Bula do Nuovodox

Câncer de mama, linfomas (cânceres que se originam nos linfonodos (gânglios)), sarcomas de partes moles (câncer dos músculos, cartilagens, gordura, nervos e vasos sanguíneos), câncer gástrico (do estômago), câncer hepático (do fígado), câncer do pâncreas, câncer do reto-sigmoide (intestino), carcinoma da região cérvico-facial (cabeça e pescoço), câncer de pulmão, câncer de ovário e leucemias (câncer da medula óssea).

Nuovodox por instilação intravesical (dentro da bexiga) é indicada no tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (não invasivos) e na profilaxia (prevenção) das recidivas (retorno do câncer) após ressecção transuretral (cirurgia de bexiga realizada pela uretra).

Como o Nuovodox funciona?

Nuovodox é um agente citotóxico (que causa destruição celular) antraciclínico (da família das antraciclinas, um tipo de classe de medicamentos). Embora se saiba que as antraciclinas podem interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas (que inibem a proliferação celular) do Nuovodox ainda não foi completamente elucidado.

Contraindicação do Nuovodox

Nuovodox é contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade (alergia) à epirrubicina ou a qualquer outro componente da fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas.

Nuovodox também é contraindicado nas seguintes situações:

Uso intravenoso (dentro da veia):

Mielossupressão (mau funcionamento da medula óssea) persistente, insuficiência hepática (do fígado) grave, miocardiopatia (doença do músculo do coração), arritmias (alteração no ritmo dos batimentos cardíacos) graves, infarto do miocárdio (infarto do coração) recente, tratamentos prévios com doses cumulativas máximas de Nuovodox e/ou outras antraciclinas e antracenedionas.

Uso intravesical (dentro da bexiga urinária):

Infecções no trato urinário (uretra, bexiga, ureter e rins), inflamação da bexiga, hematúria (sangue na urina).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Como usar o Nuovodox

Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em várias neoplasias, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.

Nuovodox é um fármaco citotóxico normalmente administrado por via intravenosa. No entanto, a administração intravesical (dentro da bexiga urinária) mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia de recidiva (retorno) de tumor após ressecção transuretral.

Nuovodox não é ativo quando administrado por via oral e não deve ser injetado por via intramuscular ou intratecal.

Administração intravenosa

Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m²). A dose total de Nuovodox por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão, Nuovodox também é utilizado em doses mais altas que as convencionais).

Nuovodox deve ser administrado através de catéter de infusão intravenosa correndo livremente (solução fisiológica 0,9% ou solução de glicose 5%). Para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de infusão usuais variam entre 3 e 20 minutos dependendo da dose e volume da solução de infusão. Não se recomenda uma injeção direta devido ao risco de extravasamento, o qual pode ocorrer mesmo na presença de retorno adequado de sangue mediante aspiração com a agulha.

Regime de Dose Inicial Padrão

Como agente único a dose inicial padrão recomendada de Nuovodox, em adultos, por ciclo é 60 a 120 mg/m² da área de superfície corpórea. A dose inicial padrão recomendada de Nuovodox quando usada como componente da terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama linfonodo positivo (com comprometimento dos gânglios da axila) é 100 a 120 mg/m². A dose total inicial padrão por ciclo deve ser administrada como dose única ou dividida em 2 a 3 dias sucessivos. Após recuperação das toxicidades induzidas pelo medicamento (particularmente depressão da medula óssea e estomatite), os ciclos podem ser repetidos a cada 3 a 4 semanas. Caso Nuovodox seja utilizado em combinação com outros medicamentos citotóxicos com toxicidade potencialmente somatória, a dose recomendada por ciclo deve ser reduzida.

Regime de Altas Doses Iniciais

Elevadas doses de Nuovodox podem ser utilizadas no tratamento do câncer de mama e de pulmão. Como agente único a dose recomendada por ciclo em adultos é de até 135 mg/m² e deve ser administrada no primeiro dia ou em doses divididas nos dias 1, 2, 3, a cada 3 a 4 semanas. Na terapia combinada, a dose máxima recomendada de início é de até 120 mg/m² e deve ser administrada no primeiro dia, a cada 3 ou 4 semanas.

Modificação da Dose

Disfunção Renal

Embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser feita com base nos limitados dados disponíveis de pacientes com insuficiência renal (diminuição da função renal), doses iniciais mais baixas devem ser consideradas em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica gt; 5 mg/dL).

Disfunção Hepática

Como a principal via de eliminação do Nuovodox é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em pacientes com função hepática comprometida para evitar aumento da toxicidade geral.

Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução da dose na função hepática comprometida, são baseadas nos
níveis de bilirrubina sérica e da TGO conforme segue:

Bilirrubina entre 1,2 a 3 mg/dL ou TGO 2 a 4 vezes o limite superior da normalidade:

Metade da dose inicial recomendada.

Bilirrubina gt; 3 mg/dL ou TGO gt; 4 vezes o limite superior da normalidade:

Um quarto da dose inicial recomendada.

Outras Populações Especiais

Doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem ser considerados para pacientes intensamente pré-tratados ou para pacientes com infiltração neoplásica da medula óssea. O regime e dose inicial padrão é utilizado para pacientes idosos.

Administração intravesical (dentro da bexiga urinária)

Nuovodox deve ser instilado usando um cateter e o instilado deve ser retido na bexiga por 1 hora.

Durante a instilação, o paciente deve ser rotacionado (virado) para garantir contato mais amplo possível da solução com a mucosa vesical. Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da instilação. A administração intravesical não é apropriada para o tratamento de tumores invasivos que tenham invadido a camada muscular da parede da bexiga.

Desprezar o restante da solução não utilizada.

Carcinoma Superficial da Bexiga

Instilação Única

É recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg imediatamente após a ressecção transuretral (RTU).

Ciclo de 4 a 8 Semanas Seguida por Instilação Mensal

Recomendam-se instilações semanais de 50 mg (em 25-50 mL de solução salina) por 8 semanas após a ressecção transuretral (RTU), iniciando-se 2 a 7 dias após a RTU (ressecção transuretral). No caso de toxicidade local (cistite – inflamação da bexiga – química), é aconselhável redução da dose para 30 mg. Os pacientes podem receber administrações semanais de 50 mg por 4 semanas, seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma dose.

Reconstituição e estabilidade

Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola deve ser utilizada água para injetáveis ou solução fisiológica (25 mL para o frasco-ampola de 50 mg). Após adicionar o diluente ao frasco-ampola, agitar até dissolução completa.

O conteúdo do frasco-ampola encontra-se sob pressão negativa. Para minimizar a formação de aerossol durante a reconstituição, a agulha deve ser inserida cuidadosamente. A inalação do aerossol durante a reconstituição deve ser evitada.

A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2ºC e 8°C). De qualquer maneira, recomenda-se que, de acordo com as
boas práticas farmacêuticas, a solução não seja normalmente estocada por mais de 24 horas entre 2 e 8°C.

Evitar a exposição do produto à luz solar ou luz direta. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.

Incompatibilidades

Nuovodox não deve ser misturado com outros medicamentos. O contato com qualquer outra solução de pH alcalino deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise (destruição) de Nuovodox.

Nuovodox não deve ser misturado com heparina devido à incompatibilidade química que pode resultar em precipitação quando os fármacos estão em determinada proporção. Nuovodox pode ser utilizado em associação com outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa.

Medidas de proteção

As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica dessa substância:

• O pessoal deve ser treinado quanto às boas práticas para reconstituição e manipulação;
• As profissionais grávidas não devem trabalhar com esse medicamento;
• O pessoal que manipula Nuovodox deve utilizar vestuário de proteção: óculos, avental, luvas e máscarasdescartáveis;
• Uma área designada deve ser definida para reconstituição (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável, com base de plástico;
• Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura elevada.
• Derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência por imersão, e depois com água.
• Todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente.
• O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagem abundante com água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve esfregar a pele com escovas. Nestes casos, devem-se procurar cuidados médicos.
• Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15 minutos. Procure, então, avaliação médica.
• Sempre lave as mãos após a remoção das luvas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Nuovodox?

Como Nuovodox é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha seu caso. Caso você falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, procure o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Nuovodox

Nuovodox deve ser administrado apenas sob supervisão de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.

Os pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas de tratamentos anteriores, como estomatite (inflamação da mucosa da boca), neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa do sangue: neutrófilos), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) e infecções generalizadas antes de iniciar o tratamento com Nuovodox.

Embora o tratamento com altas doses de Nuovodox (por exemplo, ? 90 mg/m² a cada 3 a 4 semanas) cause efeitos adversos semelhantes àqueles vistos com doses padrão (lt; 90 mg/m² a cada 3 a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite/mucosite (inflamação da mucosa dos órgãos do aparelho digestivo) pode ser maior. O tratamento com altas doses de Nuovodox requer atenção especial para possíveis complicações clínicas devido a mielossupressão (mau funcionamento da medula óssea) acentuada.

Função Cardíaca

A cardiotoxicidade (toxicidade ao coração) durante o tratamento com antraciclinas pode ser evidenciada através de eventos precoces (agudos) e tardios.

Eventos precoces

Cardiotoxicidade precoce do Nuovodox consiste principalmente em taquicardia sinusal (aceleração dos batimentos cardíacos) e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações não específicas na onda ST-T. Também foram relatadas taquiarritmias (tipo de arritmia), incluindo contração prematura ventricular (da câmara do coração), taquicardia ventricular e bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos), assim como bloqueio atrioventricular (região do coração responsável pela condução dos batimentos cardíacos) e bundle-branch. Esses efeitos geralmente não predizem o desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia; raramente tem importância clínica e, em geral, não são considerados para descontinuação do tratamento com Nuovodox.

Eventos tardios

Cardiotoxicidade (toxicidade do coração) tardia, geralmente surge no final do tratamento com Nuovodox ou 2 a 3 meses após o término do tratamento, porém, eventos tardios (muitos meses ou anos após o término do tratamento) também foram relatados. Cardiomiopatia (alteração no músculo do coração) tardia manifesta-se pela redução da fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) e/ou sinais e sintomas de falência cardíaca congestiva (ICC) (incapacidade do coração de bombear a quantidade adequada de sangue) como dispneia (falta de ar), edema pulmonar (acúmulo de líquidos nos pulmões), edema (inchaço), cardiomegalia (aumento do coração) e hepatomegalia (aumento do fígado), oligúria (diminuição da produção de urina), ascite (acúmulo de líquido dentro do abdome), efusão pleural (líquido nas pleuras), e ritmo de galope (tipo de arritmia). ICC com risco à vida é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante cumulativa do fármaco.

O risco de desenvolvimento de falência cardíaca congestiva aumenta rapidamente com dose cumulativa total acima de 900 mg/m² de Nuovodox. Esta dose só deve ser excedida com extrema cautela.

A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca. O risco pode ser diminuído através do monitoramento regular da LVEF durante o tratamento, com a interrupção imediata de epirrubicina no primeiro sinal de insuficiência. O método quantitativo apropriado para a avaliação repetida da função cardíaca (avaliação da LVEF) inclui angiografia com radionucleotídeo (MUGA) ou ecocardiograma (ECO). A avaliação cardiológica com ECG, uma varredura MUGA ou um ECO é recomendável, principalmente em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade aumentado. Determinações repetidas por MUGA ou ECO de LVEF deve ser realizado, particularmente com mais altas, doses cumulativas de antraciclina. A técnica utilizada para a avaliação deve ser consistente ao longo do acompanhamento.

Dado o risco de cardiomiopatia, uma dose cumulativa de 900 mg/m² de Nuovodox deve ser excedida apenas com extrema cautela.

Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular (do coração e dos vasos sanguíneos) ativa ou latente, radioterapia prévia ou concomitante da área mediastinal/pericárdica (no centro do tórax e ao redor do coração), terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas, e uso concomitante com outras drogas que podem diminuir a contratibilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por exemplo: trastuzumabe).

As antraciclinas, incluindo Nuovodox, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos sem monitoramento cuidadoso da função cardíaca. Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com longa meia-vida, como o trastuzumabe, podem também aumentar o risco de desenvolvimento de cardiotoxicidade. A meia-vida relatada do trastuzumabe é de aproximadamente 28 – 38 dias e pode persistir na circulação por até 27 semanas. Por isso, quando possível, os médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 27 semanas após interromperem o tratamento com trastuzumabe. Em caso de utilização de antraciclinas antes deste período, recomenda-se um cuidadoso monitoramento da função cardíaca.

O monitoramento da função cardíaca deve ser particularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com epirrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas se fatores de risco cardíacos estão presentes ou não. É provável que a toxicidade do Nuovodox e outras antraciclinas ou antracenedionas é aditiva.

Toxicidade Hematológica (do sangue)

A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, Nuovodox pode produzir mielossupressão.

O perfil hematológico (exame completo do sangue) deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com Nuovodox, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos. Leucopenia (redução de células de defesa no sangue) reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um nadir (ponto mais baixo), na maioria dos casos, entre o 10° e 14° dia após a administração do medicamento. Esses efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21° dia.

Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre, infecção, sepse/septicemia (infecção generalizada), choque séptico (sepse grave), hemorragia (sangramento), hipóxia tecidual (diminuição de oxigênio aos tecidos) ou morte.

Leucemia secundária

Leucemia secundária (causada pelo medicamento), com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo cloridrato de epirrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando utilizados em combinação com outros agentes antineoplásicos, em caso de pacientes tratados previamente com citotóxicos ou quando utilizadas doses maiores de antraciclinas. Essas leucemias possuem um período de latência (período sem manifestação clínica) de 1 a 3 anos.

Gastrintestinal

Nuovodox é emetogênico (causa náuseas e vômitos). A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa (camada que recobre internamente o sistema digestivo, como boca e esôfago). A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia.

Efeitos no Local de Infusão

Fleboesclerose (lesão da veia usada para administração do medicamento) pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Para minimizar o risco de flebite/tromboflebite (inflamação da veia, com ou sem o aparecimento de um coágulo dentro dela) no local de infusão.

Extravasamento

O extravasamento de Nuovodox durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação – formação de bolhas na pele, celulite – inflamação grave da pele e do tecido abaixo da pele) e necrose (morte dos tecidos). Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Nuovodox, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Outros

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos (formação de um coágulo dentro do vaso sanguíneo), incluindo embolia pulmonar (entupimento de um vaso sanguíneo no pulmão por um coágulo), fatal em alguns casos, foram coincidentemente relatados com o uso de cloridrato de epirrubicina.

Síndrome da Lise Tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)

Nuovodox pode induzir à hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue) devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida destruição de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e controlado adequadamente.

Hidratação, alcalinização urinária (diminuição da acidez da urina) e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.

Efeitos Imunossupressores/Aumento da Suscetibilidade a Infecções

A administração de vacinas “vivas” ou vacinas “vivas-atenuadas” em pacientes imunocomprometidos (com diminuição da função do sistema de defesa do organismo) por agentes quimioterápicos (que combatem cânceres) incluindo Nuovodox, podem resultar em infecções graves ou fatais. A utilização de vacinas “vivas” deve ser evitada em pacientes recebendo Nuovodox. Vacinas “mortas” ou “inativadas” podem ser administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração

Via Intravesical – A administração de Nuovodox pode produzir sintomas de cistite química (tais como, disúria – dificuldade e dor para urinar, poliúria – aumento da quantidade de urina, noctúria – aumento da frequencia urinária à noite, estrangúria – constrição da uretra causando eliminação lenta e dolorosa da urina, hematúria – sangue na urina, desconforto vesical – na bexiga, necrose da parede vesical) e constrição a bexiga. É necessária atenção especial para problemas de cateterização (por exemplo, obstrução uretral devida a tumores intravesicais de grande volume).

Prejuízo da Fertilidade

Nuovodox pode induzir dano cromossômico em espermatozóides humanos.

Homens submetidos a tratamento com Nuovodox devem utilizar métodos contraceptivos (para evitar gravidez) efetivos.

Nuovodox pode causar amenorréia (ausência de mestruação) ou menopausa prematura em mulheres prémenopáusicas (antes da idade característica para o aparecimento da menopausa).

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento e devem utilizar métodos contraceptivos eficazes.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito do Nuovodox na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foi sistematicamente avaliado.

Reações Adversas do Nuovodox

Estão listadas a seguir reações adversas sérias relatadas durante os estudos clínicos com Nuovodox:

Infecções e infestações

Infecções.

Neoplasia benigna e maligna

Leucemia linfocítica e mielogênica agudas.

Sanguíneo e linfático

Anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), neutropenia febril (neutropenia acompanhada de febre), neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), leucopenia (redução de células de defesa no sangue).

Metabólico e nutricional

Anorexia (perda de apetite).

Oculares

Conjuntivite/queratite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho ou da córnea – membrana transparente da frente do olho).

Cardíaco

Falência cardíaca congestiva, taquicardia ventricular (aceleração dos batimentos cardíacos), bloqueio AV, bloqueio de ramo (alteração no coração que pode causar mudança no ritmo dos batimentos cardíacos), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos).

Vasculares

Ondas de calor, tromboembolismo (eliminação de coágulos a partir dos vasos sanguíneos para os pulmões).

Gastrintestinais

Náusea/vômito, mucosite/estomatite, diarreia.

Pele e tecido subcutâneo

Alopecia (perda de cabelo), toxicidade local, rash (alergia da pele)/coceira, alterações na pele.

Reprodutivo e mamários

Amenorreia (ausência de menstruação).

Geral e condições no local da administração

Mal estar/astenia (cansaço), febre.

Laboratoriais

Reduções assintomáticas na fração da ejeção ventricular, alteração no nível da transaminase (TGO e TGP).

Estão listadas a seguir reações adversas relatadas durante o período comercialização de Nuovodox:

Infecções e infestações

Sepse (infecção geral grave do organismo), pneumonia (doença inflamatória no pulmão).

Sistema Imunológico

Anafilaxia (reação alérgica grave).

Metabólico e nutricional

Desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo), hiperuricemia (aumento do ácido úrico no sangue).

Vasculares

Choque (queda grave da pressão arterial), hemorragia (perda excessiva de sangue), embolismo arterial, tromboflebite, flebite (inflamação da veia).

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo).

Gastrintestinais

Erosões, ulcerações, sensação de dor ou queimação, hemorragia (perda excessiva de sangue), hiperpigmentação (coloração mais forte) da mucosa oral.

Pele e tecido subcutâneo

Eritema (vermelhidão), rubor (vermelhidão da pele), hiperpigmentação da pele e unhas, fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz), hipersensibilidade da pele irradiada (radiation-recall reaction), urticária (alergia da pele).

Renais e urinários

Coloração avermelhada na urina por 1 a 2 dias após a administração.

Geral e condições no local da administração

Febre, calafrios.

Injúria envenenamento e complicações dos procedimentos

Cistite química (após administração intravesical).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Nuovodox

Função Hepática

A principal via de eliminação do Nuovodox é o sistema hepatobiliar (relacionado a bile). Os níveis de bilirrubina sérica total (níveis de bilirrubina no sangue) e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e durante o tratamento com Nuovodox. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado podem apresentar clearance (excreção) mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes. Pacientes com insuficiência hepática grave (prejuízo grave da função do fígado) não devem receber Nuovodox.

Função Renal (dos rins)

A creatinina sérica (no sangue) deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é necessário em pacientes com creatinina sérica gt; 5 mg/dL.

Gravidez

Dados experimentais em animais sugerem que o cloridrato de epirrubicina pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Caso Nuovodox seja utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danos potenciais para o feto.

Não há estudos em mulheres grávidas, portanto Nuovodox deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.

Uso durante a Lactação

Não se sabe se Nuovodox é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos, incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de reações
adversas sérias em lactentes pelo Nuovodox, as mães devem interromper o aleitamento antes de receber esse medicamento.

Composição do Nuovodox

Cada frasco-ampola de Nuovodox contém:

Excipientes: 

lactose monoidratada.

Apresentação do Nuovodox

Pó liofilizado 50 mg em embalagens contendo 1 frasco ampola.

Uso intravenoso ou intravesical.

Uso adulto.

Cuidado: agente citotóxico.

Superdosagem do Nuovodox

Superdose aguda com Nuovodox resultará em mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) grave (principalmente leucopenia – redução de células de defesa no sangue e trombocitopenia – diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite: úlceras na mucosa dos órgãos do aparelho digestivo) e complicações cardíacas agudas.

Pode-se esperar que doses únicas muito altas de Nuovodox causem degeneração miocárdica (lesão das células do coração) aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 10 a 14 dias. O tratamento deve ter como objetivo a proteção do paciente durante este período e deve utilizar medidas como transfusões sanguíneas e isolamento reverso. Insuficiência cardíaca (incapacidade de o coração bombear a quantidade adequada de sangue) tardia tem sido observada com antraciclinas até 6 meses após a superdose.

Os pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam sinais de insuficiência cardíaca, devem ser tratados com os esquemas convencionais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Nuovodox

Nuovodox é utilizado, principalmente, em combinação com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (no estômago e no intestino).

O uso de Nuovodox em combinação quimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por exemplo, bloqueadores do canal de cálcio, como a nifedipina e o verapamil), requer o monitoramento da função cardíaca durante o tratamento.

Nuovodox é amplamente metabolizado pelo fígado. Qualquer medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética do Nuovodox e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade.

A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC: quantidade do medicamento efetivamente disponível para atuação de acordo com o tempo de utilização) do cloridrato de epirrubicina em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com Nuovodox.

Quando administrado antes do Nuovodox, o paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas (no sangue) de Nuovodox inalterado e de seus metabólitos (derivados), sendo que seus metabólitos não são tóxicos nem ativos. A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética do cloridrato de epirrubicina quando este foi administrado antes do taxano.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Nuovodox

Resultados de Eficácia

Câncer de Bexiga

Estudos de Fase II de agente único por via intravenosa incluíram o de Fossa et al que observou 5 (15%) respostas em 33 pacientes avaliáveis tratados com 90 mg/m² e o de Gad-El-Mawla et al que tratou 31 pacientes com 120 mg/m² como terapia neoadjuvante em tumores ressecáveis posteriormente tratados com cirurgia.

Estudos de quimioterapia em combinação por via intravenosa foram relatados por Robert et al que observaram 9 (64%) respostas em 14 pacientes tratados com 50 mg/m² de epirrubicina, 70 mg/m² de cisplatina, 40 mg/m²/dia (Dias 8 e 15) de metotrexato com ácido folínico também administrado em doses de 15 mg a cada 6 h x 4 doses a partir de 24 horas após o metotrexato.

Um estudo relatado por Rassweiler et al demonstrou uma taxa de resposta de 72% em 58 pacientes avaliáveis. As respostas incluíram 52% de CR e a duração média das respostas ultrapassou 18 meses.

Um estudo multicêntrico de Fase II de epirrubicina foi realizado por Jones et al em pacientes com câncer de células transicionais da bexiga recorrente ou metastático, mensurável ou avaliável. Foi observada uma taxa de resposta objetiva de 28% (uma remissão completa e nove parciais) em um grupo avaliável de 36 pacientes (intervalo de confiança de 15%- 45%). Dessa forma, a epirrubicina demonstrou ser um agente ativo no carcinoma de células transicionais da bexiga, com um papel como agente único para tratamento paliativo. Também pode ser útil em regimes de combinação para tratamento mais agressivo.

Um estudo de Fase II foi realizado por Tsavaris et al com a aplicação de um regime que incorpora metotrexato, paclitaxel, epirrubicina e carboplatina (M-TEC) no câncer de bexiga avançado, essencialmente como um regime semelhante a M-VAC, pela substituição de cisplatina por carboplatina, doxorrubicina por epirrubicina e vimblastina por paclitaxel como tratamento de primeira linha para carcinoma de células transicionais (TCC) e apresentou os resultados sobre eficácia e toxicidade do regime.

Todos os pacientes foram avaliáveis quanto à resposta, com 24/40 respondedores [taxa de resposta (RR) de 60%]; 10/40 (25%) com resposta completa (CR), 14/40 (35%) com resposta parcial (PR). Melhora sintomática foi observada em 50% dos pacientes. A duração mediana da resposta foi de 22 (14-32) semanas, o tempo até a progressão (TTP) mediana foi de 33 (12-44) semanas, e a sobrevida mediana foi de 56 (20-84) semanas. A combinação M-TEC teve uma taxa de resposta satisfatória com toxicidade aceitável no câncer urotelial avançado.

A instilação em dose única ou em regime de múltiplas doses de epirrubicina na bexiga após a ressecção de tumores superficiais resultou em taxas de recorrência semelhantes e tempo semelhante à recorrência. Todos os pacientes haviam se submetido a uma ressecção completa de tumor da bexiga e foram randomizados para 3 grupos diferentes: Grupo A (n = 55) recebeu uma dose única de epirrubicina 50mg diluído em 50ml de solução salina instilada imediatamente após a ressecção; Grupo B (n = 59) recebeu a mesma dose de epirrubicina a partir de 1 a 2 semanas após a ressecção e recebeu instilação semanal durante 8 semanas, seguida de 10 doses mensais. Grupo C não recebeu nenhum tratamento (n = 54).

As taxas de recorrência foram 24%, 25%, e 52%, nos grupos A, B e C respectivamente. As taxas de progressão foram de 5,5%, 3,4% e 9,3%, nos grupos A, B e C respectivamente. Com o acompanhamento de 16 a 49 meses, esse estudo mostrou eficácia semelhante para o tratamento com a instilação em dose única versus a instilação de múltiplas doses de epirrubicina.

A administração intravesical de epirrubicina 50mg por semana durante 8 semanas ou de 50 a 80 mg por dia durante 3 dias consecutivos foi eficaz para o tratamento do câncer superficial de bexiga, produzindo taxas de resposta de 55% a 60%. No entanto, a toxicidade, especialmente cistite química e bacteriana, foi frequente e a duração da resposta foi curta (5 a 6 meses).

A administração profilática de epirrubicina intravesical (50mg uma vez por semana durante um mês, e em seguida, uma vez por mês) foi eficaz na redução da recorrência de tumores superficiais de bexiga.

Câncer de Mama

Foi investigada se a adição de capecitabina a um regime adjuvante que contém um taxano, uma antraciclina e ciclofosfamida melhora a evolução no câncer de mama inicial.

Mulheres com câncer de mama linfonodo axilar-positivo ou linfonodo-negativo de alto risco foram randomizadas para receber três ciclos de docetaxel e capecitabina (TX) seguido por três ciclos de ciclofosfamida, epirrubicina e capecitabina (CEX; n = 753), ou três ciclos de docetaxel (T) seguido por três ciclos de ciclofosfamida, epirrubicina e fluorouracil (CEF; n = 747).

O objetivo primário era sobrevida livre de recorrência (RFS). Durante um período de acompanhamento mediano de 59 meses, ocorreram 214 eventos de RFS (recorrências locais ou à distância ou mortes; TX/CEX, n = 96; T/CEF, n = 118). A RFS não foi significativamente diferente entre os grupos (razão de risco [HR], 0,79; CI de 95%, 0,60 a 1,04; P = 0,087; RFS em 5 anos, 86,6% para TX/CEX vs. 84,1% para T/CEF).

A adição de capecitabina a um regime que contém docetaxel, epirrubicina e ciclofosfamida não melhorou de forma significativa a RFS em comparação com um regime semelhante sem capecitabina.

Foi constatado que a terapia primária com trastuzumabe concomitante mais paclitaxel-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) para câncer de mama HER2-positivo na prática cotidiana é altamente eficaz e segura, com resposta patológica completa (pCR) de 61,4%.

A eficácia de radio (RT) e quimioterapia (CT) concomitantes no contexto pré-operatório foi avaliada em um estudo de Fase II para câncer de mama (BC) não metastático e operável, não elegível para cirurgia conservadora da mama (BCS) inicial. De 2001 a 2003 foram incluídas 59 mulheres. A CT consistiu em quatro ciclos de 5-FU, 500 mg/m²/d, infusão contínua (d1– d5), e vinorelbina, 25 mg/m² (d1 e d6).

O tratamento adjuvante consistiu em uma dose de reforço de 16 Gy no leito tumoral após BCS, FEC (quatro ciclos de fluorouracil 500 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m² e epirrubicina 100 mg/m², d1; d21) para pN1-3 e hormonioterapia para BC receptor hormonal positivo.

A taxa de resposta patológica completa na mama foi de 27%. BCS foi realizada em 41 (69%) pacientes. A sobrevida global e a sobrevida livre de doença à distância em 5 anos foram de 88% [CI de 95%, 80– 98] e 83% [CI de 95%, 74–93], respectivamente, enquanto o controle locorregional e o controle local foram de 90% [CI de 95%, 82–97] e 97% [CI de 95%, 92–100].

A eficácia da quimioterapia neoadjuvante com docetaxel (75 mg/m² 1x/3sem) seguido por 5-fluorouracil 500 mg/m², epirrubicina 100 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² 1x/3sem foi avaliada em um estudo de Fase II multicêntrico, aberto e de braço único em pacientes com câncer de mama em estágio inicial.

Das 132 pacientes avaliáveis quanto à resposta patológica, 23% (intervalo de confiança de 95%, 16–31%) apresentaram resposta patológica completa e 6% (intervalo de confiança de 95%, 3–12%) tiveram resposta patológica perto de completa (algumas células tumorais remanescentes), resultando em uma taxa de resposta patológica quase completa de 29% (intervalo de confiança de 95%, 21– 37%). A taxa de resposta clínica após o regime inicial com docetaxel foi de 64%. A taxa de resposta clínica global após conclusão da terapia com 5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida foi de 79%.

Foi constatado que oito ciclos de quimioterapia neoadjuvante com docetaxel seguido por 5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida são toleráveis e resultaram em altas taxas de resposta patológica completa e cirurgia conservadora da mama. Um estudo randomizado de Fase III foi realizado para comparar as taxas de resposta patológica completa (pCR) do câncer de mama inicial (EBC) após tratamento neoadjuvante com epirrubicina – docetaxel (ED) ± capecitabina (C), e avaliou a adição de trastuzumabe em tumores HER2-positivo.

Pacientes com câncer de mama invasivo (exceto T4d) foram randomizadas para receber seis ciclos de 3 semanas de ED (ambos 75 mg/m²) ± C (1000 mg/m², duas vezes ao dia, dias 1–14). Pacientes com doença HER2-positivo foram posteriormente randomizadas para receber trastuzumabe (8 mg/kg, em seguida 6 mg/kg a cada 3 semanas) ou não.

Quinhentas e trinta e seis pacientes (18-70 anos) foram randomizadas para ED (n = 266) ou EDC (n = 270); 93 pacientes foram posteriormente randomizadas para trastuzumabe (n = 44) ou não (n = 49). A taxa de pCR aumentou significativamente com EDC (23,0% versus 15,4% para ED, P = 0,027) e aumentou de forma não significativa com trastuzumabe (38,6% para EDC versus 26,5% para ED, P = 0,212). As taxas de envolvimento de linfonodo axilar na cirurgia e de conservação da mama melhoraram com EDC versus ED, mas não de forma significativa; a adição de trastuzumabe não teve maior impacto. Esses achados mostraram que a adição de C a um regime neoadjuvante à base de taxano/antraciclina foi uma opção de tratamento viável, segura e eficaz, com a incorporação de trastuzumabe na doença HER2-positivo.

Os autores investigaram a eficácia de trastuzumabe (T) ou lapatinibe (L) com quimioterapia neoadjuvante (epirrubicina mais ciclofosfamida) e biomarcadores específicos de eficácia. Pacientes (N=102) com câncer de mama HER2-positivo em estágios I–III foram randomizadas para receber epirrubicina (E) mais ciclofosfamida.

(C) x 4 ciclos seguido por docetaxel (D) mais T (EC-DT) ou L (EC-DL). O objetivo primário era pCR. A idade mediana era de 48 anos, 56% estavam na pré-menopausa e 58% tinham tumores receptor de estrogênio (ER)- positivo. A resposta patológica completa na mama foi de 52,1% (CI de 95%: 38,0-66,2%) para EC-DT e 25,5% (CI de 95%: 13,5–37,5%) para EC-DL (p=0,0065). A resposta patológica completa na mama e na axila foi de 47,9% para EC-DT e 23,5% para EC-DL (p=0,011). EC-DT exibiu maior eficácia e menor toxicidade do que EC-DL.

Câncer de Mama Avançado/Metastático

Um estudo de Fase III foi realizado em pacientes com câncer de mama metastático (MBC) para avaliar o efeito de dobrar a intensidade da dose de epirrubicina sobre a taxa de resposta e a sobrevida.

Quatrocentas e cinquenta e seis pacientes foram randomizadas para receber epirrubicina 100 mg/m² ou 50 mg/m² em combinação com 5-FU (500 mg/m²) e ciclofosfamida (500 mg/m²) (FEC 100 vs. FEC 50) IV, a cada 21 dias, por no máximo seis ciclos (oito em caso de CR). Das 456 pacientes, 390 foram avaliáveis quanto à eficácia. Resposta objetiva (CR + PR) foi observada em 57% (FEC 100) vs. 41% (FEC 50) das pacientes avaliáveis (p = 0.003).

A taxa de CR foi mais alta no braço de FEC 100 (12% vs. 7%, p = 0,07). FEC 100 proporcionou taxas de resposta significativamente mais altas em pacientes com localização visceral (50% vs. 34%, P = 0,011) e em pacientes com mais de dois locais de órgãos metastáticos (64% vs. 37%, p = 0,001).

O tempo até a progressão mediano (7,6 vs. 7 meses) e a sobrevida global mediana (18 meses vs. 17 meses) foram semelhantes. Esse estudo demonstrou que FEC com epirrubicina a 100 mg/m² podem ser administradas por ciclos repetidos sem suporte de medula óssea com toxicidade aumentada, embora aceitável, e com aumento significativo do efeito antitumoral.

O tratamento sob medida com epirrubicina e paclitaxel (ET) e epirrubicina, paclitaxel e capecitabina (TEX) ajustado quanto à toxicidade demonstrou eficácia semelhante em termos de sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS) e resposta global (OR).

No entanto, a adição de capecitabina a epirrubicina e paclitaxel como tratamento de primeira linha no câncer de mama metastático não se traduziu na melhora clinicamente relevante da evolução.

Terapia adjuvante de pacientes com câncer de mama inicial

Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) na dose de 100 a 120 mg/m² em combinação com a ciclofosfamida e o fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III).

O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m² de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e com a fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres pré-menopáusicas e peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) ou para o esquema CMF.

O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m² de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) por ciclo em combinação com a fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de doses mais baixas denominado FEC-50.

No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ? 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e para progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participou desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.

A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O desfecho primário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença.

As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram ocultadas no momento da última visita antes destes eventos.

* Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama deveria ser administrada após o término da quimioterapia do estudo.
** As pacientes também receberam antibioticoterapia profilática com sulfametoxazol-trimetoprima-ou fluorquinolona durante o período da quimioterapia.
*** Todas as mulheres deveriam receber radioterapia na mama após o término da quimioterapia.

No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ? 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ? 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram bem balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo.

Os desfechos de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção de tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os desfechos foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2.

No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% vs. 53%, logrank estratificado para SLR Global p = 0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) no esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% vs. 70%; logrank estratificado para sobrevida global p = 0,043; logrank não estratificado p = 0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos.

No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p = 0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p = 0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos. Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na Tabela 2.

Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com gt; 4 linfonodos acometidos. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres pré-menopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC- 50.

Tabela 2. Resultados de Eficácia dos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama Precoce*

* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.
** As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status dos nódulos (1-3, 4-10, e gt; 10 nódulos positivos), tipo de cirurgia inicial (lumpectomia vs. mastectomia), e por status do receptor hormonal (ER ou PR positivo (? 10 fmol), ambos negativos (lt; 10 fmol), ou status desconhecido). As pacientes do estudo GFEA-05 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e gt; 10 nódulos positivos).
^† Razão de Risco: CMF: CEF-120 no MA-5, FEC-50: FEC-100 no GEA-05.

As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nas Figuras 3 e 4.

Figura 1. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo MA-5

Epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU.

Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT).

Figura 2. Sobrevida Global no Estudo MA-5

Epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU.

Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT).

Figura 3. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo GFEA-05

Epirrubicina – GFEA-05 – 10 anos FU.

Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT).

Figura 4

Sobrevida Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT).

Vide Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.

Câncer Gastroesofágico

A eficácia da epirrubicina administrada como agente único foi demonstrada nos estudos de Fase II abaixo no tratamento de carcinoma gástrico. Scarffe et al observaram 4 (17%) respostas em 24 pacientes tratados com 75 mg/m² de epirrubicina. Cazap et al observaram 5 (22%) respostas em 23 pacientes que utilizaram a mesma dose. Sakata et al observaram 2 (13%) respostas em 16 pacientes tratados com 20-30 mg/m²/dia x 3 dias, e 3 (20%) respostas em 15 pacientes tratados com 40 a 60 mg/m² 1x/3sem de epirrubicina. Kimura et al também relataram um taxa de resposta de 13% em 16 pacientes tratados com 20-30 mg/m²/dia x 2 ou 3 dias de epirrubicina a cada 2 a 3 semanas. Kolaric et al trataram 33 pacientes avaliáveis com carcinoma esofágico com uma combinação de radioterapia e epirrubicina.

A epirrubicina foi administrada como doses de 50 mg/m² em bolus nos Dias 1, 2, 22 e 23 durante a radioterapia. A taxa de resposta combinada foi de 70% e a duração mediana da resposta ultrapassou nove meses.

A segurança e a eficácia da quimioterapia adjuvante tripla à base de epirrubicina e radioterapia foi avaliada de forma prospectiva no tratamento de adenocarcinoma de estômago ou junção gastroesofágica localmente avançado e submetido à ressecção. Noventa e sete pacientes foram incluídos.

O plano de tratamento recomendado era ressecção radical seguida por 1–2 ciclos de quimioterapia adjuvante (ACT), quimiorradioterapia (CRT) pós-operatória e, finalmente, 4–5 ciclos de ACT. Os pacientes foram classificados em dois grupos, dependendo do número de ciclos de ACT: o grupo 1 recebeu 4–6 ciclos (n = 59) e o grupo 2 recebeu 0–3 ciclos (n = 38). Após um acompanhamento mediano de 44 meses, a sobrevida livre de doença (DFS) e a sobrevida global (OS) em 3 anos foram de 66,5% e 69,5% para o grupo 1 e 45,5% e 50% para o grupo 2, respectivamente. Foi constatado que quimiorradioterapia concomitante com quimioterapia adjuvante tripla à base de epirrubicina é viável e tolerável para pacientes com carcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica. Os pacientes podem se beneficiar de mais ciclos de ACT.

Quimioterapia perioperatória com epirrubicina (E), cisplatina (C) e 5-fluorouracil (F) ECF/ECX (capecitabina) demonstrou ser um regime eficaz para todos os pacientes com adenocarcinoma gastroesofágico, com sobrevida mediana de 31,7 meses em uma análise da intenção de tratar.

Câncer de Cabeça e Pescoço

A eficácia da epirrubicina como agente único foi demonstrada em estudos de Fase II. Magee et al observaram 5 remissões parciais (PR) em 28 pacientes avaliáveis para uma taxa de resposta de 18% em pacientes tratados com 85 mg/m² de epirrubicina a cada 3 semanas. Shiu et al observou 6 PR em 16 pacientes avaliáveis (taxa de resposta de 38%) tratados com 90 mg/m² de epirrubicina a cada 3 semanas.

Paccagnella et al relataram os resultados de um estudo randomizado de Fase III em câncer de cabeça e pescoço que testou a combinação de epirrubicina, metotrexato e bleomicina em relação à combinação de cisplatina, metotrexato e bleomicina. Em 32 pacientes avaliáveis tratados com a combinação de epirrubicina, a taxa de resposta foi de 47% (4 CR + 11 PR), e em 19 pacientes avaliáveis tratados com a combinação de cisplatina, a taxa de resposta foi de 31% (6 PR).

Toxicidade hematológica Grau ? 2 foi de 51% para epirrubicina e 20% para cisplatina. Toxicidade gastrointestinal foi de 12% para epirrubicina e 65% para cisplatina. De modo geral, as taxas de resposta foram semelhantes, a aderência a cada tratamento foi boa e a toxicidade de cada tratamento foi aceitável. Os autores concluíram que a combinação de epirrubicina, metotrexato e bleomicina foi tão eficaz quanto a de cisplatina, metotrexato e bleomicina.

A eficácia e os resultados da quimioterapia neoadjuvante com cisplatina e epirrubicina seguida por quimioterapia com cisplatina concomitante com radioterapia foram avaliados em pacientes com carcinoma nasofaríngeo localmente avançado. Remissão completa e remissão parcial foram obtidas em 87 pacientes (79%) e 23 pacientes (21%), respectivamente. Foi constatado que quimioterapia neoadjuvante seguida por quimiorradioterapia concomitante é um método de tratamento seguro e eficaz para carcinoma nasofaríngeo localmente avançado.

Quimioterapia de indução (IC) que consiste em epirrubicina 75 mg/m² seguida por paclitaxel 175 mg/m² na forma de infusão de 3 h no dia 1 e cisplatina 75 mg/m² no dia 2 a cada 3 semanas, seguido por quimioterapia (CCRT) com paclitaxel 60 mg/m² semanal foi viável e proporcionou respostas completas duradouras de 15% (que aumentaram para 66% após a conclusão da CCRT) na maioria dos pacientes com câncer nasofaríngeo (NPC).

O efeito da combinação de mitomicina, epirrubicina e cisplatina mais fluorouracil e leucovorina (MEPFL) sobre a evolução do carcinoma nasofaríngeo (NPC) locorregional avançado foi avaliado em 111 pacientes. O período de acompanhamento mediano foi de 43 meses. A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 70% (intervalo de confiança [IC] de 95%: 60% a 80%; n=111). Para os pacientes que concluíram radioterapia (n = 100), a taxa de controle locorregional em 5 anos foi de 70% (IC de 95%, 55% a 84%) e a taxa de sobrevida livre de metástases à distância foi de 81% (IC de 95%, 73% a 89%). A sobrevida em 5 anos de doença com metástases extensas em linfonodos cervicais (N3) corroborou a eficácia da MEPFL de indução no tratamento primário de NPC avançado.

Vinte pacientes com carcinoma adenoide cístico de cabeça e pescoço avançado ou recorrente foram tratados com epirrubicina em um regime semanal com dose baixa (30 mg/m²/semana) durante oito semanas e, em casos de falta de resposta, um regime a cada 3 semanas com dose alta (gt; 90 mg/m²). Treze pacientes apresentavam doença locorregional (12 recorrências), sete deles também tinham metástases à distância, e sete apresentavam apenas metástases à distância.

Todos tinham doença progressiva documentada, e 17 eram sintomáticos. Duas respostas objetivas de 7,5 e 20 meses foram observadas em pacientes com doença localmente recorrente, e dez pacientes exibiram estabilização da doença. O tempo até a progressão mediano foi de 16 semanas (variação de 2- 250 semanas) e a sobrevida mediana foi de 67 semanas (variação de 13- 272+ semanas), com três pacientes ainda vivos mais de cinco anos após o início da quimioterapia.

Câncer Hepatocelular Primário

Doses de 60 a 90 mg/m² IV a cada 3 semanas de epirrubicina em bolus foram utilizadas nos estudos realizados por Shiu et al, Speyer et al, Domingo et al e Burkes et al. Ao todo, 63 pacientes foram tratados e houve 8 (12%) respostas. Nagasue et al relataram 8 (15%) respostas em 53 pacientes avaliáveis tratados com 60 a 90 mg/m² de epirrubicina administrada por via intra-arterial em 3 ou mais intervalos mensais. Burkes et al usaram uma dose de 30 mg/m²/dia x 3 dias por infusão intraarterial e observaram 3 (19%) respostas em 16 pacientes.

A segurança, a evolução clínica e o dano à artéria hepática após quimioembolização arterial transcateter (TACE) com microesferas de polímeros superabsorventes carregadas com epirrubicina (ELM-TACE) foram avaliados em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) em um único centro do Japão. As taxas de sobrevida global em 1 e 2 anos foram de 73,7 e 59,0%, respectivamente. ELM-TACE demonstrou ser um tratamento seguro e eficaz para HCC irressecável e foi associado a uma baixa frequência de síndrome pós-embolização e dano mínimo à artéria hepática.

A eficácia da quimioembolização arterial transcateter (TACE) com diversos medicamentos anticâncer (epirrubicina, cisplatina, mitomicina C, e 5-furuorouracil: grupo Multi) foi comparada à TACE com epirrubicina (grupo EP) para carcinoma hepatocelular (HCC). Nenhuma diferença significativa no perfil de pacientes com HCC foi constatada entre os grupos. Resposta radiográfica, PFS e sobrevida global em 1 e 2 anos dos grupos Multi vs. EP foram 54% vs. 48%, 6,1 meses vs. 8,7 meses, e 95% e 65% vs. 85% e 76%, respectivamente, sem nenhuma diferença significativa.

TACE com diversos medicamentos anticâncer foi tolerável, mas pareceu não contribuir para um aumento da resposta tumoral global ou da PFS, e induziu anormalidade na artéria hepática estatisticamente significativa em comparação à TACE com epirrubicina. A infusão arterial transcateter ultrasseletiva (UTI) de epirrubicina utilizando uma emulsão W/O/W para pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) resultou em uma taxa de resposta completa de 100%, com exceção de um paciente que foi submetido a uma hepatectomia após UTI .

As taxas de controle local entre miriplatina e epirrubicina foram comparadas na quimioembolização transarterial (TACE) à base de lipiodol para carcinoma hepatocelular (HCC). Pacientes que foram submetidos à TACE direcionada com miriplatina (47 pacientes, 66 lesões) ou epirrubicina (64 pacientes, 79 lesões) como única terapia foram incluídos. No grupo de epirrubicina, a taxa de controle local foi significativamente mais alta do que no grupo de miriplatina (P = 0,001). As taxas de controle local em 6 meses e 1 ano foram de 70,7% e 44,8% para o grupo de miriplatina e 83,4% e 69,2% para o grupo de epirrubicina, respectivamente. A TACE direcionada à base de lipiodol com miriplatina apresentou taxas de controle local inferiores em comparação com epirrubicina em pacientes com HCC.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células

Rossel relatou em 1987 que 23 pacientes avaliáveis foram tratados com 60 mg/m² de cisplatina, 50 mg/m² de epirrubicina e 150 mg/m² de VP-16, e 21 pacientes avaliáveis foram tratados com o mesmo regime, exceto pelo fato de que 40 mg/m² de doxorrubicina foram administrados no lugar de epirrubicina. A taxa de resposta foi de 18% para o grupo com epirrubicina e 5% para o grupo com doxorrubicina. A sobrevida global mediana foi de 20 semanas para epirrubicina e 24 semanas para doxorrubicina.

A eficácia e a segurança da combinação de paclitaxel e epirrubicina foram avaliadas em pacientes com NSCLC metastático. Trinta e dois pacientes receberam epirrubicina 90 mg/m², seguido por paclitaxel 175 mg/m² por infusão de 3 horas no Dia 1. O tratamento foi repetido a cada 3 semanas. No total foram administrados 116 ciclos de tratamento. Houve 16 respostas parciais e nenhuma resposta completa, dando origem a uma taxa de reposta global de 50%. A combinação de paclitaxel e epirrubicina demonstrou ser eficaz e bem tolerada em pacientes com NSCLC metastático virgens de tratamento com quimioterapia.

A resposta e a toxicidade da quimioterapia com tamoxifeno, ifosfamida, epirrubicina e cisplatina (TIEP) foram avaliadas em um estudo de Fase II em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) que não responderam à quimioterapia anterior. Doze dos 25 pacientes (48%) tinham sido tratados anteriormente com quimioterapia de combinação à base de cisplatina. O tempo mediano até a progressão da doença foi de 4,9 meses e a sobrevida mediana foi de 7,7 meses. TIEP pareceu ser um regime de combinação ativo com perfil de toxicidade aceitável em pacientes com NSCLC que não responderam à quimioterapia anterior.

A combinação de epirrubicina (EPI) em dose alta com gencitabina (G) demonstrou ser eficaz no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) avançado e pode ser facilmente administrada como regime ambulatorial. Cisplatina (CP)/epirrubicina em dose alta (HDEPI) durante 3 ciclos seguido por vinorelbina (VNR) semanal foi considerada uma estratégia eficaz, com taxa de resposta global de 40% em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático. Foi constatado que cisplatina e epirrubicina em dose alta acelerada com suporte de G-CSF é um regime viável e promissor,com resposta parcial de 33% em pacientes com NSCLC recidivante.

A eficácia da combinação de paclitaxel com a dose convencional de epirrubicina foi avaliada em um estudo de Fase II em pacientes com NSCLC inoperável. A resposta tumoral foi avaliada a cada dois ciclos. Trinta e oito pacientes receberam 185 ciclos no total (mediana de 6 ciclos). Dezessete pacientes responderam ao tratamento (taxa de resposta de 44,7%). Vinte e seis (68%) pacientes receberam quimioterapia de segunda linha. Todos os pacientes foram acompanhados até a morte. A sobrevida mediana foi de 11,9 meses. Foi determinado que a dose convencional de epirrubicina mais paclitaxel é eficaz como tratamento de primeira linha para pacientes com NSCLCinoperável.

Câncer de Pulmão de Pequenas Células

Banham et al observaram uma taxa de resposta de 46% (7 de 15 pacientes) quando uma dose de 120 mg/m² de epirrubicina foi utilizada. Lelli et al relataram uma taxa de resposta de 63% (8 de 15 pacientes) utilizando 60 mg/m² de epirrubicina, 50 mg/m² de cisplatina, 800 mg/m² de ciclofosfamida e 120 mg/m²/dia de etoposido nos Dias 21 ~ 23 em pacientes não tratados anteriormente.

Dois estudos foram realizados para avaliar a atividade da epirrubicina como agente único no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) não tratados. Um desses estudos usou epirrubicina a uma dose de 110 mg/m² (idosos) e o outro utilizou epirrubicina em dose alta (ciclo 1, 100 mg/m², ciclos 2-6, 140 mg/m²). Foi constatado que a taxa de resposta era de 57% e 45%, respectivamente. Nos dois estudos, a epirrubicina demonstrou ser ativa no tratamento de SCLC.

Outro estudo comprovou a atividade da epirrubicina em dose alta (120 mg/m² IV em intervalos de 21 dias por no máximo seis ciclos), com taxa de resposta global de 57% no câncer de pulmão de pequenas células não tratado e com pior prognóstico.

Um estudo randomizado foi realizado para comparar o regime de tratamento de quimioterapia alternada com cisplatina + etoposideo seguido por ciclofosfamida + epirrubicina com quimioterapia convencional com ciclofosfamida + epirrubicina + vincristina, em um total de 113 pacientes. Os pacientes que receberam o regime alternado de medicamentos demonstraram certo aumento nas taxas de remissão objetiva e, sobretudo, aumento no tempo médio de sobrevida (297 dias versus 232).

A atividade da quimioterapia com carboplatina (300 mg/m² no dia 1), epirrubicina (50 mg/m² no dia 1) e VP- 16 (100 mg/m² IV nos dias 1-3 a cada 4 semanas) (CEV) foi avaliada no tratamento de SCLC. Dos 72 pacientes, 23 apresentavam doença limitada e 49 apresentavam doença extensa. Na doença limitada e na extensa foram obtidos 96,5% e 83,6% de respostas objetivas, respectivamente. O regime quimioterápico com CEV demonstrou alta atividade.

A combinação de epirrubicina e ifosfamida foi avaliada em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recidivante ou refratário. Setenta pacientes com SCLC recidivante ou refratário tinham recebido uma combinação de ifosfamidaepirrubicina como regime de segunda ou terceira linha. Foi constatado que a taxa de resposta global era de 21,4%, incluindo uma resposta completa, e a sobrevida global mediana era de 3,9 meses. A combinação de EI demonstrou ser um regime ativo no SCLC recidivante ou refratário.

Leucemia Aguda

Epirrubicina em combinação com citosina arabinosídeo como terapia de indução foi avaliada no tratamento de leucemia não linfocítica aguda de novo na infância. O tratamento consistiu em epirrubicina 20 mg/m²/dia por 3 dias e citosina arabinosídeo 100 mg/m²/dia por 7 dias. O tratamento podia ser repetido a cada 3 semanas. Foi constatado que a taxa de indução de remissão era de 80%. A epirrubicina demonstrou ser aceitável e eficaz na terapia de indução para leucemia não linfocítica aguda de novo na infância.

A quimioterapia com epirrubicina e vincristina em infusão continua demonstrou ser eficaz, com uma taxa de remissão de 52% em pacientes com leucemia aguda recidivante e refratária. A eficácia da epirrubicina foi avaliada em 41 pacientes com leucemia aguda em um estudo de Fase II. A epirrubicina foi administrada a 25 pacientes que foram tratados anteriormente com quimioterapia de combinação intensiva, dos quais 22 já tinham recebido antraciclinas. O regime de dose mais alta foi de 24-60 mg/m² durante 3 a 5 dias consecutivos e o regime de dose mais baixa consistiu em 11 a 20 mg/m² durante 5 a 7 dias. Remissão foi obtida em 7 pacientes, dos quais 2 apresentaram remissão completa e 5 remissão parcial.

Foi constatado que a epirrubicina é eficaz no tratamento de leucemia aguda. Foi comprovado em um estudo randomizado que a epirrubicina foi tão eficaz quanto a doxorrubicina no tratamento de leucemia linfoblástica aguda. A sobrevida global em cinco anos (30% vs. 30%, P=0,98) e a sobrevida livre de doença (40% vs. 39%, P = 0,92) no acompanhamento mediano de 68 meses também foram semelhantes nos dois grupos.

Linfoma Não-Hodgkin

Al-Ismail et al relataram os resultados de dois estudos clínicos de Fase III em linfoma não-Hodgkin. No primeiro estudo, tipos histológicos de alto grau foram tratados com uma de duas combinações de medicamentos. Um grupo de 24 pacientes avaliáveis foi tratado com 750 mg/m² de ciclofosfamida IV no Dia 1, 50 mg/m² de doxorrubicina IV no Dia 1, 1,5 mg/m² de vincristina IV no Dia 1, e 60 mg/m²/dia de prednisona VO nos Dias 1- 5. O segundo grupo de 26 pacientes avaliáveis foi tratado com as mesmas doses e regime de quimioterapia, com exceção da doxorrubicina, que foi substituída por 60 mg/m² de epirrubicina IV no Dia 1.

A taxa de resposta foi de 71% para o braço com doxorrubicina e 84% para o braço com epirrubicina. As taxas de respostas completas foram de 46% no braço com doxorrubicina e 61% no braço com epirrubicina. Na segunda parte desse mesmo ensaio (Al-Ismail et al, 1987), 26 pacientes avaliáveis com várias histologias de baixo grau foram tratados com a combinação de 400 mg/m²/dia de ciclofosfamida VO nos Dias 1-5, 1,5 mg/m² de vincristina IV no Dia 1 e 60 mg/m²/dia de prednisona VO nos Dias 1-5, e 21 pacientes foram tratados com a mesma combinação exceto pela substituição de ciclofosfamida por 60 mg/m² de epirrubicina IV no Dia 1. As taxas de resposta foram de 88% para o braço com ciclofosfamida e 81% para o braço com epirrubicina. As taxas de respostas completas foram de 58% para o braço com ciclofosfamida e 52% para o braço com epirrubicina.

A conclusão deste relatório indicou que a epirrubicina foi tão eficaz quanto e menos tóxica do que o medicamento alternativo usado na terapia padrão para linfomas não-Hodgkin. DeLena et al relataram 31 pacientes avaliáveis com linfoma não-Hodgkin de grau intermediário ou alto tratados com CHOPB em comparação com 29 pacientes avaliáveis tratados com CEOP-B, quando 50-60 mg/m² de epirrubicina IV no Dia 1 foi utilizada no lugar de 50 mg/m² de doxorrubicina.

As taxas de resposta foram de 87% (20 CR + 10 PR) para CHOP-B e 97% (18 CR + 7 PR) para CEOP-B. As taxas de respostas completas foram de 62% para CHOP-B e 65% para CEOP-B. A duração mediana das respostas completas foi de 16 meses (CHOP-B) e 19 meses (CEOP-B). A sobrevida em cinco anos foi de 62% nos dois grupos. A ocorrência de leucopenia de Grau ? 2 foi de 26% para CHOP-B e 20% para CEOP-B. Concluiu-se que os dois tratamentos tiveram a mesma eficácia e que houve menos mielossupressão no grupo com epirrubicina (CEOP-B).

Um estudo prospectivo foi realizado para comparar epirrubicina, ciclofosfamida, vimblastina, prednisona e rituximabe (R-miniCEOP) com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e rituximabe (R-CHOP) para o tratamento de pacientes idosos “aptos” com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos de R-miniCEOP (n = 114) ou R-CHOP (n = 110). No geral, a taxa de remissão completa foi de 70% (p = 0,466). De modo geral, R-CHOP e R-miniCEOP são igualmente eficazes para pacientes idosos “aptos” com DLBCL.

A eficácia do regime de ciclofosfamida, doxorrubicina/epirrubicina, vincristina e prednisona (CHOP) ou rituximabe mais CHOP (R-CHOP) no acompanhamento de 10 anos foi avaliada em pacientes chineses como tratamento inicial para linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Ao todo foram analisados 437 pacientes. Em todos os pacientes, houve diferenças significativas entre RCHOP e CHOP no que se refere à sobrevida global (OS) (acompanhamento mediano de 86 meses, 84,1% vs. 70,2%, p=0,018) e à sobrevida livre de progressão (PFS) (81,5% vs. 66,7%, p=0,015), enquanto os pacientes mais velhos (gt; 60 anos de idade) tiveram OS maior (acompanhamento mediano de 66 meses, 80,7% vs. 53,0%, p=0,011). Porém, nos pacientes mais novos (? 60 anos de idade), os tratamentos com rituximabe não demonstraram um efeito significativo sobre a OS. Os resultados indicaram que R-CHOP proporcionou maior benefício de sobrevida no tratamento inicial de DLBCL.

Linfoma de Hodgkin

Garay et al observaram uma taxa de resposta de 90% (19 de 21 pacientes com linfoma de Hodgkin), inclusive resposta completa (CR de 67%) em 14 de 21, com o programa de tratamento de 60 mg/m² de epirrubicina, 100 mg/m² de VM-26, 50 mg/m² de metotrexato IV, e 100 mg/m² de CCNU VO. A CR em cada paciente continuou por períodos acima de 12 meses nos pacientes que não responderam à quimioterapia anterior.

A eficácia da quimioterapia de combinação com EBVD seguida por radioterapia (RT) de campo envolvido (IF) de baixa dose (LD) foi avaliada em pacientes com doença de Hodgkin (HD) em estágio clínico (CS) I-IIA. Ao todo foram tratados 148 pacientes. EBVD consistiu em epirrubicina 40 mg/m², bleomicina 10 mg/m², vimblastina 6 mg/m² e dacarbazina 300 mg. Todos os medicamentos foram administrados por via IV nos dias 1 e 15, a cada 4 semanas, em um total de 4-6 ciclos. Em 10 anos, a sobrevida global foi de 95%.

Foi constatado que EBVD seguido por RT IFLD é um regime altamente eficaz para pacientes com HD CS I-IIA. Cento e sete pacientes (61 com linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e 46 com doença de Hodgkin) em recidiva ou após terapia primária receberam ifosfamida 3 g/m² IV ao dia por 3 dias em combinação com epirrubicina 50 mg/m² IV no dia 1 e etoposido 200 mg/m² IV nos dias 1-3. Dos 46 pacientes com doença de Hodgkin, 85% apresentaram resposta ao tratamento, dos quais 17 obtiveram remissão completa e 11 boa remissão parcial. A sobrevida global mediana de todos os pacientes neste grupo foi de 36 meses. Nos pacientes com linfoma não-Hodgkin, 15 obtiveram apenas remissões parciais (PR) e 26 desenvolveram recidiva após o tratamento primário. A taxa de resposta global foi de 43%.

Rinaldi et al relataram 28 pacientes avaliáveis tratadas com CEP (ciclofosfamida, epirrubicina e cisplatina) e 32 pacientes avaliáveis tratadas com CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina e cisplatina). As taxas de resposta na série de Rinaldi foram de 78% para CEP e 75% para CAP. Não ocorreu cardiotoxicidade no grupo de CEP e houve 14% de toxicidade cardíaca no grupo de CAP. Um estudo realizado por Hernadi et al comparou três terapias de combinação de medicamentos no carcinoma de ovário (CP, CAP e CEP).

As taxas de resposta foram de 63% (5 CR + 5 PR em 16 pacientes) para o grupo de CP, 88% (9 CR + 5 PR em 16 pacientes) para o grupo de CAP, e 88% (8 CR + 6 PR em 16 pacientes) para o grupo de CEP. Os tempos até a progressão foram de 3,5 meses (CP), 12,5 meses (CAP) e 11 meses (CEP). As sobrevidas medianas foram de 12,5 meses (CP), 26,5 meses (CAP) e 14 meses (CEP). Houve dois casos de toxicidade cardíaca no braço de CAP, e nenhuma paciente desenvolveu insuficiência cardíaca congestiva. A toxicidade foi menor no braço de CEP. O ensaio concluiu que não houve nenhuma diferença entre CAP e CEP.

Um estudo investigou a eficácia e a segurança de um regime de oxaliplatina + epirrubicina + ifosfamida para o tratamento de câncer epitelial de ovário recorrente e resistente a medicamentos. Das 73 pacientes com câncer de ovário recorrente e resistente a medicamentos, 38 casos receberam regimes de oxaliplatina (130 mg/m²) + epirrubicina (50-60 mg/m²) + ifosfamida (3-4 g/m²) (grupo de IAP) e 35 pacientes receberam regimes quimioterápicos sem oxaliplatina (grupo de controle).

Os efeitos terapêuticos e os efeitos colaterais do regime de oxaliplatina + epirrubicina + ifosfamida foram analisados e resumidos. Das 38 pacientes no grupo de IAP, 14 (36,84%) obtiveram remissão completa, 12 (31,58%) obtiveram remissão parcial, 2 (5,26%) apresentaram doença estável e 10 (26,32%) desenvolveram doença progressiva. A taxa de eficácia global (remissão completa ou parcial) do regime de IAP foi de 68,42%. Ao passo que, das 35 pacientes no grupo de controle, 12 (34,29%) obtiveram remissão completa, 3 (8,57%) obtiveram remissão parcial, 5 (14,29%) apresentaram doença estável e 15 (42,86%) desenvolveram doença progressiva.

A taxa de eficácia global foi de 42,86%, mais baixa do que a do grupo de IAP (P = 0,035, ?(2) = 4,836). A sobrevida livre de progressão foi de 9,5 meses (0- 64 meses) no grupo de IAP vs. 3 meses (0-74 meses) no grupo sem oxaliplatina (P = 0,014 pelas curvas de sobrevida de Kaplan-Meier; HR = 2,260; CI de 95%: 1,117-4,573; P = 0,023 pela regressão de riscos proporcionais de Cox). A sobrevida global mediana foi de 46 meses (9-124 meses) no grupo de IAP vs. 35 meses (9-108 meses) no grupo sem oxaliplatina (P = 0,018 pelas curvas de sobrevida de Kaplan-Meier; HR = 2,272; CI de 95%: 1,123-4,598; P = 0,022 pela regressão de riscos proporcionais de Cox). Concluindo, o regime de IAP à base de oxaliplatina demonstrou ser potencialmente eficaz como quimioterapia de resgate em pacientes com câncer de ovário recorrente e resistente a medicamentos, com melhor efeito terapêutico e efeitos colaterais toleráveis.

Câncer Pancreático

Dois estudos de Fase II com agente único de 75 mg/m² IV a cada 3 semanas resultaram em 5 (11%) respostas em 45 pacientes com carcinoma pancreático (120,121). Wils et al relataram 8 (27%) respostas em 30 pacientes avaliáveis tratados com 90- 120 mg/m² de epirrubicina e com duração da resposta mediana de 7 meses.

Foram avaliadas a tolerabilidade, a atividade e o padrão de falha de uma estratégia que inclui quimioterapia de indução com um regime de quatro medicamentos seguido por quimiorradioterapia em pacientes com adenocarcinoma pancreático em estágio III. Pacientes com adenocarcinoma pancreático irressecável em estágio III virgens de tratamento foram tratados com um regime de PEFG/PEXG (cisplatina, epirrubicina, 5-Fluorouracil (F)/capecitabina (X), gencitabina (G)) ou PDXG (docetaxel substituindo epirrubicina) durante 6 meses, seguido por radioterapia (50–60 Gy) com F ou X ou G concomitante.

Noventa e um pacientes foram incluídos. Quarenta e três pacientes (47%) apresentaram remissão parcial e 38 (42%) apresentaram doença estável. Treze pacientes (14%) foram submetidos à ressecção radical que resultou em uma remissão patológica completa. A sobrevida (OS) mediana foi de 16,2 meses. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 9,9 meses. A quimioterapia de combinação com regime de quatro medicamentos seguido por quimiorradioterapia foi uma estratégia viável que apresentou resultados relevantes no adenocarcinoma pancreático em estágio III.

Câncer de Reto

Labianca et al relataram os resultados de um estudo randomizado em carcinoma colorretal que comparou 400 mg/m²/dia de 5-FU IV x 5 dias, 50 mg/m² de epirrubicina IV e 100 mg/m² de CCNU VO no Dia 5 com a mesma combinação e regime, exceto pela exclusão da epirrubicina.

As taxas de resposta foram de 28% para a combinação de três medicamentos contendo epirrubicina e 25% para a combinação de dois medicamentos sem epirrubicina. Kolaric et al relataram os resultados do tratamento de carcinoma colorretal com as comparações da terapia padrão de 12 mg/kg/dia de 5-FU IV x 5 dias com o braço de quimioterapia de combinação com 10 mg/kg/dia de 5-FU IV x 5 dias mais 40 mg/m²/dia de epirrubicina IV x 2 dias. A taxa de resposta em 26 pacientes avaliáveis tratados com 5-FU foi de 19% (2 CR + 3 PR), enquanto a taxa de resposta em 27 pacientes avaliáveis tratados com 5-FU mais epirrubicina foi de 22% (2 CR + 4 PR).

Sarcoma de Tecidos Moles

A epirrubicina e doxorrubicina, cada uma em dose de 75 mg/m² a cada 3 semanas, produziram taxas de resposta comparáveis (18% e 25%, respectivamente) em pacientes com sarcoma de tecidos moles localmente avançado e/ou metastático. Nenhum paciente nesse estudo tinha recebido quimioterapia anterior. As durações da resposta foram de 77 semanas e 45 semanas, respectivamente, uma diferença não significativa. A sobrevida mediana foi de 41 semanas para doxorrubicina e 48 semanas para epirrubicina. Os autores concluíram que, embora não houvesse diferença terapêutica entre os dois tratamentos, a epirrubicina foi mais bem tolerada.

A terapia de combinação com epirrubicina 90 mg/m² por via intravenosa e dacarbazina por via intravenosa (250 mg/m² durante 5 dias consecutivos), cada uma administrada a cada 3 semanas, foi associada a uma taxa de resposta de 48% em 52 pacientes avaliáveis (17% de resposta completa) com sarcoma de tecidos moles avançado. A terapia de combinação com epirrubicina e cisplatina produziu um número significativamente maior de respostas completas (CR) e parciais (PR) (p lt; 0,025) e maior duração da resposta (p=0,0006) em comparação com a epirrubicina isolada. Este estudo foi realizado em pacientes com sarcoma de tecidos moles avançado virgens de tratamento com quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para receber injeções em bolus de epirrubicina 60 mg/m²/dia nos dias 1, 2 e 3 ou o mesmo regime de epirrubicina mais cisplatina 30 mg/m²/dia nos dias 2, 3, 4 e 5. Os pacientes receberam até 8 ciclos repetidos em intervalos de 4 a 5 semanas.

Cruzamento de epirrubicina isolada para terapia de combinação ocorreu em 5 pacientes. Respostas objetivas (CR + PR) foram obtidas em 54% dos pacientes que receberam a terapia de combinação em comparação com 29% dos pacientes que receberam epirrubicina isolada. A CR em um paciente que recebeu epirrubicina teve duração de 6 meses, ao passo que 6 pacientes com CR estavam vivos e livres de doença no acompanhamento mediano de 38 meses após receberem a terapia de combinação. A terapia de combinação resultou em respostas mais prolongadas, e a toxicidade foi aceitável.

A sobrevida global (OS) mediana e a sobrevida livre de doença (DFS) mediana aumentaram significativamente em pacientes com sarcomas de células fusiformes de extremidades ou tronco de grau 3/4 que receberam epirrubicina e ifosfamida (n=53) em comparação com pacientes não tratados (n=51). Após um acompanhamento mediano de 59 meses, a OS mediana foi de 75 meses no grupo de pacientes tratados e 46 meses no grupo de pacientes não tratados (p=0,03); a DFS mediana foi de 48 meses no grupo de pacientes tratados e 16 meses no grupo de pacientes não tratados (p=0,04).

Os pacientes foram randomizados para receber terapia adjuvante ou nenhum tratamento após tratamento local de cirurgia radical, ressecção ampla seguida por radioterapia pós-operatória, ou radioterapia pré-operatória seguida por ressecção com ou sem dose de reforço pós ou intra-operatório. A quimioterapia consistiu em 5 ciclos de epirrubicina (60 mg/m²/dia nos dias 1 e 2) e ifosfamida (1,8 g/m²/dia nos dias 1 a 5) repetidos a cada 3 semanas. A mesma foi administrada a 20% da dose de ifosfamida antes e 4 e 8 horas depois da ifosfamida. Antieméticos e filgrastim foram administrados rotineiramente. Os autores concluíram que esse regime pode proporcionar um atraso significativo no desfecho fatal com curta duração do tratamento e toxicidade aceitável em pacientes de alto risco com sarcoma de tecidos moles de extremidades e tronco.

Outros Resultados

Função Cardíaca

Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (Figura 5).

O risco estimado das pacientes tratadas com Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) desenvolverem ICC clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m², 1,6% com 700 mg/m², e 3,3% com 900 mg/m².

No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m². O risco de desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m² de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) .

Figura 5. Risco de ICC em 9144 pacientes tratadas com Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa)

Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) , o risco relatado de ICC foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes.

Leucemia secundária

Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa)  nos estudos clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos.

O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a Figura 6.

As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) por ciclo, e por acúmulo de dose. Por exemplo, no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (120 mg/m²), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período de acompanhamento.

A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a dose cumulativa máxima recomendada de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (720 mg/m²) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m²), conforme demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação às doses cumulativas de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) e ciclofosfamida

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmica

A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado.

Em nível molecular, a epirrubicina forma um complexo com o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, essa intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição.

A epirrubicina também está envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar em qualquer um dos mecanismos mencionados e ainda podem existir outros.

In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores de mama.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/m² e o clearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de administração.

Distribuição

Após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos tecidos. A taxa de ligação da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma.

Metabolismo

A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais:

1. Redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol;
2. Conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico;
3. Perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e
4. Perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol.

O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitro da epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos. 3) Excreção: a epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária.

Os dados de balanço de massa de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extrahepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o tratamento.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Hepática

A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearance é reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, os pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos. Pacientes do Grupo 1 (n = 22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) de 12,5 a 90 mg/m². As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) de 25 mg/m² (n = 8).

Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores séricos normais de TGO e bilirrubina, que receberam doses de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) de 12,5 a 120 mg/m². A mediana do clearance plasmático do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas.

Insuficiência Renal

Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica lt; 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearance plasmático em quatro pacientes com creatinina sérica ? 5 mg/dL. Pacientes submetidos a diálise não foram estudados.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.

Cuidados de Armazenamento do Nuovodox

Nuovodox deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), protegido da luz.

A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2ºC e 8°C).

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, manter em temperatura ambiente por 24 horas ou manter sob refrigeração (entre 2ºC e 8°C) por 48 horas.

Características do produto

Pó liofilizado vermelho- alaranjado.

Após reconstituição:

Solução límpida com todo o conteúdo dissolvido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Nuovodox

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Cuidado: agente citotóxico.

MS-1.0646.0168

Farm. Resp.:

Geisa Acetto Cavalari
CRF-SP N° 33.509

Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.

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Taboão da Serra – SP
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