Bula do Novactam

Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) pode ser administrado também no peri-operatório para reduzir a incidência de infecções em ferimentos pós-operatórios em pacientes submetidos à cirurgia pélvica e abdominal, nos casos em que a contaminação peritoneal possa estar presente. No trabalho de parto ou cesárea, Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) pode ser usado profilaticamente para reduzir a infecção pós-operatória. 

Contraindicação do Novactam

O uso de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) é contraindicado a pacientes com história de reação alérgica a qualquer penicilina ou a qualquer componente da fórmula.

Como usar o Novactam

Atenção:

Frequentemente os hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulhas 40×12, que aumentam a incidência de pequenos fragmentos de rolha serem levados para dentro do frasco durante o procedimento. Agulhas 30×8 ou 25×8, embora dificultem o processo de reconstituição, têm menor probabilidade de carregarem partículas de rolha para dentro dos frascos. Deve-se, no entanto, sempre inspecionar visualmente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas. 

O produto preparado em capela de fluxo unidirecional (laminar) qualificado pode ser armazenado pelos tempos descritos a seguir. Para produtos preparados fora desta condição, recomenda-se o uso imediato. 

Ampicilina e sulbactam 1,5 g

Uso intramuscular

Uso intravenoso

Intravenosa direta:

Infusão intravenosa:

Ampicilina e sulbactam 3 g

Uso intramuscular

Uso intravenoso

Intravenosa direta:

Infusão intravenosa:

Concentração após reconstituição 

Após reconstituição para administração via intramuscular ou intravenosa, o produto tem a seguinte concentração: 

Estabilidade e Compatibilidade 

A solução diluída de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) deve ser conservada de acordo com a escolha do diluente compatível conforme indicado na tabela abaixo. 

O sulbactam sódico é compatível com a maioria das soluções intravenosas, mas o mesmo não é observado com a ampicilina sódica, e desta maneira Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) é pouco estável em soluções contendo glicose e outros carboidratos, não devendo ser misturado com produtos sanguíneos ou hidrolisados de proteínas. 

Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) é incompatível com aminoglicosídeos, sendo assim estes medicamentos não devem ser fisicamente misturados no mesmo frasco. 

Incompatibilidade 

Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) e aminoglicosídeos devem ser reconstituídos e administrados separadamente devido a inativação in vitro do aminoglicosídeo por qualquer uma das aminopenicilinas. 

Posologia

Uso em Adultos 

A dose usual de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) varia de 1,5 g a 12 g por dia em doses divididas a cada 6 ou 8 horas até a dose máxima diária de 4 g de sulbactam. Infecções menos graves podem ser tratadas com administração a cada 12 horas. 

Maior ou menor frequência da dose pode ser indicada dependendo da gravidade da doença e da função renal do paciente. O tratamento é mantido normalmente até 48 horas após febre e outros sintomas anormais terem desaparecido. O tratamento é administrado normalmente por 5 a 14 dias, mas o período de tratamento pode ser estendido, ou nos casos de doenças mais graves, ampicilina adicional pode ser administrada. 

No tratamento de pacientes com dieta restritiva de sódio deve-se notar que 1,5 g de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) contém aproximadamente 115 mg (5 mmol) de sódio. 

Na profilaxia de infecções cirúrgicas a dose de 1,5 a 3 g de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) deve ser administrada no início da anestesia, o que permite tempo suficiente para atingir níveis séricos efetivos e concentração nos tecidos durante a cirurgia. A dose pode ser repetida a cada 6-8 horas. A administração é usualmente interrompida 24 horas após a maioria dos procedimentos cirúrgicos, a menos que a continuidade do tratamento com Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) seja indicada. 

No tratamento de gonorreia não complicada, Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) deve ser administrado em dose única de 1,5 g. Concomitantemente deve ser administrado 1 g de probenecida por via oral a fim de permitir concentrações plasmáticas de sulbactam e ampicilina por períodos mais prolongados. 

Uso em Recém-Nascidos, Primeira Infância e Crianças 

A dose de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) para a maioria das infecções em recém-nascidos, na primeira infância e em crianças é de 150 mg/kg/dia (correspondente a 50 mg/kg/dia de sulbactam e 100 mg/kg/dia de ampicilina). Em recém-nascidos, primeira infância e em crianças, a dose é usualmente administrada a cada 6 ou 8 horas de acordo com a prática usual para ampicilina. 

Em recém-nascidos durante a primeira semana de vida (especialmente prematuros), a dose recomendada é de 75 mg/kg/dia (correspondendo a 25 mg/kg/dia de sulbactam e 50 mg/kg/dia de ampicilina) administrada a cada 12 horas. 

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal 

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ? 30 mL/min), a cinética de eliminação do sulbactam e ampicilina é afetada de maneira similar e, desta maneira, a razão plasmática entre um e outro fármaco deverá permanecer constante. A dose de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) em tais pacientes deve ser administrada com menos frequência, de acordo com a prática usual para ampicilina. 

Dose Omitida 

O plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. 

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento. 

Precauções do Novactam

Reações graves e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade (anafiláticas) foram relatadas em pacientes sob terapia com penicilinas incluindo Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) IM/IV.

Estas reações são mais prováveis de ocorrer em indivíduos com história de hipersensibilidade a penicilinas e/ou reações de hipersensibilidade a múltiplos alérgenos.

Foram relatados casos de indivíduos com história de hipersensibilidade a penicilinas que apresentaram reações graves quando tratados com cefalosporinas. Antes da terapia com penicilinas, deve ser feita pesquisa cuidadosa com relação a reações prévias de hipersensibilidade a penicilinas, cefalosporinas e outros alérgenos. Se ocorrer reação alérgica, Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) deve ser descontinuado e uma terapia apropriada instituída. 

Reações anafiláticas graves requerem tratamento de emergência imediato com adrenalina.

Oxigênio, esteroides intravenosos e controle das vias aéreas, incluindo intubação, devem ser administrados quando indicado. 

Reações cutâneas graves, tais como necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), dermatite esfoliativa, eritema multiforme e pustulose exantemática aguda generalizada (AGEP) foram relatados em pacientes em terapia com ampicilina e sulbactam. Se ocorrer uma reação cutânea grave, a administração de ampicilina e sulbactam deve ser descontinuada e terapia apropriada deve ser iniciada.

Assim como qualquer preparação antibiótica, é essencial a constante observação de sinais de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos. Caso ocorra superinfecção, Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) deve ser descontinuado e terapia apropriada instituída. 

Diarreia associada a Clostridium difficile (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, inclusive sulbactam sódico e ampicilina sódica, podendo variar em gravidade de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com antibacterianos altera a flora normal do cólon resultando em um crescimento excessivo de cepas de C. difficile. 

As toxinas A e B produzidas por C. difficile contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Hipertoxina produzida por cepas de C. difficile resultam em aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a antimicrobianos e podem requerer colectomia. CDAD deve ser considerado para todos os pacientes que apresentam diarreia durante o uso de antibióticos. Há relatos que CDAD pode ocorrer em até dois meses após a administração de antibacterianos, portanto, é necessário cuidado na tomada do histórico médico e acompanhamento. 

Lesão hepática induzida por medicamentos, tais como hepatite colestática e icterícia têm sido associadas com o uso de ampicilina/sulbactam. Os pacientes devem ser aconselhados a contatar o seu médico se desenvolverem sinais e sintomas de doença hepática.

Assim como qualquer agente sistêmico potente, recomenda-se observação periódica para as possíveis disfunções dos sistemas orgânicos durante a terapia prolongada, o que inclui os sistemas renal, hepático e hematopoiético. 

Isto é particularmente importante em recém-nascidos, especialmente prematuros, e na primeira infância. 

Como a mononucleose infecciosa é de origem viral, Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) IM/IV não deve ser utilizado neste tratamento. Uma alta porcentagem de pacientes com mononucleose que receberam ampicilina desenvolveram rash cutâneo. 

Uso durante a Gravidez e Lactação

Estudos de reprodução animal não revelaram evidência de alterações na fertilidade ou danos ao feto devido à ampicilina e sulbactam. O sulbactam atravessa a barreira placentária. Entretanto, a segurança para uso durante a gravidez e lactação não foi estabelecida. 

Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) está classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há efeitos conhecidos na habilidade de dirigir e operar máquinas. 

Uso em Idosos

As mesmas orientações dadas aos adultos devem ser seguidas para os pacientes idosos, observando-se as recomendações específicas para grupos de pacientes descritos nos itens: Contraindicações e Precauções. 

Uso em Crianças

Ddeve ser feito ajuste de dose conforme o recomendado no item Como usar. 

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Vide item Como usar. 

Reações Adversas do Novactam

Reações adversas associadas ao uso da ampicilina isolada podem ser observadas com o uso de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa). 

Todas as reações adversas do medicamento listadas na bula estão presentes na MedDRA SOC. As reações adversas estão apresentadas na ordem de gravidade conforme cada categoria de frequência.

A gravidade das reações adversas foi determinada pela importância clínica:

Categorias CIOMS III

• Comum ? 1/100 a lt; 1/10 (? 1% e lt; 10%);
• Incomum ? 1/1000 a lt; 1/100 (? 0,1% e lt; 1%);
• Raro ? 1/10.000 a lt; 1/1.000 (? 0,01% e lt; 0,1%);
• Não conhecida: frequência que não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis. 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Interação Medicamentosa do Novactam

Alopurinol

A administração concomitante de alopurinol e ampicilina aumenta substancialmente a incidência de rash em pacientes, quando comparada à administração de ampicilina isolada. 

Aminoglicosídeos

A mistura de ampicilina com aminoglicosídeos in vitro resultou em uma inativação mútua substancial. Se estes grupos de antibacterianos forem administrados concomitantemente, eles devem ser administrados em procedimentos independentes com um intervalo mínimo de 1 hora entre um medicamento e outro.

Anticoagulantes

Penicilinas parenterais podem produzir alterações na agregação plaquetária e nos testes de coagulação. Estes efeitos podem ser potencializados com anticoagulantes. 

Agentes bacteriostáticos (cloranfenicol, eritromicina, sulfonamidas e tetraciclinas)

Agentes bacteriostáticos podem interferir com o efeito bactericida das penicilinas. Deve-se evitar a terapia concomitante. 

Contraceptivos orais contendo estrógenos

Foram relatados casos de redução da eficácia do contraceptivo oral em mulheres que estavam recebendo ampicilina, resultando em gravidez não planejada. Embora esta associação seja fraca, as pacientes devem ser orientadas a utilizar um método contraceptivo alternativo ou adicional enquanto estiverem recebendo ampicilina. 

Metotrexato

O uso concomitante de metotrexato com penicilinas resultou em diminuição do clearance de metotrexato e em toxicidade a este fármaco. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados.

Pode ser necessário um aumento das doses de leucovorina e administração por períodos mais prolongados.

Probenecida

A probenecida diminui a secreção tubular renal da ampicilina e sulbactam quando utilizadas concomitantemente. Este efeito resulta em concentrações séricas aumentadas e prolongadas, meia-vida de eliminação prolongada e aumento do risco de toxicidade. 

Interações com Testes Laboratoriais

Pode ser observada glicosúria falso-positiva em urinálise utilizando o reagente de Benedict, reagente de Fehling e de ClinitestTM. Após a administração de ampicilina a mulheres grávidas, foi observada diminuição transitória na concentração plasmática do estriol conjugado total, glicuronídeo-estriol, estrona conjugada e estradiol. Este efeito também pode ocorrer com a administração de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) IM/IV. 

Ação da Substância Novactam

Resultados de eficácia

Infecções da Pele e Estruturas Dérmicas 

Dados de um estudo controlado conduzido em pacientes pediátricos forneceram evidências comprovando a segurança e a eficácia de Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) no tratamento de infecções da pele e estruturas dérmicas.

De 99 pacientes pediátricos avaliados, 60 pacientes receberam tratamento com Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa), e 39 pacientes receberam doses de cefuroxima intravenosa. Este estudo demonstrou resultados similares entre pacientes tratados com Ampicilina Sódica + Sulbactam Sódico (substância ativa) e cefuroxima. 

A maioria dos pacientes recebeu tratamento de antimicrobianos orais seguido de tratamento inicial com administração intravenosa de antimicrobianos parenterais. Conforme o protocolo do estudo, era necessário que três critérios fossem encontrados antes da transição da terapia intravenosa para oral: 1) recebimento de no mínimo 72 horas de terapia intravenosa; 2) ausência de registro de febre anterior a 24 horas; e 3) melhora ou cura dos sinais e sintomas da infecção.

A escolha do agente antimicrobiano oral utilizado neste estudo foi determinada pelo teste de suscetibilidade do patógeno original, se isolado, a agentes orais disponíveis. A duração do tratamento da terapia oral não deveria exceder 14 dias.

Em um outro estudo clínico, a combinação ampicilina e sulbactam foi estudada em comparação com a associação de clindamicina e tobramicina no tratamento das infecções de pele. Foram incluídos no estudo 60 pacientes, com 31 randomizados para ampicilina e sulbactam e 29 para o braço clindamicina/tobramicina. Foi relatada cura clínica em 93% dos pacientes tratados com A/S, comparado com 81% no grupo C/T. Ao final do tratamento, 33% dos pacientes tratados com A/S apresentavam algum patógeno isolado na cultura final de tratamento; no braço C/T essa frequência foi de 65% (diferença estatisticamente significativa). A duração do tratamento hospitalar também foi significativamente diferente entre os 2 grupos de tratamento. Além disso, a adição do sulbactam à ampicilina aumentou a suscetibilidade das bactérias à ampicilina de modo significativo; de modo geral, a resistência bacteriana à ampicilina foi reduzida de 57% para 25%.

Infecções Osteoarticulares 

Um estudo clínico em uma série limitada de 9 crianças mostrou que o uso sequencial de ampicilina e sulbactam e sultamicilina oral foi efetivo no tratamento de osteomielite e artrite séptica. Todos os pacientes evoluíram com melhora clínica durante o curso de tratamento parenteral e, após 4 a 6 meses de tratamento, todas as crianças estavam curadas sem sinais de recorrência da doença.

Epiglotite 

Em um estudo aberto e não comparativo, 31 crianças com idade entre 15 meses e 7 anos de idade com quadro de epiglotite aguda foram tratadas com ampicilina e sulbactam (200 mg/kg/dia + 30 mg/kg/dia) por via IV, quatro vezes ao dia. A taxa de resposta foi de 96%, com ótima tolerabilidade ao tratamento.

Infecções Ginecológicas 

Vários estudos clínicos prospectivos e comparativos demonstraram que a associação ampicilina e sulbactam é comparável em eficácia à cefoxitina, clindamicina/gentamicina e metronidazol/gentamicina no tratamento de infecções ginecológica e obstétricas como celulite após histerectomia, endomiometrite, doença inflamatória pélvica. A taxa de cura com ampicilina e sulbactam relatada foi de 92,4%, enquanto a taxa de cura com os comparadores foi de 95,1%.

Infecções Intra-abdominais 

A utilização de ampicilina e sulbactam foi tão efetiva quanto o uso de gentamicina/clindamicina no tratamento de infecções intra-abdominais. Em um estudo clínico, 123 pacientes foram randomizados para receber ampicilina e sulbactam (n=62) ou a associação de clindamicina/gentamicina (n=61). As taxas de cura clínica foram: A/S: 78%; C/G: 89% (diferença não significativa).

Pneumonia 

Um estudo preliminar sugere que a utilização de ampicilina e sulbactam por via IM é efetiva no tratamento da pneumonia lobar. Nesse estudo, 20 pacientes foram tratados com a associação ampicilina e sulbactam (1 g/500 mg) 3x/dia por 7 dias. Dentro de 24 horas do início do tratamento ocorreu melhora da febre e a melhora radiológica ocorreu em 17 dos 20 pacientes.

Profilaxia Cirúrgica 

Em um estudo clínico a utilização de ampicilina e sulbactam é pelo menos tão efetiva quanto o uso de metronidazol + cefotaxima na prevenção de septicemia após apendicectomia. Nesse estudo, 73 pacientes, com idade entre 5 e 15 anos, submetidos à apendicectomia de urgência receberam ampicilina (15 mg/kg) e sulbactam (7,5 mg/kg) ou metronidazol (7,5 mg/kg) + cefotaxima (25 mg/kg) por via intravenosa, com a primeira dose administrada no momento da indução anestésica. A taxa de infecção pós-cirúrgica foi de 9% no grupo A/S e 14% no grupo M/C (a diferença não foi estatisticamente significativa).

Em outro estudo clínico, o uso de ampicilina e sulbactam (1 g/1 g, 4 aplicações IV, “em bolus”) foi comparado com cefoxitina (2 g, a cada 6 horas, iniciado com a anestesia) na profilaxia em cirurgia de intestino grosso. 

Foram incluídos nesse estudo aberto 104 pacientes, que foram randomizados para 1 dos 2 esquemas de antibioticoterapia. A taxa de septicemia relacionada com a incisão cirúrgica foi de 8,3% com A/S e 10,3% com cefoxitina (estatisticamente não significativo).

A associação ampicilina e sulbactam também parece ser tão efetiva quanto o uso de ampicilina e metronidazol na profilaxia de infecções após cirurgia ginecológica. Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, 295 pacientes submetidas à cirurgia ginecológica foram randomizadas para utilização de ampicilina 500 mg e sulbactam 500 mg ou metronidazol 1 g e ampicilina 500 mg. Não houve diferenças entre os 2 grupos de tratamento com relação ao número de infecções de ferida operatória e mortalidade por infecção.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas 

Estudos bioquímicos com sistemas bacterianos de células livres têm demonstrado que o sulbactam é um fármaco inibidor irreversível da maioria das betalactamases importantes que ocorrem em organismos penicilino-resistentes. 

Enquanto a atividade antibacteriana do sulbactam é principalmente limitada ao Neisseriaceae, o potencial de sulbactam sódico em impedir a destruição de penicilinas e cefalosporinas por organismos resistentes foi confirmado em estudos utilizando cepas resistentes em que o sulbactam sódico exibiu efeito sinérgico acentuado quando administrada juntamente com penicilinas e cefalosporinas. Como o sulbactam também se liga a algumas proteínas ligadoras de penicilinas, algumas cepas suscetíveis tornam-se ainda mais suscetíveis à combinação do que aos antibióticos betalactâmicos isolados. 

O componente bactericida da combinação é a ampicilina que, assim como as benzilpenicilinas, atua contra organismos suscetíveis durante o estágio ativo de multiplicação por meio da inibição da biossíntese da parede celular mucopeptídica. 

A combinação sulbactam sódico e ampicilina sódica é eficaz contra um amplo espectro de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas incluindo:

Staphylococcus aureus e epidermidis (incluindo cepas penicilino-resistentes e algumas meticilino-resistentes); Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis e outros Streptococcus spp.; Haemophilus influenzae e parainfluenzae (tanto cepas betalactamases positivas como negativas); Branhamella catarrhalis; anaeróbicos, incluindo Bacteroides fragilis e espécies relacionadas; Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. (tanto indol-positivos como indol-negativos), Morganella morganii, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrhoeae. 

Propriedades Farmacocinéticas 

A ampicilina e o sulbactam difundem-se rapidamente na maioria dos tecidos e fluidos do corpo humano. A penetração no cérebro e líquor é baixa, exceto quando as meninges estão inflamadas.

Altas concentrações de ampicilina e sulbactam são encontradas no sangue após administração intravenosa ou intramuscular e ambos compostos têm meias-vidas de aproximadamente 1 hora. A maior parte de ampicilina e sulbactam IM/IV é excretada inalterada na urina.