíbrio foi avaliada em 37 pacientes com idades entre 2 e 14 anos infectados por HIV, que recebiam doses variando entre 250 mg/m² de superfície corporal e 400 mg/m² de superfície corporal duas vezes ao dia, no Grupo de Estudo de Pacientes Pediátricos com AIDS do estudo 310 (PACTG), e em 41 pacientes com idades entre 1 mês e 2 anos, infectados por HIV, em doses de 350 e 450 mg/m² duas vezes ao dia, no estudo 345 em PACTG. A depuração de Ritonavir (substância ativa) oral no estado de equilíbrio foi aproximadamente 1,5 a 1,7 vezes mais rápida em pacientes pediátricos do que em adultos. As concentrações de Ritonavir (substância ativa) em pacientes pediátricos, maiores de 2 anos, obtidas após 350 a 400 mg/m² duas vezes ao dia, foram comparáveis àquelas obtidas em adultos recebendo 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) duas vezes ao dia. As seguintes observações foram feitas a respeito das concentrações do Ritonavir (substância ativa) após a administração de 350 ou 450 mg/m², duas vezes ao dia, em crianças menores de 2 anos de idade. Exposições mais elevadas do Ritonavir (substância ativa) não foram evidentes com 450 mg/m² duas vezes ao dia comparado a 350 mg/m² duas vezes ao dia. As concentrações mais baixas de Ritonavir (substância ativa) eram um pouco menores do que aquelas obtidas nos adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.

A área sob a curva de concentração plasmática de Ritonavir (substância ativa)/tempo e menores concentrações obtidas após a administração de 350 ou 450 mg/m², duas vezes ao dia, em crianças menores de 2 anos, foram aproximadamente 16% e 60% mais baixas, respectivamente, do que aquelas obtidas em adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.

Dados de segurança pré-clínica Toxicidade Aguda, Subaguda e Crônica

O Ritonavir (substância ativa) apresenta baixos índices de toxicidade aguda quando administrado oralmente. A DL50 foi determinada como sendo maior do que 2500 mg/kg, tanto em ratos quanto em camundongos. Os sinais de toxicidade com altas doses nas duas espécies incluíram diminuição da atividade, ataxia, dispneia e tremores. Em geral, os sinais de toxicidade foram aparentes de 1 a 3 dias após a administração. Nenhuma mudança morfológica bruta foi vista em necropsia de ratos depois de um período de 2 semanas de observação.

Os estudos de toxicidade com doses repetidas nos animais identificaram como principais órgãos-alvo: o fígado, a glândula tireoide, retina e o rim. Alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelular, biliar e fagocíticos e foram acompanhados de aumentos nas enzimas hepáticas. Hipertrofia no epitélio pigmentado da retina (RPE) e degeneração da retina foram observados nos roedores nos estudos conduzidos com Ritonavir (substância ativa), mas não foram observados em cachorros. Evidências ultraestruturais sugeriram que essas alterações na retina em roedores podem ser secundárias a fosfolipidose. Entretanto, três experiências clínicas de fase II não revelaram evidências claras de alterações na retina por indução do fármaco em humanos. Alterações relacionadas à glândula tireoide incluíram hipertrofia das células foliculares, diminuição dos níveis séricos de tiroxina (T4) e/ou aumento dos níveis séricos de TSH. Todas as alterações tireoidianas foram reversíveis após a descontinuação do fármaco. Investigações clínicas em humanos não revelaram alterações clínicas significantes nos testes das funções da tireoide. Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram observadas em ratos e foram atribuídas a doenças espécieespecíficas espontâneas. Além disso, não foram observadas alterações renais clinicamente significantes nas experiências clínicas.

Cuidados de Armazenamento do Norvir Suspensão Oral

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C) por até 2 horas.

Características físicas e organolépticas

Norvir^® (ritonavir) pó para suspensão oral apresenta-se na forma de pó de cor bege a levemente amarelado a amarelo.

Após reconstituição, Norvir^® (ritonavir) deve apresentar-se como uma suspensão turva e livre de grumos. Caso haja formação de grumos, agitar vigorosamente até que todo o pó seja diluído.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Norvir Suspensão Oral

MS: 1.9860.0015

Farm. Resp.:

Carlos E. A. Thomazini
CRF-SP nº 24762

Fabricado por:

Catalent Germany Schorndorf GmbH
Schorndorf, Alemanha

Importado por:

AbbVie Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C
São Paulo – SP
CNPJ: 15.800.545/0001-50

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.