Bula do Nplate

As plaquetas são as células de seu sangue que ajudam a fechar ferimentos e formar os coágulos de sangue. Caso tenha poucas plaquetas, você poderá sofrer mais ferimentos que o normal. Você também pode sangrar durante muito tempo após sofrer um ferimento. Caso sua contagem de plaquetas seja muito baixa, você poderá estar sob risco de hemorragia séria, com risco de morte.

Nplate é usado para tratar pacientes adultos (acima de 18 anos de idade) que possam ou não ter sido submetidos à retirada do baço devido à PTI crônica e que foram tratados anteriormente com corticosteroides ou imunoglobulinas quando esses tratamentos não funcionam.

Como o Nplate funciona?

Este medicamento atua de forma a aumentar o número de plaquetas produzidas pelo seu corpo. Nplate faz com que sua medula óssea produza mais plaquetas. Isto ajuda a prevenir ferimentos e hemorragias. Porém, seu médico poderá prescrever Nplate para outra finalidade.

Caso tenha quaisquer perguntas sobre o motivo pelo qual este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Este medicamento está disponível apenas mediante prescrição médica.

Contraindicação do Nplate

Não use Nplate caso tenha alergia a:

• Qualquer medicamento contendo romiplostim;
• Qualquer um dos componentes da fórmula de Nplate listados no início desta bula;
• Quaisquer medicamentos produzidos usando a bactéria E. coli.

Alguns dos sintomas de uma reação alérgica podem incluir:

• Falta de ar;
• Sibilação ou dificuldade para respirar;
• Inchaço da face, lábios, língua ou outras partes do corpo;
• Erupções na pele, coceira ou urticária na pele.

Como usar o Nplate

Nplate será administrado sob a supervisão direta do seu médico que irá controlar a quantidade de Nplate que é dada a você.

Nplate é administrado como injeção sob a pele. Isto se denomina injeção subcutânea.

Posoloia do Nplate

Quanto é administrado

Ao começar a usar Nplate sua dose é de 1 mcg/kg de peso corpóreo, administrado uma vez por semana.

O seu médico determinará a quantidade a ser injetada.

O seu médico ajustará sua dose de Nplate dependendo de sua contagem de plaquetas.

Quando deve ser usado

Nplate é injetado uma vez por semana para manter sua contagem de plaquetas em uma faixa mais segura.

Durante quanto tempo devo usar Nplate

Continue usando seu medicamento durante todo o tempo determinado pelo seu médico.

Este medicamento ajuda a controlar sua doença, mas não cura a mesma.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Nplate?

Caso você perca uma dose de Nplate, seu médico irá discutir com você quando você deverá tomar sua próxima dose.

O seu médico decidirá se você deve parar de utilizar Nplate.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções do Nplate

Informe ao seu médico se:

• Você tem alergia a quaisquer outros medicamentos; quaisquer outras substâncias como alimentos, conservantes ou corantes;
• Você está grávida ou pretende engravidar;
• Você tem ou teve uma problemas hepáticos; problemas renais.

Caso não tenha informado seu médico sobre algum dos problemas acima, informe o mesmo antes de começar a usar Nplate.

Sua contagem de plaquetas do sangue pode retornar aos níveis baixos caso deixe de tomar Nplate. Seu médico discutirá estes riscos com você.

Informe aos médicos que tratam você que você está usando este medicamento.

Compareça a todas as consultas com seu médico de forma a poder verificar seu progresso. O seu médico pode fazer alguns exames de sangue periodicamente para verificar suas contagens de plaquetas e para assegurar que o medicamento está fazendo efeito.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Se você utilizar uma quantidade de Nplate maior que a recomendada

O seu médico irá garantir que você receberá a quantidade certa de Nplate. Caso seja administrada uma dose de Nplate maior que a correta, você poderá não sentir nenhum sintoma físico, mas a sua contagem de plaquetas poderá aumentar para níveis muito altos e isto poderá aumentar o risco de coagulação do sangue. Assim, caso seu médico suspeite que você recebeu uma quantidade de Nplate maior que a indicada, é recomendável que você seja monitorado para verificação de qualquer sinal ou sintoma de reações adversas e para que você receba o tratamento correto imediatamente.

Se você perder uma dose de Nplate

Se você perder uma dose de Nplate, seu médico irá discutir com você quando a próxima dose deverá ser administrada.

Se você parar de usar Nplate

Se você parar de usar Nplate, sua contagem baixa de plaquetas (trombocitopenia) poderá ocorrer novamente. O seu médico irá decidir se você deverá parar de usar Nplate.

Interações medicamentosas

Se você também está tomando medicamentos que previnem a coagulação sanguínea (anticoagulantes or terapia antiplaquetária) haverá risco maior de sangramento. O seu médico irá discutir isso com você.

Se você estiver tomando corticosteróides, danazol, e/ou azatioprina, os quais você poderá estar recebendo para tratar sua PTI, estes poderão ser reduzidos ou interrompidos durante o tratamento com Nplate.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Nplate

Como todos os medicamentos, Nplate pode apresentar efeitos colaterais.

Não fique preocupado com esta lista de efeitos colaterais. Você poderá não apresentar nenhum desses.

Reação muito comum (observados em mais de 1 em 10 pessoas que usaram Nplate)

• Dor de cabeça;
• Reação alérgica (hipersensibilidade).

Reação comum (observados em mais de 1 em 100 pessoas que usaram Nplate)

• Reticulina (distúrbios da medula óssea, incluindo aumento na quantidade de fibras);
• Insônia (dificuldade para dormir);
• Tontura;
• Parestesia (formigamento e/ou dormência das mãos ou pés);
• Enxaqueca;
• Rubor (vermelhidão na pele);
• Embolia pulmonar (coágulo sanguíneo em uma artéria pulmonar);
• Náusea;
• Diarréia;
• Dor abdominal;
• Dispepsia (má digestão);
• Constipação;
• Prurido (coceira na pele);
• Equimose (sangramento abaixo da pele);
• Hematoma (contusão);
• Erupções na pele;
• Artralgia (dores nas articulações);
• Mialgia (dor ou fraqueza muscular);
• Dor nas mãos e nos pés;
• Contração muscular;
• Dor nas costas;
• Dor nos ossos;
• Fadiga (cansaço);
• Reações no local da injeção;
• Edema periférico (inchaço nas mãos e nos pés);
• Sintomas semelhantes aos da gripe;
• Dor;
• Astenia (fraqueza);
• Pirexia (febre);
• Calafrio;
• Contusão;
• Trombocitopenia (contagem baixa de plaquetas sanguíneas) e trombocitopenia (contagem baixa de plaquetas sanguíneas) após a interrupção de Nplate;
• Trombocitose (contagem muito alta de plaquetas sanguíneas);
• Angiodema (inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta que pode causar dificuldade em engolir ou respirar).

Reação Incomum (observada em 1 a cada 100 pacientes que usaram Nplate)

• Mielofibrose (falência da medula óssea, distúrbio da medula óssea que causa cicatrizes);
• Esplenomegalia (aumento do baço);
• Hemorragia vaginal (sangramento da vagina);
• Hemorragia retal (sangramento do reto);
• Hemorragia da boca (sangramento da boca);
• Hemorragia no local da injeção (sangramento no local da injeção);
• Infarto do miocárdio (ataque cardíaco); aumento da freqüência cardíaca;
• Vertigem (tontura ou sensação de tontura);
• Problemas com os olhos incluindo: hemorragia conjuntival (sangramento do olho);
• Distúrbio da acomodação;
• Papiledema ou distúrbio ocular (dificuldade de foco ou visão turva); cegueira; prurido ocular (coceira no olho);
• Aumento da secreção lacrimal (aumento das lagrimas); ou distúrbios visuais;
• Problemas com o sistema digestivo incluindo vômito, mau hálito, disfagia (dificuldade para engolir), doença do refluxo gastro-esofágico (indigestão ou azia), hematoquezia (sangue nas fezes), desconforto no estômago, estomatite (úlceras na boca ou bolhas na boca), descoloração dos dentes (dentes descolorados);
• Diminuição de peso, aumento de peso, intolerância ao álcool, anorexia ou diminuição do apetite (perda de apetite), desidratação;
• Indisposição (mal-estar geral);
• Dor no peito;
• Irritabilidade;
• Edema na face (inchaço da face);
• Sensação de calor;
• Aumento da temperatura do corpo;
• Sensação de agitação/nervosismo;
• Gripe, infecção localizada, nasofaringite (inflamação nas vias do nariz e garganta);
• Problemas com nariz e garganta incluindo tosse, rinorréia (corrimento nasal), garganta seca; dispnéia (falta de ar ou dificuldade para respirar), congestão nasal, respiração dolorosa (dor ao respirar);
• Gota (dolorosos inchaços nas articulações causados pelo ácido úrico (produto da degradação de alimentos));
• Rigidez muscular, fraqueza muscular, dor no ombro, contrações espasmódicas musculares;
• Clônus (problemas com o seu sistema nervoso incluindo contrações musculares involuntárias);
• Disgeusia (distorção na percepção de um sabor), hipogeusia (diminuição da percepção do sabor);
• Hipoestesia (sensação de diminuição da sensibilidade, especialmente na pele);
• Neuropatia periférica (alteração nas funções nervosas de braços e pernas);
• Trombose no seio transverso (coágulo de sangue no seio transverso);
• Depressão, sonhos anormais;
• Alopecia (perda de cabelo);
• Reação de fotosensibilidade (sensibilidade à luz);
• Acne;
• Dermatite de contato (reação alérgica na pele com o contato com alérgeno), eczema (manifestação na pele com erupção e bolhas), pele seca, eritema (vermelhidão da pele), erupção cutânea esfoliativa (grave descamação ou erupção descamativa);
• Crescimento anormal do cabelo;
• Prurigo (espessamento e prurido da pele devido à coçeiras repetitivas);
• Púrpura (sangramento sob a superfície da pele ou lesão com hematoma sob a pele);
• Erupção papular (erupção cutânea irregular), erupção pruriginosa (erupção cutânea com coceira), urticária (erupção cutânea generalizada), nódulos na pele;
• Odor anormal da pele (cheiro anormal da pele);
• Trombose da veia porta (problemas com a circulação incluindo coágulo de sangue na veia no fígado), trombose venosa profunda; hipotensão (pressão arterial baixa); aumento da pressão arterial; embolia periférica (bloqueio de um vaso sanguíneo);
• Isquemia periférica (reduzido fluxo sanguíneo nas mãos, tornozelos e pés);
• Flebite ou tromboflebite superficial (inchaço e coagulação na veia, que pode ser extremamente sensível ao toque);
• Trombose (coágulo de sangue).

Reação incomum que pode aparecer em testes de sangue ou urina (observada em 1 a cada 100 pacientes que usaram Nplate)

• Anemia, incluindo anemia aplásica (um raro tipo de anemia, no qual os glóbulos vermelhos, brancos e as plaquetas são reduzidos em número); leucocitose (elevado número de glóbulos brancos no sangue);
• Trombocitemia (excesso de produção de plaquetas);
• Contagem de plaquetas anormal (aumento da contagem de plaquetas; contagem anormal das células do sangue que previnem sangramento);
• Aumento da transaminase; lactato desidrogenase sanguínea aumentada (mudanças em alguns testes sanguíneos); ou mieloma múltiplo (câncer das glóbulos brancos do sangue);
• Proteína na urina.

Outras reações

Um raro distúrbio caracterizado por queimação, vermelhidão e calor nos pés e nas mãos (eritromelalgia).

Caso algum dos efeitos colaterais se torne sério, ou caso ocorra qualquer efeito colateral não citado nesta bula, por favor, comunique ao médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu Serviço de Atendimento.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe ao seu médico.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Nplate

Gravidez e amamentação

O uso de Nplate não é recomendado durante a gravidez. O seu médico pode discutir com você os riscos e benefícios envolvidos.

Informe ao seu médico se você está amamentando ou planeja amamentar. Não é conhecido se Nplate passa para o leite materno.

Informe ao seu médico imediatamente caso venha a engravidar enquanto estiver tomando este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Crianças

Nplate não é recomendado para uso em crianças com idade abaixo de 18 anos, devido à insuficiência de dados relativos à sua segurança e eficácia. Não é possível estabelecer recomendação posológica para esta população.

Composição do Nplate

Apresentação

Pó liofilizado para solução injetável 250 mcg em embalagem com 1 frasco.

Leia a bula cuidadosamente antes do início da utilização deste medicamento.

Uso subcutâneo.

Uso adulto acima de 18 anos.

Composição

Cada frasco contém

Romiplostim *375 mcg.

Excipientes:

manitol, sacarose, L-histidina, ácido clorídrico diluído e polissorbato 20.

*Cada frasco de Nplate 250 mcg pó liofilizado para solução injetável contém 375 mcg de romiplostim.

Após reconstituição com 0,72 mL de água estéril para injeção, o volume administrável de 0,5 mL da solução contém 250 mcg de romiplostim (250 mcg/0,5 mL). Um excesso adicional é incluído em cada frasco para garantir que 250 mcg de romimplostim possam ser administrados.

Este medicamento não contém lactose, glúten, tartrazina ou quaisquer outros corantes azo.

Superdosagem do Nplate

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Faça isto mesmo que você não apresente sinais de desconforto ou intoxicação.

Você poderá precisar receber assistência médica urgente.

Interação Medicamentosa do Nplate

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com Romiplostim (substância ativa).

As terapias clínicas para tratamento de PTI, usadas em combinação com Romiplostim (substância ativa) nos estudos clínicos, incluíram corticosteroides, danazol e/ou azatioprina, imunoglobulina normal (IVIG) e imunoglobulina Rho anti-D. A contagem de plaquetas deve ser monitorada quando se combina Romiplostim (substância ativa) com outras terapias clínicas para tratamento de PTI, para evitar contagens de plaquetas fora da faixa recomendada.

Efeitos sobre os Testes Laboratoriais

Não foram identificadas interações com os testes laboratoriais e diagnósticos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.

Ação da Substância Nplate

Resultados de Eficácia

Adultos

A segurança e eficácia deRomiplostim (substância ativa) foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo, em adultos com PTI crônica que haviam completado pelo menos um tratamento antes da entrada no estudo e são representativos do espectro completo desses pacientes com PTI.

O Estudo 1 (20030212) avaliou pacientes não esplenectomizados e apresentaram resposta inadequada ou eram intolerantes a terapias prévias. Os pacientes haviam sido diagnosticados com PTI há uma média de aproximadamente 2 anos quando entraram no estudo. Os pacientes apresentavam uma mediana de 3 tratamentos (variação de 1 a 7) para PTI, antes da entrada no estudo. Tratamentos prévios incluíram corticosteroides (90% de todos os pacientes), imunoglobulinas (76%), rituximabe (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%), e azatioprina (5%). Pacientes tiveram uma contagem mediana de plaquetas de 19 x 109/L na entrada do estudo.

O Estudo 2 (20030105) avaliou pacientes esplenectomizados que continuaram apresentando trombocitopenia. Os pacientes haviam sido diagnosticados com PTI há uma média de aproximadamente 8 anos quando entraram no estudo. Além da esplenectomia, os pacientes apresentavam uma mediana de 6 tratamentos (variação de 3 a 10) para PTI antes da entrada no estudo. Tratamentos prévios incluíram corticosteroides (98% de todos os pacientes), imunoglobulinas (97%), rituximabe (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%), e azatioprina (24%). Pacientes tiveram uma contagem mediana de plaquetas de 14 x 109/L na entrada do estudo.

Ambos estudos foram desenhados similarmente. Os pacientes (? 18 anos de idade) foram randomizados na proporção 2:1 para receber uma dose inicial deRomiplostim (substância ativa) de 1 mcg/kg ou placebo. Os pacientes receberam uma única injeção SC semanal durante 24 semanas. As doses foram ajustadas para manter a contagem de plaquetas (50 a 200 x 109/L). Em ambos estudos, a eficácia foi determinada pelo aumento na proporção de pacientes que alcançaram resposta plaquetária durável nos pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa) comparados aos pacientes tratados com placebo. Nestes estudos controlados com placebo, a dose semanal mais frequentemente usada por pacientes esplenectomizados durante as semanas 17 a 24 ficou entre 2 a 7 mcg/kg (25° a 75° percentil, respectivamente; mediana de 3 mcg/kg) e para os pacientes não esplenectomizados, a dose ficou entre 1 a 3 mcg/kg (25°a 75° percentil, respectivamente; mediana de 2 mcg/kg).

Conforme pode ser visto na Tabela 1, o tratamento comRomiplostim (substância ativa) demonstrou melhora significante em comparação ao placebo em ambos estudos clínicos para todos os desfechos de eficácia.

Após descontinuação deRomiplostim (substância ativa) durante o Estudo 1 e o Estudo 2, sete pacientes mantiveram a contagem de plaquetas de ? 50 x 109/L até a semana 36 e não foram incluídos no estudo de extensão.

Tabela 1 – Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Controlados com Placebo

^a Resposta de plaquetas duradoura foi definida como uma contagem semanal de plaquetas de ? 50 x 109/L, durante 6 ou mais vezes, para as semanas 18 a 25 do estudo, na ausência de terapia de resgate, em qualquer ocasião, durante o período de tratamento.
^b Resposta de plaquetas global foi definida como ter alcançado resposta de plaquetas duradoura ou transitória. A resposta de plaquetas transitória foi definida como uma contagem semanal de plaquetas ? 50 x 109/L, durante 4 ou mais vezes, durante as semanas 2 a 25 do estudo, mas sem resposta de plaquetas duradoura. Os pacientes podiam não apresentar uma resposta semanal dentro de 8 semanas após receber terapia de resgate.
^c O número de semanas com resposta de plaquetas foi definido como número de semanas com contagem de plaquetas ? 50 x 109/L durante as semanas 2 a 25 do estudo. Os pacientes podiam não apresentar uma resposta semanal dentro de 8 semanas após receber a terapia de resgate.
^d Terapias de resgate foram definidas como qualquer terapia administrada para aumentar a contagem de plaquetas. Os pacientes que necessitaram da terapia de resgate não foram considerados para a resposta de plaquetas duradoura. As terapias de resgate permitidas no estudo foram imunoglobulina humana normal (IVIG), transfusões de plaquetas, imunoglobulina anti-RhD e corticosteroides.
^e A dose estável foi definida como dose mantida dentro de ± 1 mcg/kg durantes as últimas 8 semanas de tratamento.

Em ambos os estudos de Fase 3, 30% dos pacientes tratados comRomiplostim (substância ativa) alcançaram uma contagem de plaquetas acima de 50 x 109/L na semana 2, 54% na semana 4, e 50% a 70% dos pacientes mantiveram a contagem de plaquetas ? 50 x 109/L pelo período remanescente dos estudos de Fase 3. No grupo placebo, 0% a 7% dos pacientes foram capazes de alcançar uma resposta da contagem de plaquetas durante os 6 meses de tratamento. A Figura 1 mostra a mediana da contagem semanal de plaquetas ao longo dos 6 meses de tratamento nos estudos de Fase 3.

Figura 1 – Mediana (Q1, Q3) da Contagem Semanal de Plaquetas nos Estudos de Fase 3

O conjunto completo da análise inclui todos os pacientes randomizados, excluindo a contagem de plaquetas dentro de 8 semanas após a terapia de resgate.
Valor basal de plaquetas (BL) = média da contagem de plaquetas nos dias -6,-2 e pré-dose no dia 1.

Crianças

A segurança e a eficácia de Romiplostim (substância ativa) foram avaliadas em dois estudos duplo-cegos controlados por placebo. O Estudo 4 (20080279) foi um estudo de Fase 3 com 24 semanas de tratamento com Romiplostim (substância ativa), e o Estudo 5 (20060195) foi um estudo de Fase 1/2com 12 semanas de tratamento com Romiplostim (substância ativa) (até 16 semanas para respondentes elegíveis que entraram em um período de avaliação farmacocinética de 4 semanas).

Os dois estudos inscreveram pacientes pediátricos (? 1 ano a lt; 18 anos de idade) com trombocitopenia (definida por uma média de 2 contagens de plaquetas ? 30 x 109/L, sendo nenhuma das contagens gt; 35 x 109/L nos dois estudos) com PTI, independentemente do estado de esplenectomia.

Estudo 4, 62 indivíduos foram randomizados a uma razão de 2:1 para receber Romiplostim (substância ativa) (n = 42) ou placebo (n = 20) e estratificados em 1 de 3 coortes por idade. A dose inicial de Romiplostim (substância ativa) foi 1 mcg/kg, e as doses foram ajustadas para manter a contagem de plaquetas (50 a 200 x 109/L). A dose semanal mais frequentemente usada foi de 3 a 10 mcg/kg e a dose máxima permitida no estudo foi 10 mcg/kg. Os pacientes receberam injeções subcutâneas únicas semanalmente por 24 semanas. Dos 62 pacientes, 48 pacientes tinham PTI gt; 12 meses de duração (32 pacientes receberam Romiplostim (substância ativa) e 16 pacientes receberam placebo).

O desfecho primário foi a incidência de resposta duradoura, definida como resultado de, pelo menos, 6 contagens plaquetárias semanais de ? 50 x 109/L durante as semanas de tratamento 18 a 25. No geral, uma proporção significativamente maior de indivíduos no braço de Romiplostim (substância ativa) alcançou o desfecho primário em comparação com os indivíduos no braço de placebo (p = 0,0018). Um total de 22 indivíduos (52%) apresentaram resposta duradoura de plaquetas no braço de Romiplostim (substância ativa) em comparação com 2 indivíduos (10%) no braço de placebo: ? 1 a lt; 6 anos 38% versus 25%; ? 6 a lt; 12 anos 56% versus 11%; ? 12 a lt; 18 anos 56% versus 0.

O número de pacientes em cada grupo etário foi:

? 1 a lt; 6 anos – 8 pacientes (braço Romiplostim (substância ativa)) e 4 pacientes (braço placebo), ? 6 a lt; 12 anos – 18 pacientes (braço Romiplostim (substância ativa)) e 9 pacientes (braço placebo ) e ? 12 a lt; 18 anos – 16 pacientes (braço Romiplostim (substância ativa)) e 7 pacientes (braço placebo).

No subconjunto de pacientes com PTI gt; 12 meses de duração, a incidência da duração da resposta foi também significativamente maior no braço de Romiplostim (substância ativa) comparativamente ao braço de placebo (p = 0,0022). Um total de 17 pacientes (53,1%) tiveram uma resposta plaquetária duradoura no braço de Romiplostim (substância ativa) comparativamente com 1 paciente (6,3%) no braço de placebo: ? 1 a lt; 6 anos 28,6% versus 25%; ? 6 a lt; 12 anos 63,6% versus 0%; ? 12 a lt; 18 anos 57,1% versus 0%.

O episódio de hemorragia foi definido como evento de hemorragia clinicamente significativo ou o uso de medicamento de resgate para prevenir um evento clínico de hemorragia significativo durante as semanas de tratamento 2 a 25. Um evento de hemorragia clinicamente significativo foi definido de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 3.0, como evento de hemorragia grau ? 2. A quantidade média (DP) de episódios de hemorragia foi 1,9 (4,2) para o braço de Romiplostim (substância ativa) e 4,0 (6,9) para o braço de placebo com uma mediana (Q1, Q3) de eventos de hemorragia de 0,0 (0; 2) para o braço de Romiplostim (substância ativa) e 0,5 (0; 4,5) no braço de placebo. No subgrupo de pacientes com PTI gt; 12 meses de duração, a média (DP) de episódios hemorrágicos compostos foi 2,1 (4,7) para o braço de Romiplostim (substância ativa) e 4,2 (7,5) para o braço de placebo, com uma mediana (Q1, Q3) do número de episódios hemorrágicos de 0,0 (0,2) para o braço de Romiplostim (substância ativa) e 0,0 (0,4) para o braço de placebo. Uma vez que o teste estatístico para incidência do uso de medicamento de resgate não foi significante, não se realizou teste estatístico para o desfecho de quantidade de episódios de hemorragia.

Estudo 5, 22 indivíduos foram randomizados em uma razão de 3:1 para receber Romiplostim (substância ativa) (n = 17) ou placebo (n = 5). As doses foram aumentadas em incrementos de 2 mcg/kg a cada 2 semanas e a contagem alvo de plaquetas foi ? 50 x 109/L. O tratamento com Romiplostim (substância ativa) resultou em uma incidência estatística e significativamente maior da resposta de plaquetas em comparação com placebo (p = 0,0008). Destes 22 pacientes, 17 pacientes tinham PTI gt; 12 meses de duração (14 pacientes receberam Romiplostim (substância ativa) e 3 pacientes receberam placebo). O tratamento com Romiplostim (substância ativa) resultou numa maior incidência, com significância estatística, de resposta plaquetária comparativamente com o placebo (p = 0,0147).
Aos pacientes pediátricos que tinham completado anteriormente um estudo com Romiplostim (substância ativa) (incluindo o Estudo 4) foi permitida a participação no Estudo 6 (20090340), um estudo de extensão aberto para avaliar a segurança e eficácia da administração a longo prazo de Romiplostim (substância ativa) em pacientes pediátricos trombocitopênicos com PTI.

Um total de 66 pacientes foram incluídos neste estudo, incluindo 54 pacientes (82%) que tinham completado o Estudo 4. Destes, 65 pacientes (98,5%) receberam pelo menos 1 dose de Romiplostim (substância ativa). A mediana (Q1, Q3) da duração do tratamento foi 135,0 semanas (95,0 semanas, 184,0 semanas). A mediana (Q1, Q3) da dose semanal foi 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). A mediana (Q1, Q3) da dose mais frequentemente recebida pelos pacientes durante o período de tratamento foi 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg). Dos 66 pacientes incluídos no estudo, 63 pacientes tinham PTI gt; 12 meses de duração. Todos os 63 pacientes receberam pelo menos 1 dose de Romiplostim (substância ativa). A mediana (Q1, Q3) da duração do tratamento foi 138,0 semanas (91,1 semanas, 186,0 semanas). A mediana (Q1, Q3) da dose semanal foi 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). A mediana (Q1, Q3) da dose mais frequentemente recebida pelos pacientes durante o período de tratamento foi 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).

Ao longo do estudo a incidência global de resposta plaquetária por paciente (1 ou mais contagens de plaquetas ? 50 x 109/L na ausência de terapia de resgate) foi 93,8% (n = 61) e foi similar em todas as faixas etárias. Considerando todos os pacientes, a mediana (Q1, Q3) do número de meses com resposta plaquetária foi 30,0 meses (13,0 meses; 43,0 meses) e a mediana (Q1, Q3) do tempo no estudo foi 34,0 meses (24,0 meses; 46,0 meses). Considerando todos os pacientes, a mediana (Q1, Q3) da porcentagem de meses com resposta plaquetária foi 93,33% (67,57%; 100,00%) e foi similar em todas as faixas etárias.

No subgrupo de pacientes com PTI gt; 12 meses de duração, a incidência global de resposta plaquetária por paciente foi 93,7% (n = 59) e foi similar em todas as faixas etárias. Considerando todos os pacientes, a mediana (Q1, Q3) do número de meses com resposta plaquetária foi 30,0 meses (13,0 meses; 43,0 meses) e a mediana (Q1, Q3) do tempo no estudo foi 35,0 meses (23,0 meses; 47,0 meses). Considerando todos os pacientes, a mediana (Q1, Q3) da porcentagem de meses com resposta plaquetária foi 93,33% (67,57%; 100,00%) e foi similar em todas as faixas etárias.

Um total de 31 pacientes (47,7%) utilizaram terapia concomitante para PTI durante o estudo, incluindo 23 pacientes (35,4%) que utilizaram terapia de resgate, e 5 pacientes (7,7%) que utilizaram terapia concomitante desde o início do estudo para PTI.

A prevalência de pacientes que utilizaram terapia concomitante para a PTI demonstrou uma tendência de redução durante o decorrer do estudo:

De 30,8% (semanas 1 a 12) a lt; 20,0% (semanas 13 a 240), e 0% a partir da semana 240 até ao fim do estudo.

No subgrupo de pacientes com PTI gt; 12 meses de duração, 29 pacientes (46,0%) utilizaram terapia concomitante para PTI durante o estudo, incluindo 21 pacientes (33,3%) que utilizaram terapia de resgate e 5 pacientes (7,9%) que utilizaram terapia concomitante desde o início do estudo para PTI.

A prevalência de pacientes que utilizaram terapia concomitante para a PTI demonstrou uma tendência de redução durante o decorrer do estudo:

De 31,7% (semanas 1 a 12) a lt; 20,0% (semanas 13 a 240), e 0% a partir da semana 240 até ao fim do estudo.

A prevalência de pacientes que utilizaram terapia de resgate demonstrou uma tendência de redução durante o decorrer do estudo de:

24,6% (semanas 1 a 12) a lt; 13,0% (semanas 13 a 216), e 0% após a semana 216 até ao fim do estudo.

Foi observada uma redução similar na prevalência de pacientes que utilizaram terapia de resgate durante o decorrer do estudo no subgrupo de pacientes com PTI gt; 12 meses de duração de:

25,4% (semanas 1 a 12) a ? 13,1% (semanas 13 a 216), e 0% após a semana 216 até ao fim do estudo.

Redução nas Terapias Médicas Simultâneas Permitidas para Tratamento da PTI

Adultos

Em ambos os estudos, os pacientes que já estavam recebendo terapias médicas para PTI, em um programa de dose constante, foram autorizados a continuar recebendo esses tratamentos médicos durante todo o estudo (por exemplo: corticosteróides, danazol e/ou azatioprina). Vinte e um pacientes não esplenectomizados e 18 esplenectomizados receberam tratamentos médicos para PTI (principalmente corticosteroides) no início do estudo. Todos os pacientes esplenectomizados que estavam recebendoRomiplostim (substância ativa) conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou descontinuar as terapias médicas simultâneas para PTI até o final do período de tratamento. Setenta e três por cento dos pacientes não esplenectomizados, que receberamRomiplostim (substância ativa), puderam reduzir a dose em mais de 25% ou interromper as terapias médicas simultâneas para PTI até o final do estudo. A Tabela 2 descreve a quantidade de pacientes do estudo de Fase 3 que conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou que descontinuaram as terapias de PTI da linha basal até a semana 25 (final do tratamento), para o Estudo 1 (20030212), Estudo 2 (20030105) e os dois estudos combinados.

^a Porcentagem calculada com base na quantidade de pacientes com terapia concomitante para PTI na linha basal.
^b Pacientes contados em descontinuação não foram contados novamente em redução.
^c Se um paciente se retirou precocemente do estudo, foi usado o último registro do medicamento concomitante para PTI na linha basal.
^d Para múltiplas terapias concomitantes para PTI na linha basal, pelo menos uma terapia com gt; 25% de redução da dose foi observada sem aumento em outras terapias para PTI.
^e Para múltiplas terapias concomitantes para PTI na linha basal, todas as terapias tiveram de ser descontinuadas.

Crianças

Na análise integrada, a prevalência do indivíduo no uso de terapia concomitante para PTI foi 39,7% (89 de 224 indivíduos) em qualquer momento durante o tratamento, e houve tendência para a redução do uso de medicamento concomitante ao longo do tempo.

Uso de Terapias de Resgate

Adultos

As terapias de resgate (por exemplo: corticosteroides, IVIG, transfusões de plaquetas, imunoglobulina Rho anti-D) foram permitidas em situações de hemorragia, púrpura com efusão, ou caso o paciente estivesse sob risco imediato de hemorragia. A incidência total do uso de terapia de resgate foi consideravelmente maior para os pacientes tratados com placebo do que para os pacientes tratados com Romiplostim (substância ativa), tanto em pacientes esplenectomizados quanto em pacientes não esplenectomizados (vide Tabela 1. Resumo dos Resultados de Eficácia dos Estudos Controlados com Placebo).

Crianças

A incidência individual de uso de medicamento de resgate foi 32,6% (73 de 224 indivíduos) em qualquer momento durante o tratamento, e houve tendência para a redução do uso de medicamento de resgate ao longo do tempo.

Resultados de uma análise de dados integrados para todos os 5 estudos (n = 282 pacientes pediátricos; 33,7% uso de terapia de resgate no grupo Romiplostim (substância ativa)) também mostraram uma tendência de redução no uso de terapia de resgate ao longo do tempo. Essa tendência de redução no uso de terapia de resgate ao longo do tempo também foi observada para cada subgrupo de idade basal (vide Tabela 3).

Tabela 3 – Incidência do Uso de Terapia de Resgate por Período de Tempo (Conjunto de Eficácia Pediátrica de PTI)

O conjunto de eficácia pediátrica de PTI consiste em todos os pacientes pediátricos que receberam pelo menos uma dose de Romiplostim (substância ativa) em um estudo de PTI (20060195, 20080279, 20030213, 20090340 ou 20101221).

Terapia de resgate é definida como qualquer medicação ou transfusão usada com a finalidade de aumentar a contagem de plaquetas. A administração da terapia de resgate é definida de acordo com cada estudo individual para alinhar com seus objetivos primários.

Medicamentos de resgate são atribuídos ao período de tempo em que eles começaram. As porcentagens são baseadas no número de pacientes que iniciam o período de tempo relevante (N).

Uso deRomiplostim (substância ativa) em Pacientes Não Esplenectomizados com PTI Comparado com Terapia Padrão (SOC = Standard of Care)

Adultos

O Estudo 3 (20060131) foi um estudo com duração de 52 semanas, randomizado, em pacientes que receberamRomiplostim (substância ativa) ou tratamento médico por padrão de tratamento (SOC). Este estudo avaliou pacientes não esplenectomizados com PTI e contagem de plaquetas lt; 50 x 109/L.Romiplostim (substância ativa) foi administrado a 157 indivíduos por injeção subcutânea (SC), uma vez por semana, começando com uma dose de 3 mcg/kg e ajustado ao longo do estudo dentro de uma faixa de 1 a 10 mcg/kg a fim de manter a contagem de plaquetas entre 50 e 200 x 109/L, 77 indivíduos receberam tratamento SOC de acordo com a prática institucional padrão ou diretrizes terapêuticas.

A incidência global de pacientes com esplenectomia foi de 8,9% (14 de 157 pacientes) no grupo de Romiplostim (substância ativa) comparado com 36,4% (28 de 77 pacientes) no grupo SOC, com a razão de probabilidade (Romiplostim (substância ativa) versus SOC) de 0,17 (IC 95%: 0,08, 0,35).

A incidência global nos pacientes de falha no tratamento foi de 11,5% (18 de 157 pacientes) no grupo Romiplostim (substância ativa) comparado com 29,9% (23 de 77 pacientes) no grupo SOC, com a razão de probabilidade (Romiplostim (substância ativa) versus SOC) de 0,31 (IC 95%: 0,15, 0,61).

Dos 157 pacientes randomizados do grupoRomiplostim (substância ativa), três indivíduos não receberam Romiplostim (substância ativa). Entre 154 indivíduos que receberam Romiplostim (substância ativa), a exposição média total foi de 52 semanas e variou de 2 a 53 semanas. A dose semanal mais frequentemente utilizada foi entre 3 a 5 mcg/kg (25º a 75º percentil respectivamente; média de 3 mcg/kg).

Dos 77 indivíduos randomizados ao grupo SOC, dois indivíduos não receberam nenhum SOC. Entre os 75 indivíduos que receberam pelo menos uma dose de SOC, a exposição média total ao SOC foi 51 semanas e variou de 0,4 a 52 semanas.

Estudo aberto de Eficácia de Longo Prazo

Adultos

Pacientes que completaram estudos prévios comRomiplostim (substância ativa) (incluindo estudos de Fase 3) foram autorizados a participar do estudo de extensão aberto de longo prazo.Romiplostim (substância ativa) foi administrado por injeção subcutânea, uma vez por semana, começando com a mesma dose recebida no final do tratamento do estudo anterior ou com uma dose de 1 mcg/kg (para pacientes que receberam placebo no estudo anterior). Pacientes que entraram no estudo de extensão que haviam saído do estudo há gt; 24 semanas começaram com uma dose de 1 mcg/kg. Entre os 291 pacientes adultos que receberam posteriormente Romiplostim (substância ativa) no estudo de extensão, a contagem de plaquetas foi aumentada e sustentada independente se eles haviam recebido Romiplostim (substância ativa) ou placebo no estudo placebo-controlado anterior. A maioria dos pacientes atingiram a contagem média de plaquetas de 50 x 109/L depois de receber uma a três doses deRomiplostim (substância ativa), e esta contagem de plaquetas ficou mantida ao longo do estudo com uma duração média de tratamento comRomiplostim (substância ativa) de 78 semanas e máxima duração de 277 semanas.

Após o período inicial de ajuste de dose, a maioria dos pacientes adultos foram capazes de manter sua dose dentro de 2 mcg/kg, sugerindo a manutenção do efeito clínico ao longo do tempo na ausência de aumento significante na dose de Romiplostim (substância ativa). A incidência global de pacientes que utilizaram terapia de resgate em pacientes adultos foi 33,3%. Aproximadamente 13% (37/291) dos pacientes adultos recebiam neste estudo com terapia para PTI concomitante no momento da entrada no estudo. Vinte (54,1%) destes pacientes descontinuaram a terapia para PTI concomitante no final do estudo. Dos 38 pacientes que tiveram biopsias de medula óssea, nenhuma evidência de colágeno tipo I foi observada, no entanto, a coloração tricrômio para o colágeno tipo I foi inconsistentemente realizada.

Crianças

Uma extensão do estudo de Fase 1/2 (Estudo 5) foi conduzida em 20 pacientes pediátricos (Estudo 6) [213 (Inscrição aberta para o Estudo 5)], e Romiplostim (substância ativa) foi administrado uma vez por semana. A administração começou com a mesma dose recebida no final do tratamento do estudo anterior ou uma dose de 1 mcg/kg (para indivíduos que receberam placebo em um estudo anterior).

A resposta das plaquetas (? 50 x 109/L em qualquer momento durante o estudo) foi alcançada em 100,0% dos pacientes pediátricos (IC 95%: 83,2%, 100,0%). Uma contagem de plaquetas de ? 100 x 109/L foi alcançada em 90,0% dos pacientes pediátricos, e um pico de contagem de plaquetas de ? 150 x 109/L foi alcançado em 85,0% dos pacientes pediátricos. A incidência geral individual do uso de medicamento de resgate na população pediátrica foi 20,0% (4 indivíduos).

Estudo Aberto que Avalia Alterações na Reticulina e Colágeno da Medula Óssea

Adultos

Um estudo aberto avaliou prospectivamente as medulas ósseas para formação de reticulina e fibrose de colágeno em pacientes adultos com PTI que recebiam tratamento com Romiplostim (substância ativa). A escala de graduação de Bauermeister modificada foi usada para ambas as avaliações. Os pacientes receberam Romiplostim (substância ativa) por injeção SC uma vez por semana por até 3 anos. Com base na designação de coorte no momento da inclusão no estudo, os pacientes foram avaliados para reticulina e colágeno da medula óssea no ano 1 (coorte 1), ano 2 (coorte 2) ou ano 3 (coorte 3) em comparação à medula óssea basal no início do estudo. No total, 1,5% (2 de 132) dos pacientes com um resultado de coloração tricrômica avaliável da medula óssea desenvolveu colágeno. Não houve colágeno detectável em um paciente submetido a testes repetidos 12 semanas após a descontinuação de Romiplostim (substância ativa). A progressão da formação de fibra de reticulina de mais do que ou igual a 2 graus ou mais alteração ou aumento de colágeno para grau 4 foi relatada em 6,9% (9/131) dos pacientes.

Crianças

Em um estudo clínico pediátrico em andamento, dos pacientes com uma biópsia de medula óssea avaliável, 5 de 27 pacientes (18,5%) apresentaram reticulina aumentada no coorte 1 e 2 de 4 pacientes (50,0%) apresentaram reticulina aumentada no coorte 2. Entretanto, nenhum paciente apresentou qualquer anormalidade na medula óssea que não fosse consistente com um diagnóstico subjacente de PTI basal ou em tratamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Romiplostim (substância ativa) aumenta a produção de plaquetas pela ligação e ativação do receptor da trombopoietina, um mecanismo análogo ao da trombopoietina endógena (TPOe).

O receptor da TPO é expresso predominantemente nas células da linhagem mielóide, tais como:

As células progenitoras de megacariócitos, megacariócitos e plaquetas.

Nos estudos clínicos, o tratamento comRomiplostim (substância ativa) resultou em aumentos dose-dependentes na contagem de plaquetas. O pico das contagens de plaquetas em pacientes com púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) [PTI], que receberam uma dose única subcutânea deRomiplostim (substância ativa) de 1 a 10 mcg/kg, foi de 1,3 a 14,9 vezes maiores do que a contagem basal de plaquetas ao longo de um período de 2 a 3 semanas; a resposta foi variável entre os pacientes. As contagens de plaquetas de pacientes com PTI, que receberam doses deRomiplostim (substância ativa) de 1 ou 3 mcg/kg a intervalos semanais de 6 semanas, estavam dentro da faixa de 50 a 450 x 109/L para a maioria dos pacientes, mas a resposta era variável. Recomenda-se realizar ajustes individuais das doses deRomiplostim (substância ativa), e o ajuste de dose deve ser baseado na contagem de plaquetas observada.

Farmacocinética

Adultos

A farmacocinética do Romiplostim (substância ativa) envolve a disposição mediada pelo alvo, através da ligação aos receptores de TPO nas plaquetas e megacariócitos. Isto resulta em volume não linear de distribuição e de eliminação (clearance).

A concentração sérica de Romiplostim (substância ativa), administrado em doses farmacologicamente ativas (lt; 3 mcg/kg), não foi mensurável na maioria das amostras coletadas de voluntários saudáveis e de pacientes com PTI, apesar do uso de um teste ELISA bastante específico e sensível, com um limite inferior de quantificação de 18 pg/mL.

Em pacientes com PTI, que receberam tratamento crônico semanal comRomiplostim (substância ativa), por via subcutânea, (mediana da duração do tratamento de 39 semanas, com até 84 semanas para 100 pacientes), a farmacocinética do Romiplostim (substância ativa), ao longo da faixa de dose de 3 a 15 mcg/kg, indicou que as concentrações séricas máximas foram observadas em 7 a 50 horas pós-dose (mediana: 14 horas). Os valores da meia-vida variaram de 1 a 34 dias (mediana: 3,5 dias). As concentrações séricas variaram entre os pacientes e não se correlacionaram com a dose administrada. A eliminação do Romiplostim (substância ativa) sérico é parcialmente dependente do receptor de TPO nas plaquetas. Como resultado, para uma dose administrada, a contagem alta de plaquetas nos pacientes está associada com concentração sérica baixa de Romiplostim (substância ativa) e vice-versa. Em outro estudo clínico de PTI, não foi observado acúmulo na concentração sérica, após a administração semanal deRomiplostim (substância ativa), na dose de 3 mcg/kg durante 6 semanas.

Crianças

Os dados farmacocinéticos de Romiplostim (substância ativa) foram coletados de dois estudos em 21 pacientes pediátricos com PTI. No estudo 5 (2006195), as concentrações séricas de Romiplostim (substância ativa) de 17 pacientes estavam disponíveis com doses variando de 1 a 10 mcg/kg. Em um estudo de extensão aberto de longo prazo que avaliou a segurança e eficácia da dose de Romiplostim (substância ativa) em pacientes pediátricos com púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) (Estudo 2009340), concentrações de Romiplostim (substância ativa) foram avaliadas em 4 pacientes (2 a 7 mcg/kg e 2 a 9 mcg/kg). As concentrações séricas de Romiplostim (substância ativa) em crianças com PTI ficaram dentro do intervalo observado em pacientes adultos com PTI que receberam o mesmo intervalo de dose de Romiplostim (substância ativa). Assim como com adultos com PTI, a farmacocinética de Romiplostim (substância ativa) é altamente variável em pacientes pediátricos com PTI, não sendo confiável e preditiva. Os dados são insuficientes para tirar qualquer conclusão significativa em relação ao impacto da dose e da idade sobre a farmacocinética de Romiplostim (substância ativa).

Populações Especiais

Idosos

O perfil farmacocinético não foi avaliado em idosos.

Insuficiência Hepática

O perfil farmacocinético não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal

O perfil farmacocinético não foi avaliado em pacientes com insuficiência renal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nplate.

Cuidados de Armazenamento do Nplate

Nplate será administrado sob a supervisão direta do seu médico que irá controlar a quantidade de Nplate que é dada a você. O seu médico irá armazenar Nplate.

Não utilize Nplate depois do prazo de validade, o qual é informado no cartucho e frasco após a sigla VAL.

O prazo de validade se refere ao último dia do mês indicado.

Conservar sob refrigeração (2°C a 8°C). Proteger da luz. Não congelar. Conservar no cartucho original para proteger da luz.

Fale com seu médico caso não esteja seguro sobre a administração deste medicamento.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Nplate

Reg. MS 1.0244.0003

Farm. Resp.:

Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103.

Importado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil LTDA.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP.
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:

Patheon Italia S.p.A.
Monza – Itália

Embalado por:

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