Bula do Okótico

Clozapina (substânca ativa) é indicado em pacientes com esquizofrenia resistente ao tratamento, isto é, pacientes com esquizofrenia que não respondem ou são intolerantes a outros antipsicóticos.

Ausência de resposta:

Define-se como a ausência de melhora clínica satisfatória, apesar do uso de no mínimo dois antipsicóticos, em doses adequadas, por um período de tempo adequado.

Intolerância: 

efine-se como a impossibilidade de obtenção de melhora clínica adequada com os antipsicóticos clássicos, em função da ocorrência de reações adversas neurológicas graves e intratáveis (reações adversas extrapiramidais ou discinesia tardia).

Risco de comportamento suicida recorrente

Clozapina (substânca ativa) é indicado na redução do risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, quando considerados sob risco de repetir o comportamento suicida, baseado no histórico e estado clínico recente. O comportamento suicida refere-se às ações de um paciente que se colocam em risco alto de morte.

Psicose durante a doença de Parkinson

Clozapina (substânca ativa) é indicado em transtornos psicóticos ocorridos durante a doença de Parkinson, quando o tratamento padrão não obteve resultado satisfatório.

O resultado insatisfatório do tratamento padrão define-se como a ausência do controle dos sintomas psicóticos e/ou o início da deterioração motora funcionalmente inaceitável ocorrida após tomadas as seguintes medidas:

• Retirada da medicação anticolinérgica incluindo antidepressivos tricíclicos;
• Tentativa de redução da dose do medicamento antiparkinsoniano com efeito dopaminérgico.

Contraindicação do Okótico

• Hipersensibilidade conhecida à Clozapina (substânca ativa) ou a outros excipientes da formulação de Clozapina (substânca ativa) comprimidos;
• Pacientes incapazes de sofrerem hemogramas regulares;
• Pacientes com antecedentes de granulocitopenia/agranulocitose tóxica ou idiossincrática (com exceção de granulocitopenia/agranulocitose causadas por quimioterapia prévia);
• Transtornos hematopoiéticos;
• Epilepsia não controlada;
• Psicoses alcoólicas e tóxicas, intoxicação por drogas, afecções comatosas;
• Colapso circulatório e/ou depressão do SNC de qualquer origem;
• Transtornos renais ou cardíacos graves (miocardite, por exemplo);
• Hepatopatia ativa associada à náusea, anorexia ou icterícia, hepatopatia progressiva, insuficiência hepática;
• Íleo paralítico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com transtornos renais ou cardíacos graves (miocardite, por exemplo).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hepatopatia ativa associada à náusea, anorexia ou icterícia, hepatopatia progressiva, insuficiência hepática.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Okótico

Este medicamento não deve ser mastigado.

Modo de usar

Clozapina (substânca ativa) é administrado oralmente.

Substituição de um antipsicótico anterior por Clozapina (substânca ativa)

Geralmente, não é aconselhado que Clozapina (substânca ativa) seja utilizado em combinação com outro antipsicótico. Quando o tratamento com Clozapina (substânca ativa) estiver para ser iniciado em um paciente que está em tratamento com um antipsicótico por via oral, recomenda-se que as dosagens dos outros antipsicóticos sejam reduzidas ou descontinuadas gradualmente.

Baseado nas circunstâncias clínicas, o médico deve julgar se descontinua ou não a outra terapia antipsicótica, antes de iniciar o tratamento com Clozapina (substânca ativa).

Informações de dose

A dose deve ser ajustada individualmente. Para cada paciente a menor dose eficaz deve ser utilizada. Titulação cautelosa e um planejamento de dosagem dividida são necessários para minimizar os riscos de hipotensão, convulsão e sedação.

O início do tratamento com Clozapina (substânca ativa) deve ser restrito aqueles pacientes com uma contagem de glóbulos brancos ? 3.500/mm³ (3,5 x 10⁹/L) e de neutrófilos ? 2.000/mm³ (2,0 x 10⁹/L), e dentro dos limites normais padronizados.

O ajuste de dose é indicado em pacientes que também estão recebendo medicamentos que tenham interações farmacocinéticas com a Clozapina (substânca ativa), tais como os benzodiazepínicos ou inibidores seletivos de recaptação de serotonina.

Esquizofrenia resistente ao tratamento

Dose inicial

Clozapina (substânca ativa) deve ser iniciada com 12,5 mg (metade do comprimido de 25 mg) uma ou duas vezes no primeiro dia, seguido de um ou dois comprimidos de 25 mg no segundo dia. Se bem tolerado, pode-se aumentar a dose gradativamente, com acréscimos diários de 25 mg a 50 mg, até se atingir o nível de 300 mg/dia, em um período de 2 a 3 semanas. Posteriormente, se necessário, pode-se ainda aumentar a dose diária em acréscimos de 50 mg a 100 mg, com intervalos de 3 a 4 dias ou, preferencialmente, de uma semana.

Variação da dose terapêutica

Na maioria dos pacientes, pode-se esperar eficácia antipsicótica com 300 a 450 mg/dia, administrados em doses fracionadas. Alguns pacientes podem ser tratados com doses mais baixas e outros pacientes podem requerer doses de até 600 mg/dia. A dose diária total pode ser fracionada de forma desigual, administrando-se a parte maior à noite.

Dose máxima

Em alguns pacientes pode ser necessário o uso de doses mais elevadas para se obter benefício terapêutico integral, sendo que, nesses casos, aumentos ponderados (não excedendo 100 mg por vez) são permissíveis, até o limite máximo de 900 mg/dia. Entretanto deve-se considerar a possibilidade do aumento de reações adversas (principalmente convulsões) com doses superiores a 450 mg/dia.

Dose de manutenção

Após atingir-se efeito terapêutico máximo, muitos pacientes podem ser adequadamente mantidos com doses menores. Recomenda-se que as doses sejam então cuidadosamente reduzidas. O tratamento deve ser mantido por um período mínimo de 6 meses. Quando a dose diária total não ultrapassar 200 mg, pode-se administrá-la em dose única à noite.

Final do tratamento

No caso de se pretender interromper o tratamento com Clozapina (substânca ativa), recomenda-se a redução gradativa da dose durante um período de 1 a 2 semanas. Se for necessária a interrupção abrupta (devido à leucopenia, por exemplo), o paciente deve ser cuidadosamente observado quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados ao efeito colinérgico de rebote.

Reintrodução do medicamento

Os pacientes que ficarem mais de 2 dias sem tomar Clozapina (substânca ativa) devem reiniciar o tratamento com 12,5 mg (meio comprimido de 25 mg) administrados uma ou duas vezes no primeiro dia. Se essa dose for bem tolerada, é possível efetuar acréscimos mais rápidos que os recomendados para o tratamento inicial, até se alcançar o nível terapêutico. No entanto, em qualquer paciente que tenha anteriormente apresentado parada respiratória ou cardíaca com a dose inicial, mas que tenha conseguido chegar com sucesso à dose terapêutica, a reintrodução deve ser feita com extremo cuidado.

Redução do risco do comportamento suicida em esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo

A dose e as recomendações de administração descritas no início desta subseção para “Esquizofrenia resistente ao tratamento” devem ser seguidas no tratamento de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo com risco de comportamento suicida recorrente.

Aconselha-se um período de tratamento com Clozapina (substânca ativa) de pelo menos dois anos, para manter a redução do risco do comportamento suicida. E recomenda-se que o risco de comportamento suicida do paciente seja reavaliado após dois anos de tratamento e, posteriormente, a decisão de continuar o tratamento com a Clozapina (substânca ativa) seja revista a intervalos regulares, baseado na avaliação do risco de comportamento suicida do paciente durante o tratamento.

Transtornos psicóticos ocorridos durante o curso da doença de Parkinson, quando o tratamento padrão não obteve resultado satisfatório

Início do tratamento

A dose inicial não deve exceder 12,5 mg/dia (metade do comprimido de 25 mg), administrada à noite. Os aumentos de dose subsequentes devem ser de 12,5 mg por vez, devendo ocorrer no máximo dois aumentos de dose em uma semana sem ultrapassar a dose de 50 mg, que também não deve ser alcançada até o final da segunda semana. A dosagem diária total deve ser administrada, preferencialmente, como dose única no período da noite.

Variação da dose terapêutica

A dose média efetiva é geralmente entre 25 e 37,5 mg/dia. No caso em que o tratamento, por pelo menos uma semana, com a dose de 50 mg não obteve resposta terapêutica satisfatória, a posologia pode ser cuidadosamente aumentada por aproximadamente 12,5 mg/semana.

Dose máxima

A dose de 50 mg/dia só deve ser ultrapassada em casos excepcionais. A dose máxima de 100 mg/dia nunca deverá ser ultrapassada.

Os aumentos de dose devem ser limitados ou adiados caso ocorra hipotensão ortostática, sedação excessiva ou confusão. A pressão sanguínea deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento.

Dose de manutenção

Quando ocorre a remissão completa dos sintomas psicóticos por pelo menos duas semanas, um aumento na medicação antiparkinsoniana é possível se for indicado com base no status motor. Se esta abordagem resultar na recorrência dos sintomas psicóticos, a dosagem de Clozapina (substânca ativa) pode ser aumentada por cerca de 12,5 mg/semana até o máximo de 100 mg/dia, administradas em uma ou duas doses divididas (vide acima).

Final do tratamento

No final do tratamento, recomenda-se uma redução gradual da dose de 12,5 mg por vez durante o período de pelo menos uma semana (preferencialmente duas).

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente no caso de neutropenia ou agranulocitose, conforme indicado no item advertências e precauções. Neste caso, um cuidadoso monitoramento psiquiátrico do paciente é essencial, uma vez que os sintomas podem voltar a ocorrer rapidamente.

Populações Especiais

Doenças cardiovasculares

Em pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares (nota: doenças cardiovasculares graves são contraindicações), a dose inicial deve ser de 12,5 mg administrado uma vez no primeiro dia, e aumento da dose deve ser lento e em pequenas quantidades.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada a dose inicial deve ser de 12,5 mg administrado uma vez no primeiro dia, o aumento da dose deve ser lento e em pequenas quantidades.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática devem receber Clozapina (substânca ativa) com cautela juntamente com a monitoração regular da função hepática.

Pacientes pediátricos

Não foram realizados estudos em pacientes pediátricos. A segurança e eficácia de Clozapina (substânca ativa) em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Pacientes com 60 anos de idade ou mais

É recomendado que o tratamento em pacientes com 60 anos ou mais seja iniciado particularmente na menor dose (12,5 mg uma vez ao dia no primeiro dia) com subsequente aumento de dose restrito à 25 mg/dia.

Precauções do Okótico

Agranulocitose

Dada a possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso de Clozapina (substânca ativa), as seguintes medidas de precauções são imperiosas:

• Os fármacos que tenham reconhecidamente relevante potencial de depressão da medula óssea não devem ser utilizados concomitantemente com Clozapina (substânca ativa). Além disso, a associação com antipsicóticos de ação prolongada deve ser evitada, em função da impossibilidade de se remover rapidamente do organismo esses medicamentos, que podem ser mielossupressores, em situações em que isso seja necessário, como por exemplo, em caso de granulocitopenia;
• Os pacientes com história de transtornos primários na medula óssea podem receber o tratamento apenas se o benefício superar o risco. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente por um hematologista antes do início do tratamento com Clozapina (substânca ativa);
• Pacientes que apresentam baixa contagem de glóbulos brancos causada por neutropenia benigna étnica devem receber consideração especial e podem iniciar o tratamento com Clozapina (substânca ativa) após o consentimento de um hematologista.

Clozapina (substânca ativa) deve ser dispensado sob rigorosa supervisão médica conforme prescrito.

Acompanhamento da contagem de glóbulos brancos e contagem total de neutrófilos

Deve-se realizar a contagem total e diferencial de glóbulos brancos dentro de 10 dias antes de se iniciar o tratamento com Clozapina (substânca ativa) para assegurar que somente pacientes com número normal de leucócitos (contagem de glóbulos brancos ? 3.500/mm³ (? 3,5 x 109/L)) e de neutrófilos (contagem total de neutrófilos ? 2.000/mm³ (? 2,0 x 109/L)) recebam o medicamento.

Após o início do tratamento com Clozapina (substânca ativa), as contagens regulares de glóbulos brancos e de neutrófilos devem ser realizadas e monitoradas semanalmente nos primeiros seis meses de tratamento, e depois, a cada 15 dias durante o tratamento, e por 4 semanas após a completa retirada de Clozapina (substânca ativa).

Os médicos prescritores devem cumprir integralmente as medidas de segurança necessárias. A cada consulta, deve- se lembrar ao paciente que ele deve procurar o médico imediatamente se tiver início de algum tipo de infecção.

Deve ser dada atenção especial em caso de queixas semelhantes à gripe assim como febre ou inflamação na garganta, ou outros sintomas de infecção que possa ser indicativo de neutropenia.

Um exame hematológico diferencial deve ser realizado imediatamente se ocorrerem quaisquer sintomas ou sinais de infecção.

Contagem baixa de glóbulos brancos e/ou contagem total de neutrófilos

Se durante as primeiras 18 semanas de tratamento com Clozapina (substânca ativa) houver redução na contagem de glóbulos brancos entre 3.500/mm³ a 3.000/mm³ e/ou redução na contagem total de neutrófilos entre 2.000/mm³ a 1.500/mm³, avaliações hematológicas devem ser realizadas pelo menos duas vezes por semana.

Após 18 semanas de tratamento com Clozapina (substânca ativa), avaliações hematológicas devem ser realizadas, pelo menos, duas vezes por semana, se a contagem de glóbulos brancos estiver reduzida entre 3.000/mm³ e 2.500/mm³ e/ou a contagem total de neutrófilos estiver reduzida entre 1.500/mm³ e 1.000/mm³.

Além disso, se a contagem de glóbulos brancos durante o tratamento com Clozapina (substânca ativa) apresentar uma redução substancial em relação ao valor inicial, deve-se repetir a contagem dos glóbulos brancos e uma contagem sanguínea diferencial deve ser realizada. Redução substancial é definida como a diminuição, de uma só vez, em 3.000 mm³ ou mais de glóbulos brancos ou uma redução acumulada de 3.000 mm³ no período de 3 semanas.

A descontinuação imediata de Clozapina (substânca ativa) é obrigatória se a contagem dos glóbulos brancos for inferior a 3.000/mm³ ou se a contagem total de neutrófilos for inferior a 1.500/mm³ durante as 18 primeiras semanas de tratamento ou se a contagem de glóbulos brancos for inferior a 2.500/mm³ ou a contagem total de neutrófilos inferior a 1.000/mm³ após as primeiras 18 semanas de tratamento.

Deve-se realizar, então, diariamente a contagem de glóbulos brancos e contagem sanguínea diferencial e os pacientes devem ser cuidadosamente observados em relação a sintomas de gripe ou a quaisquer outros sintomas que possam sugerir infecção.

Após a descontinuação de Clozapina (substânca ativa), é necessária a realização de avaliações hematológicas até que ocorra a recuperação hematológica.

Se após a suspensão do uso de Clozapina (substânca ativa) e a contagem de glóbulos brancos cair abaixo de 2.000/mm³, e/ou a contagem total de neutrófilos cair abaixo de 1.000/mm³, o tratamento dessa condição deve ser orientado por um hematologista experiente. Se possível, o paciente deve ser encaminhado a um serviço especializado em hematologia, onde isolamento e administração de GM-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos- macrófagos) ou de G-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos) podem ser indicados.

Recomenda-se interromper o uso de fator de crescimento quando a contagem de neutrófilos retornar a um número superior a 1.000/mm³.

Os pacientes cujos tratamentos com Clozapina (substânca ativa) forem interrompidos em decorrência de deficiências nos glóbulos brancos (conforme descrito acima) não devem voltar a utilizar Clozapina (substânca ativa).

Recomenda-se que os valores hematológicos sejam confirmados pela realização de duas contagens sanguíneas, realizadas em dois dias consecutivos; entretanto, Clozapina (substânca ativa) deve ser descontinuado após a primeira contagem.

Tabela 4: Monitoramento sanguíneo durante os primeiros 6 meses de tratamento com Clozapina (substânca ativa).

Tabela 5: Monitoramento sanguíneo após os 6 meses de tratamento com a Clozapina (substânca ativa).

No caso de interrupção do tratamento por motivos não hematológicos

Os pacientes que estiveram em tratamento com Clozapina (substânca ativa) por mais de 18 semanas e tenham interrompido o tratamento por mais de 3 dias, mas menos de 4 semanas, devem realizar a contagem dos glóbulos brancos e total de neutrófilos, semanalmente, por mais 6 semanas.

Se não ocorrer anormalidade hematológica, pode ser retomado o monitoramento em intervalos não superiores a 4 semanas.

Se o tratamento com Clozapina (substânca ativa) tiver sido interrompido por 4 semanas ou mais, é necessário o controle hematológico semanal nas 18 semanas seguintes do tratamento.

Outras precauções

Eosinofilia

No caso de eosinofilia, a descontinuação de Clozapina (substânca ativa) é recomendada se a contagem de eosinófilos for superior a 3.000/mm³. O tratamento deve ser reiniciado somente após a contagem de eosinófilos tenha sido reduzida a menos de 1.000/mm³.

Trombocitopenia

No caso de trombocitopenia, a descontinuação de Clozapina (substânca ativa) é recomendada se a contagem de plaquetas for inferior a 50.000/mm³.

Distúrbios Cardiovasculares

Em pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares (doenças cardiovasculares graves são listadas em Contraindicações), a dose inicial deve ser de 12,5 mg administrada uma vez no primeiro dia, e o aumento de dose deve ser lento e com acréscimos pequenos.

Hipotensão ortostática, com ou sem síncope, pode ocorrer durante o tratamento com Clozapina (substânca ativa). Raramente (cerca de um caso em 3.000 pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa)) o colapso pode ser grave e acompanhado de parada respiratória ou cardíaca. Tais eventos têm maior probabilidade de ocorrer durante a titulação inicial em associação com o aumento rápido da dose; em ocasiões muito raras, eles ocorreram mesmo após a primeira dose.

Portanto, os pacientes que iniciam o tratamento com Clozapina (substânca ativa) necessitam de rigorosa supervisão médica.

Taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmias, falta de ar ou sinais e sintomas de falência cardíaca podem raramente ocorrer durante o primeiro mês de tratamento e muito raramente depois disso. A ocorrência destes sinais e sintomas necessita de um diagnóstico de avaliação urgente para miocardite, especialmente durante o período de titulação. Se o diagnóstico de miocardite for confirmado, o uso de Clozapina (substânca ativa) deve ser descontinuado.

Muito raramente, durante o tratamento, os mesmos sinais e sintomas podem reaparecer e estarem ligados à ocorrência de cardiomiopatia. Uma nova investigação deve ser realizada e caso o diagnóstico seja confirmado, o uso de Clozapina (substânca ativa) deve ser descontinuado a menos que os benefícios superem claramente os potenciais riscos para o paciente.

Em pacientes que são diagnosticados com cardiomiopatia durante o tratamento com Clozapina (substânca ativa) existe potencial para desenvolver insuficiência da válvula mitral. Insuficiência da válvula mitral tem sido relatada em casos de cardiomiopatia associada ao tratamento de Clozapina (substânca ativa). Estes casos de insuficiência da válvula mitral relataram refluxo leve ou moderada pelo ecocardiograma bidimensional (2D Eco).

É necessário o monitoramento da pressão sanguínea nas posições em pé e deitado nas primeiras semanas de tratamento dos pacientes com doença de Parkinson.

Infarto do Miocárdio

Adicionalmente, houve relatos de pós-comercialização de infarto do miocárdio que pode ser fatal. A avaliação da causalidade é difícil na maioria dos casos devido a pré-existência de uma doença cardíaca séria e causas plausíveis alternativas.

Prolongamento do Intervalo QT

Como em outros antipsicóticos, recomenda-se precaução em pacientes com doença cardiovascular conhecida ou história familiar de prolongamento do intervalo QT.

Como em outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado quando Clozapina (substânca ativa) é prescrito com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc.

Eventos Adversos Cerebrovasculares

Um aumento do risco de eventos adversos cerebrovasculares foi visto na população com demência com alguns antipsicóticos atípicos. O mecanismo para este aumento do risco não é conhecido. Um aumento do risco não pode ser excluído para outros antipsicóticos e outras populações de pacientes. Clozapina (substânca ativa) deve ser usado com precaução em pacientes com fatores de risco para acidente cerebrovascular.

Risco de Tromboembolismo

Como Clozapina (substânca ativa) pode causar sedação e ganho de peso, aumentando consequentemente o risco de tromboembolismo, deve-se evitar a imobilização de pacientes em uso do medicamento.

Alterações Metabólicas

Antipsicóticos atípicos, incluindo Clozapina (substânca ativa), têm sido associados à alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular/cerebrovascular. Essas alterações metabólicas podem incluir hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Enquanto antipsicóticos atípicos podem produzir algumas mudanças metabólicas, cada medicamento da classe tem o seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia

Em raras ocasiões, hiperglicemia grave, às vezes induzindo à cetoacidose/coma hiperosmolar, tem sido relatada durante o tratamento com Clozapina (substânca ativa) em pacientes sem história anterior de hiperglicemia.

Enquanto uma relação causal para o uso de Clozapina (substânca ativa) não foi definitivamente estabelecida, os níveis de glicose retornam ao normal na maioria dos pacientes após descontinuação do uso de Clozapina (substânca ativa), e em poucos casos uma reintrodução do medicamento produziu uma recorrência da hiperglicemia.

O efeito de Clozapina (substânca ativa) no metabolismo da glicose em pacientes com diabetes mellitus não foi estudado. A reduzida tolerância à glicose, hiperglicemia grave, cetoacidose e coma hiperosmolar foram relatados em pacientes sem história anterior de hiperglicemia.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que iniciaram o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente em relação à piora do controle de glicose.

Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo, obesidade, história familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem fazer um teste de glicemia de jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento.

A exacerbação deve ser considerada em pacientes tratados com a Clozapina (substânca ativa) que desenvolvem sintomas de hiperglicemia, como a polidipsia, poliúria, polifagia ou fraqueza.

Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem fazer um teste de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes necessitam de continuação do tratamento antidiabético apesar da descontinuação do medicamento suspeito. Nos pacientes com hiperglicemia significativa emergente com o tratamento, a descontinuação de Clozapina (substânca ativa) deve ser considerada.

Há risco de alteração no equilíbrio metabólico resultando em leve redução da homeostase da glicose e uma possibilidade de descobrir uma condição de pré-diabetes ou agravamento de diabetes pré-existente.

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo Clozapina (substânca ativa). O monitoramento clínico, incluindo avaliações lipídicas de acompanhamento da linha de base e periódicas em pacientes usando Clozapina (substânca ativa) é recomendado.

Ganho de Peso

Ganho de peso foi observado com o uso de antipsicóticos atípicos, incluindo Clozapina (substânca ativa). Monitoração clínica de peso é recomendada.

Convulsões

Clozapina (substânca ativa) pode diminuir o limiar de convulsão. Em pacientes com história de convulsão a dose inicial deve ser de 12,5 mg uma vez ao dia no primeiro dia, e o aumento da dose deve ser lento e com acréscimos pequenos.

Efeitos Anticolinérgicos

A Clozapina (substânca ativa) exerce atividade anticolinérgica que pode produzir efeitos adversos sobre o organismo. Recomenda-se supervisão cuidadosa na presença de hipertrofia prostática e glaucoma de ângulo estreito.

Provavelmente devido a estas propriedades anticolinérgicas, Clozapina (substânca ativa) tem sido associado a diversos graus do comprometimento do peristaltismo intestinal, variando de constipação à obstrução intestinal, impactação fecal e íleo paralítico. Em raras ocasiões estes casos demonstraram ser fatais.

Febre

Durante o tratamento com Clozapina (substânca ativa), os pacientes podem apresentar elevações transitórias de temperatura acima de 38°C, com incidência máxima nas três primeiras semanas de tratamento. Essa febre geralmente é considerada benigna. Ocasionalmente, pode estar associada ao aumento ou à diminuição da contagem de glóbulos brancos.

Os pacientes com febre devem ser cuidadosamente avaliados para se excluir a possibilidade de infecção ou desenvolvimento de agranulocitose.

Na ocorrência de febre alta, deve-se considerar a possibilidade de síndrome neuroléptica maligna (SNM). Se o diagnóstico de SNM for confirmado, Clozapina (substânca ativa) deve ser interrompido imediatamente e medidas médicas apropriadas devem ser administradas.

A Clozapina (substânca ativa) pode produzir agranulocitose (diminuição do número das células de defesa do sangue) e, portanto, requer controles hematológicos periódicos. Recomenda-se que a frequência da contagem de glóbulos brancos seja semanal nos seis primeiros meses de tratamento e quinzenal após esses seis primeiros meses. 

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

Os pacientes com transtornos hepáticos estáveis pré-existentes podem receber Clozapina (substânca ativa), mas necessitam submeter-se aos testes da função hepática regularmente. Tais testes devem ser realizados imediatamente nos pacientes que apresentarem sintomas de possível disfunção hepática, como náusea, vômito e/ou anorexia durante o tratamento com Clozapina (substânca ativa). Se a elevação dos valores for clinicamente relevante ou se ocorrerem sintomas de icterícia, o tratamento com Clozapina (substânca ativa) deve ser interrompido. Ele pode ser reiniciado somente quando os testes de função hepática forem normais. Em tais casos, a função hepática deve ser acompanhada cuidadosamente após a reintrodução de Clozapina (substânca ativa).

Insuficiência Renal

Em pacientes que sofrem de leve a moderada insuficiência renal, uma dose inicial de 12,5 mg/dia (metade de um comprimido de 25 mg) é recomendada.

Uso em idosos com 60 anos ou mais

É recomendado que o tratamento seja iniciado com uma dose particularmente baixa (12,5 mg administrada uma vez no primeiro dia) e aumentos de dose subsequente seja restrito a 25 mg/dia.

Estudos clínicos com Clozapina (substânca ativa) não incluem número de indivíduos suficiente com idade de 60 anos e acima para determinar se eles respondem ou não diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Hipotensão ortostática pode ocorrer no tratamento com Clozapina (substânca ativa) e houve raros relatos de taquicardia, que pode ser sustentado, em pacientes em uso de Clozapina (substânca ativa). Pacientes com 60 anos de idade ou mais, particularmente aqueles com função cardiovascular comprometida, possivelmente são mais suscetíveis a estes efeitos.

Pacientes com 60 anos de idade ou mais podem também ser particularmente suscetíveis aos efeitos anticolinérgicos de Clozapina (substânca ativa), tais como retenção urinária e constipação.

Pacientes idosos com 60 anos ou mais com psicose relacionada com demência

Em pacientes com 60 anos de idade ou mais com psicose relacionada com demência, a eficácia e segurança de Clozapina (substânca ativa) não foram estudadas. Estudos de observação sugerem que pacientes com 60 anos de idade ou mais com psicose relacionada com demência, tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte.

Em literatura publicada, os fatores de risco que podem predispor esta população de pacientes, ao aumento do risco de morte quando tratada com antipsicóticos, inclui a sedação, a presença de condições cardíacas (ex.: arritmia cardíaca) ou condições pulmonares (ex.: pneumônica, com ou sem aspiração).

Clozapina (substânca ativa) deve ser usado com precaução em pacientes com 60 anos de idade ou mais com demência.

Efeitos da retirada, rebote

Se a interrupção abrupta de Clozapina (substânca ativa) for necessária (por exemplo, devido à leucopenia), o paciente deve ser cuidadosamente observado sobre a recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados ao rebote colinérgico como sudorese profusa, dor de cabeça, náuseas, vômitos e diarreia.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Devido a capacidade de Clozapina (substânca ativa) causar sedação e reduzir o limiar convulsivo, atividades como dirigir veículos e/ou operar máquinas devem ser evitadas, especialmente nas primeiras semanas de tratamento.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Mulheres com potencial de engravidar e medidas contraceptivas

Algumas pacientes tratadas com outros antipsicóticos que não Clozapina (substânca ativa), podem tornar-se amenorreicas. O retorno para a menstruação normal pode ocorrer como resultado da troca dos demais antipsicóticos por Clozapina (substânca ativa). Portanto, medidas contraceptivas adequadas devem ser asseguradas em mulheres com potencial de engravidar.

Gravidez

Estudos de reprodução em animais não revelaram evidência de alteração da fertilidade ou dano ao feto causados pela Clozapina (substânca ativa). No entanto, a segurança de Clozapina (substânca ativa) durante a gravidez não está estabelecida. Portanto, Clozapina (substânca ativa) somente deverá ser usado na gravidez se o benefício esperado compensar claramente qualquer risco potencial.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos não teratogênicos

Os recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre da gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, angústia respiratória e distúrbio de alimentação em tais recém-nascidos. Essas complicações têm variado em termos de gravidade, enquanto em alguns casos os sintomas foram autolimitados, em outros, os recém-nascidos exigiram apoio da unidade de terapia intensiva e de internação prolongada.

Os medicamentos antipsicóticos, incluindo Clozapina (substânca ativa), devem ser utilizados durante a gravidez somente se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial para o feto.

Lactação

Estudos em animais sugerem que a Clozapina (substânca ativa) é excretada no leite materno e tem um efeito na prole amamentada, assim, mulheres em tratamento com Clozapina (substânca ativa) não devem amamentar.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Okótico

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas de Clozapina (substânca ativa) são quase sempre previsíveis com base em suas propriedades farmacológicas com exceção de agranulocitose.

As reações adversas mais graves com a Clozapina (substânca ativa) são agranulocitose, convulsões, efeitos cardiovasculares e febre. As reações adversas mais comuns são sonolência/sedação, tontura, taquicardia, constipação e hipersalivação.

Dados da experiência de estudos clínicos mostraram que uma proporção variável de pacientes tratados com a Clozapina (substânca ativa) (7,1-15,6%) tiveram o tratamento descontinuado devido a um evento adverso, incluindo apenas aqueles que poderiam ser razoavelmente atribuídos à Clozapina (substânca ativa). Os eventos mais comuns considerados como causas de descontinuação foram leucopenia, sonolência, tonturas (excluindo vertigens) e transtorno psicótico.

As reações adversas ao medicamento são listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA (vide Tabela 6). Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas em termos de frequência, usando a seguinte convenção:

• Muito comum (? 1/10),
• Comum (? 1/100, lt; 1/10),
• Incomum (? 1/1.000, lt; 1/100),
• Rara (? 1/10.000, lt; 1/1.000),
• Muito rara (lt; 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 6: Estimativa da Frequência das Reações Adversas Emergentes ao Tratamento a partir dos Relatos Espontâneos e Estudos Clínicos

Eventos muito raros de taquicardia ventricular, parada cardíaca e prolongamento do intervalo QT que podem ser associados com Torsades de Pointes, foram observados, embora não exista relação causal conclusiva com o uso deste medicamento.

Reações adversas a medicamentos a partir de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

de órgãos, as RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As seguintes reações adversas medicamentosas (RAMs) foram derivadas de experiência pós-comercialização com a Clozapina (substânca ativa) via relatos de casos espontâneos e casos da literatura e foram classificados de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA (Tabela 7). Estas reações foram notificadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto e estão sujeitas a fatores de incerteza, as RAMs pós-comercialização foram classificadas com uma frequência de ‘desconhecido’ já que não é possível estimar sua frequência. Reações adversas a medicamentos são listadas de acordo com classes de sistema de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 7: Reações Adversas ao medicamento a partir de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Okótico

Interações farmacodinâmicas previstas resultantes do uso concomitante e não recomendadas

Clozapina (substânca ativa) não deve ser utilizado simultaneamente com fármacos com conhecido potencial depressor da função da medula óssea.

Como em outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado quando Clozapina (substânca ativa) é prescrito com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, ou causar desequilíbrio eletrolítico.

Interações farmacodinâmicas observadas a serem consideradas

Recomenda-se cuidado especial ao se iniciar o tratamento com Clozapina (substânca ativa) em pacientes que estejam tomando (ou tenham tomado recentemente) um benzodiazepínico ou qualquer outro fármaco psicotrópico, pois esses pacientes podem ter maior risco de colapso circulatório que, em raros casos, pode ser grave e acompanhado de parada cardíaca ou respiratória.

O uso concomitante de lítio ou outros fármacos psicoativos pode aumentar o risco de desenvolvimento de síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Raros, porém graves relatos de convulsões, incluindo o início de convulsões em pacientes não-epilépticos, e casos isolados de delírio quando Clozapina (substânca ativa) foi concomitantemente administrado com ácido valproico foram relatados. Estes efeitos são possivelmente devido à interação farmacodinâmica, cujo mecanismo não foi determinado.

Interações farmacodinâmicas previstas a serem consideradas

A Clozapina (substânca ativa) pode potencializar os efeitos centrais do álcool, de inibidores da MAO e depressores do SNC como narcóticos, anti-histamínicos e benzodiazepínicos.

Dada a possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter cuidado ao se administrar simultaneamente fármacos com propriedades anticolinérgicas, hipotensoras ou depressoras respiratórias.

Por suas propriedades antialfa-adrenérgicas, Clozapina (substânca ativa) pode reduzir o efeito hipertensor da norepinefrina ou de outros agentes predominantemente alfa-adrenérgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina.

Interações relacionadas à farmacocinética

A Clozapina (substânca ativa) é um substrato para várias isoenzimas CYP450, em particular a 1A2 e a 3A4. O risco de interações metabólicas causadas por um efeito sobre uma isoforma individual está, portanto minimizado.

Entretanto, é recomendada precaução a pacientes recebendo concomitante tratamento com outras substâncias tais como inibidores ou indutores destas enzimas.

Interações clinicamente relevantes não foram observadas até o momento com antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas ou antiarrítmicos tipo lC, que se ligam ao citocromo P450 2D6.

Interações farmacocinéticas observadas a serem consideradas

Administração concomitante de substâncias conhecidas por induzir as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de Clozapina (substânca ativa).

• Substâncias que induzem a atividade de 3A4 e com interações relatadas com Clozapina (substânca ativa) incluindo, por exemplo, carbamazepina, fenitoína e rifampicina;
• Conhecidos indutores de 1A2 incluindo, por exemplo, omeprazol e fumaça de tabaco. Em casos de suspensão do fumo do tabaco, a concentração plasmática da Clozapina (substânca ativa) pode ser aumentada, induzindo ao incremento dos efeitos adversos.

Administração concomitante de substâncias conhecidas por inibir a atividade das enzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis plasmáticos de Clozapina (substânca ativa).

• Substâncias conhecidas por inibir a atividade da maioria das isoenzimas envolvidas no metabolismo da Clozapina (substânca ativa) e com interações relatadas incluindo, por exemplo, cimetidina, eritromicina (3A4), fluvoxamina (1A2), piperazina (1A2), ciprofloxacino (1A2) e contraceptivos orais (1A2, 3A4, 1C19);
• A concentração plasmática de Clozapina (substânca ativa) é aumentada pelo consumo de cafeína (1A2) e reduzida aproximadamente a 50% num período de 5 dias seguidos livres de cafeína;
• Níveis elevados de concentrações plasmáticas de Clozapina (substânca ativa) foram relatados em pacientes que a utilizaram associada a inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como a paroxetina (1A2), a sertralina, a fluoxetina ou citalopram.

Interações farmacocinéticas previstas a serem consideradas

A administração concomitante com substâncias conhecidas por induzir as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos da Clozapina (substânca ativa).

• Indutores conhecidos da 1A2 incluem, por exemplo, omeprazol e o tabaco. Em casos de interrupção súbita do tabagismo, a concentração plasmática da Clozapina (substânca ativa) pode aumentar, levando a um aumento nos efeitos adversos. A administração concomitante com substâncias conhecidas por inibir a atividade das enzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis plasmáticos da Clozapina (substânca ativa).
• Potentes inibidores da CYP3A, como os antimicóticos azólicos e inibidores da protease, potencialmente também aumentam as concentrações plasmáticas de Clozapina (substânca ativa); porém, não foram relatadas interações até o momento.

Ação da Substância Okótico

Resultados da eficácia

Estudos clínicos na esquizofrenia resistente ao tratamento

Clozapina (substânca ativa) Estudo 16

A eficácia de Clozapina (substânca ativa) foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo comparativo de Clozapina (substânca ativa) versus clorpromazina, em pacientes hospitalizados para tratamento de esquizofrenia resistente. Os participantes do estudo eram pacientes do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 65 anos, diagnosticados com esquizofrenia e classificados de acordo com os critérios do Manual Estatístico de Doenças (DSM) – II. Após um período inicial de 14 dias, 151 pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois “braços” do tratamento (75 no grupo da Clozapina (substânca ativa) e 76 no grupo da clorpromazina).

Após um período placebo inicial de até 14 dias, os pacientes receberam dose diária individualizada de Clozapina (substânca ativa) (150 – 900 mg) ou clorpromazina (300 – 1.800 mg). A duração do tratamento foi de 28 dias com uma extensão opcional de até 28 dias.

Entre os participantes do estudo, 92 eram do sexo masculino e 59 eram do sexo feminino com uma idade mediana de 30 anos e uma duração mediana da doença atual de cerca de dois meses. A eficácia foi avaliada através da medição da alteração média do valor basal em pontuações na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), Impressão Clínica Global (CGI) e da Escala de Observação de Enfermeiros de Avaliação Hospitalar.

Itens BPRS:

Ao longo do estudo, e no ponto final, os pacientes que usaram Clozapina (substânca ativa) tiveram um início de ação mais rápido e apresentaram melhora significativa nos itens BPRS comparado com os pacientes que utilizaram clorpromazina. Na 1^a semana, a Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente superior à clorpromazina em dois itens avaliados: retardo motor (com uma variação média de 0,67 para Clozapina (substânca ativa) versus 0,12 para a clorpromazina; p lt; 0,05) e afeto embotado (com uma variação média de 0,93 para a Clozapina (substânca ativa) versus 0,34 para a clorpromazina; p lt; 0,01).

Na 2^a semana, melhora estatisticamente significativa do isolamento emocional (com uma variação média de 1,48 para Clozapina (substânca ativa) versus 0,98 para a clorpromazina; p lt; 0,01) e conteúdo incomum de pensamento (com uma variação média de 2,06 para a Clozapina (substânca ativa) versus 1,45 para clorpromazina; p lt; 0,05), foram observados em pacientes que receberam Clozapina (substânca ativa). Na semana 3, a Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente superior em 7 dos 18 itens BPRS avaliados de acordo com os critérios BPRS.

Ao final do estudo, a Clozapina (substânca ativa) mostrou melhora estatisticamente significativa em cada item avaliado com diferenças observadas em 12 de todos os itens avaliados durante o estudo. Ao longo do estudo, havia apenas 4 itens, (preocupação somática, grandiosidade comportamental, alucinação e desorientação), onde a Clozapina (substânca ativa) não foi estatisticamente superior pelo menos uma vez.

Fatores BRS e CGI:

Até a 2^a semana, diferenças estatisticamente significativas favorecendo a Clozapina (substânca ativa) foram observadas na Pontuação BPRS total e mantida durante toda a duração do estudo. Testes de eficácia comparativa no ponto final mostraram que a Clozapina (substânca ativa) é significativamente melhor para todos os cinco fatores avaliados (ansiedade / depressão (0,85 vs 0,54; p lt; 0,05), anergia (1,15 vs 0,72; p lt; 0,001), o pensamento perturbação (1,80 vs 1,28; p lt; 0,01), ativação (1,34 vs 0,89; p lt; 0,01), e desconfiança / hostilidade (1,26 vs 0,74; p lt; 0,01)). No ponto final, a Clozapina (substânca ativa) mostrou melhora estatisticamente significativa na alteração média na Pontuação Total (22,53 para a Clozapina (substânca ativa) vs 14,64 para clorpromazina; p lt; 0,001) e CGI (1,95 para a Clozapina (substânca ativa) vs 1,33 para a clorpromazina; p lt; 0,01).

Fatores da Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados (NOSIE):

Exceto para a competência social, os pacientes que utilizaram Clozapina (substânca ativa) geralmente melhoraram de acordo com a avaliação pelos enfermeiros da ala.

Diferenças estatisticamente significativas favoreceram a Clozapina (substânca ativa) na melhora da irritabilidade na 3a semana (alteração média de 6,28 para a Clozapina (substânca ativa) vs 0,67 para clorpromazina; p lt; 0,01) e na 4a semana (alteração média de 6,84 para a Clozapina (substânca ativa) vs 1,36 para clorpromazina; p lt; 0,05).

Para a maioria dos fatores (e particularmente para o escore total), não havia evidência clara de um início precoce de benefício terapêutico com a Clozapina (substânca ativa), confirmando os dados BPRS, embora sem diferença estatística observada.

Resultados das análises finais mostram que a Clozapina (substânca ativa) foi superior à clorpromazina para os seguintes fatores NOSIE: de Interesse Social (alteração média de 4,14 para a Clozapina (substânca ativa) vs 3,24 para clorpromazina), Asseio Pessoal (alteração média de 3,19 para a Clozapina (substânca ativa) vs 2,26 para clorpromazina), Irritabilidade (alteração média de 3,04 para a Clozapina (substânca ativa) vs 0,60 para clorpromazina) e Manifestação de Psicose (alteração média de 6,32 para a Clozapina (substânca ativa) vs 4,24 para clorpromazina), bem como Escore Total (alteração média de 20,54 para Clozapina (substânca ativa) vs 16,66 para clorpromazina).

Para resumir, a Clozapina (substânca ativa) teve um início mais rápido de ação e sua superioridade se manteve ou melhorou ao longo da duração do estudo.

Clozapina (substânca ativa) Estudo 30

A eficácia de Clozapina (substânca ativa) foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas, comparativo da Clozapina (substânca ativa) versus clorpromazina mais benzotropina.

A população do estudo incluiu 319 pacientes resistentes ao tratamento de esquizofrenia, entre as idades de 18-60 anos, que se encontravam nos critérios para a esquizofrenia DSM-III, com uma história bem documentada de ser refratária ao tratamento.

Pacientes elegíveis foram randomizados para receber Clozapina (substânca ativa) em monoterapia (até 900 mg/dia) ou clorpromazina mais benzotropina (até 1800 mg/dia de clorpromazina, mais 6 mg/dia de benzotropina).

A eficácia foi avaliada utilizando a pontuação BPRS, escala de Impressão Clínica Global (CGI), e Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados.

No final de seis semanas, a Clozapina (substânca ativa) foi significativamente superior à clorpromazina em todas os sintomas ‘Positivos’, “Negativos’ e gerais da BPRS (p lt; 0,001), exceto ‘Grandiosidade’ e ‘pontuação total de BPRS”. Clozapina (substânca ativa) mostrou uma mudança significativamente superior na escala CGI em comparação com a clorpromazina a partir da 1^a semana (p lt; 0,001).

A Clozapina (substânca ativa) foi superior à clorpromazina em todos os seis fatores NOSIE-30 e totais ativos começando tanto na semana 1 ou 2 (valor p variando de p lt; 0,05 a 0,001). A Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente significativa nos seguintes fatores NOSIE, competência social, interesse social e asseio pessoal, e os ativos totais (p lt; 0,001), bem como irritabilidade e retardo motor (p lt; 0,01 e p lt; 0,05, respectivamente).

Em resumo, a superioridade da Clozapina (substânca ativa) não se limitava a um aspecto particular ou dimensão da psicopatologia; Clozapina (substânca ativa) demonstrou amplo espectro de efeitos terapêuticos em todos os principais sinais e sintomas psicóticos.

Estudo clínico em risco de comportamento suicida recorrente

Estudo InterSept

A eficácia da Clozapina (substânca ativa) na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi avaliada no Estudo Internacional da Prevenção do Suicídio (InterSePT), que foi um estudo prospectivo, randomizado, aberto, internacional, na comparação de grupos paralelos de Clozapina (substânca ativa) versus olanzapina em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (DSM-IV) considerados de risco para repetir o comportamento suicida, com duração de 24 meses.

Os pacientes preencheram um dos seguintes critérios:

• Eles tinham tentado o suicídio dentro dos 3 anos anteriores à sua avaliação inicial;
• Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio dentro dos três anos antes da sua avaliação inicial;
• Eles demonstraram ideação suicida com sintomas depressivos dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial;
• Eles demonstraram ideação suicida de moderada a grave acompanhada de alucinações de comando para provocar autoferimento dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial.

Pacientes incluídos foram randomizados para tratamento com Clozapina (substânca ativa) ou olanzapina em uma proporção aproximada de 1:1. A dosagem foi flexível, com dose inicial de Clozapina (substânca ativa) sendo 12,5 mg duas vezes ao dia, titulada para cima para dose de 200-900 mg/dia.

Pacientes que receberam olanzapina foram iniciados na dose de 5 mg por dia, titulada para cima para dose de 5-20 mg/dia.

A medida de eficácia primária era de (1) uma tentativa de suicídio significativa, incluindo um suicídio consumado, (2) hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância de suicídio para os pacientes já hospitalizados), ou (3) piora da gravidade da ideação suicida, como demonstrado pelo ‘muito agravamento’ ou ‘muito alto agravamento’ da linha de base na escala de Impressão Clínica Global de Gravidade de Tendências Suicidas como avaliado pelo Psiquiatra a Cego (CGI-SS-PA). Objetivos secundários de eficácia:

• Avaliação do número de medida de eficácia primária em pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) comparado com pacientes tratados com olanzapina;
• Comparação do risco de suicídio entre pacientes esquizofrênicos tratados com Clozapina (substânca ativa), em comparação ao risco dos pacientes tratados com olanzapina, medido pela porcentagem de pacientes que completaram suicídio, apresentaram tentativas de suicídio significativas, e foram submetidos a internações hospitalares por risco de suicídio iminente;
• Avaliação do número de intervenções de resgate necessárias para evitar suicídio em pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) comparado às intervenções de resgate necessárias para pacientes tratados com olanzapina;
• Comparação da intensidade da ideação suicida entre pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) e pacientes tratados com olanzapina, medidas pelas mudanças da linha de base na Escala de InterSept para pensamentos suicidas (ISST-BP) e no CGI-SS-BP (7 pontos e 5 pontos na escala), como avaliado pelo “psiquiatra a cego”.

Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956 receberam a medicação do estudo. A idade média dos pacientes que participaram do estudo foi de 37 anos (variando entre 18-69 anos). A maioria dos pacientes era da raça branca (71%), 15% eram negros, 1% oriental, e 13% foram classificados como sendo de ‘outras’ raças.

A Clozapina (substânca ativa) mostrou um efeito estatisticamente significativo de tratamento global comparado com a olanzapina para a medida de eficácia primária (p= 0,0309). Exame dos componentes indicou que o efeito do tratamento de eventos do tipo 1 foi estatisticamente significativo em favor da Clozapina (substânca ativa) (p= 0,0316), com uma razão de risco de 0,76 (Intervalo de Confiança 95% (IC): 0,58 – 0,98). Da mesma forma, o efeito do tratamento para o Tipo 2 os eventos foram estatisticamente significativos em favor da Clozapina (substânca ativa) (p = 0,0388) com uma razão de risco de 0,78 (95% IC: 0,61- 0,99) (Tabela 1).

Tabela 1 – Análise primária: análise de múltiplos eventos do tempo até a primeira ocorrência dos eventos do Tipo 1 e Tipo 2 (população ITT)

Probabilidade (erro padrão, EP) da experiência no evento do tipo 1 foi maior para os pacientes com a olanzapina em comparação com pacientes com a Clozapina (substânca ativa) em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a Clozapina (substânca ativa) demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação ao grupo de tratamento com olanzapina (24% para a Clozapina (substânca ativa) versus 32% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 14%), Figura 1.

Da mesma forma, a probabilidade (EP) da experiência no evento tipo 2 foi maior para os pacientes com a olanzapina do que para pacientes com Clozapina (substânca ativa) em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a Clozapina (substânca ativa) demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação com o grupo de tratamento com a olanzapina (28% para a Clozapina (substânca ativa) versus 37% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 15%), Figura 1.

Figura 1 – Kaplan-Meier – estimativa da probabilidade cumulativa de um evento do tipo 1 ou tipo 2

Em comparação com a olanzapina, a Clozapina (substânca ativa) reduziu o risco de suicídio (medida por tentativas de suicídio e internações para prevenir o suicídio) em 24% ao longo de um período de 2 anos. Este efeito benéfico foi suportado por uma redução tanto no número total de eventos e no número de intervenções necessárias gravadas para prevenir o suicídio, incluindo o uso de antidepressivos e ansiolíticos como medicações concomitantes.

Estudo clínico em psicose na doença de Parkinson

Um estudo randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, multicêntrico foi conduzido para comparar a eficácia de Clozapina (substânca ativa) versus placebo para o tratamento de psicose em pacientes com doença de Parkinson (psicose induzida por medicamentos que não responde ao tratamento usual) e comparar o efeito da Clozapina (substânca ativa) versus placebo em relação à função motora dos pacientes com doença de Parkinson.

Este estudo incluiu um período de quatro semanas de tratamento duplo-cego seguido por 12 semanas de tratamento aberto.

Participaram do estudo 60 pacientes do sexo masculino ou do sexo feminino (32 receberam a Clozapina (substânca ativa) e 28 receberam o placebo), que preencheram os critérios de diagnóstico da doença de Parkinson idiopática (pelo menos dois dos critérios principais, ex.: tremor, rigidez, acinesia e resposta à L-dopa), tinha um estágio Hoehn e Yahr ? 2 e com os seguintes critérios de psicose induzida antiparkinsonianos:

• Os sintomas psicóticos por um período mínimo de duas semanas que exigem tratamento (? 4 para o item P1 ou P3 da Escala de Síndrome Positiva e Negativa; PANSS);
• Mini Mental do Estado Mental (MMSE) ? 20;
• Não melhora dos sintomas psicóticos ou deterioração da função motora inaceitável dentro de uma semana, apesar da conduta terapêutica usual;
• Escala de Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) ? 4.

Pacientes receberam Clozapina (substânca ativa) ou placebo durante quatro semanas, começando com uma fase de titulação por mais de 10 dias até a dose máxima de 50 mg (Período 2). Todos os pacientes que completaram o Período 2, receberam Clozapina (substânca ativa) (aberto) durante 12 semanas com a dosagem flexível de até 150 mg/dia (Período 3). Tentativa da retirada da Clozapina (substânca ativa) (mais de uma semana) foi feita, com a visita de avaliação 3 semanas mais tarde (Período 4).

A eficácia foi avaliada principalmente através da avaliação da mudança do valor inicial do CGI-S no final do Período 2. Variáveis de eficácia secundárias incluíram a mudança da linha de base no subtotal positivo da PANSS no final do Período 2. História da doença, as avaliações psiquiátricas e neurológicas de base, mostraram apenas pequenas diferenças entre os dois grupos de tratamento.

Baseado na análise de intenção do tratamento (N = 60), a variação média na pontuação CGI-S foi significativamente maior no grupo de Clozapina (substânca ativa) comparado ao grupo placebo (-1,8 contra -0,6; p = 0,001) no final de Período 2. Melhora significativa na pontuação CGI-S foi alcançado na 1^a semana e mantida em todos os momentos do Período 2 para o grupo da Clozapina (substânca ativa) (Tabela 2).

Tabela 2 – CGI-S, mudança de linha de base da população ITT (Período 2)

No final do Período 2, a variação média no subtotal positivo de PANSS foi significativamente maior no grupo com a Clozapina (substânca ativa) do que no grupo placebo. Melhoria significativa no subtotal positivo de PANSS foi obtido na semana 1 e mantidos em todos os momentos subsequentes. Redução nos totais de itens individuais foram significativos no final do Período 2 para todos os itens, Tabela 3.

Tabela 3 – Subtotal positivo de PANSS, mudança da linha de base da população ITT (Período 2)

Pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) durante o Período 2 continuaram a melhorar em ambos os parâmetros durante o Período 3.

A melhora foi ligeiramente aumentando durante a administração prolongada no final do Período 3 para ambos os parâmetros de eficácia, CGI-S (alteração média para Clozapina (substânca ativa) -2,5 vs -1,8 para o placebo) e PANSS (alteração média de -7,7 para Clozapina (substânca ativa) vs -4,8 para o placebo).

Estes estudos demonstraram a eficácia da Clozapina (substânca ativa) na redução dos sintomas psicóticos em pacientes de Parkinson.

A melhoria no critério CGI primário e subpontuação global positiva de PANSS foi significativamente maior para pacientes que receberam Clozapina (substânca ativa) em comparação com pacientes que receberam placebo.

Foram observadas diferenças significativas, logo na primeira semana de tratamento. Melhorias na psicose ocorrendo sem agravamento do parkinsonismo foram mantidas durante o período aberto para a Clozapina (substânca ativa).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

agente antipsicótico.

Código ATC:

 N05A H02.

Mecanismo de ação

A Clozapina (substânca ativa) tem demonstrado ser diferente dos antipsicóticos clássicos.

Em estudos farmacológicos experimentais, o composto não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito antialfa-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta.

Apresenta também propriedades antisserotoninérgicas.

Farmacodinâmica

Clinicamente, a Clozapina (substânca ativa) produz sedação rápida e acentuada e exerce efeito antipsicótico em pacientes com esquizofrenia resistente a outros agentes antipsicóticos. Nesses pacientes, a Clozapina (substânca ativa) é eficaz no alívio tanto de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos em estudos de curto e longo prazo.

A Clozapina (substânca ativa) é única no sentido de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda e discinesia tardia. Além disso, síndrome parkinsoniana como reação adversa e acatisia, são raras. Ao contrário dos antipsicóticos clássicos, Clozapina (substânca ativa) produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorreia, galactorreia e impotência.

Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo tratamento com Clozapina (substânca ativa) são a granulocitopenia e a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

A absorção da Clozapina (substânca ativa) por via oral é de 90% a 95%; nem a velocidade ou extensão da absorção é influenciada pela ingestão de alimentos. A Clozapina (substânca ativa) sofre metabolismo de primeira passagem moderado, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%.

Distribuição

No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 L/kg. A Clozapina (substânca ativa) liga-se aproximadamente 95% as proteínas plasmáticas.

Biotransformação/metabolismo

A Clozapina (substânca ativa) é quase completamente biotransformada antes da excreção pela CYP1A2 e 3A4, e em certa medida pela CYP2C19 e 2D6. Dos metabólitos principais, somente o metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da Clozapina (substânca ativa), mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta.

Eliminação

Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: de 6 a 26 horas). Após dose única de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o estado de equilíbrio com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias.

Somente traços do fármaco inalterado são detectados na urina e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada como metabólitos na urina e 30% nas fezes.

Linearidade/não-linearidade

Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, resultaram durante o estado de equilíbrio, em aumentos linearmente dose-proporcionais na área sob a curva de concentração plasmática/tempo (AUC) e nas concentrações plasmáticas máxima e mínima.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos revelam que não há nenhum risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mutagenicidade

A Clozapina (substânca ativa) e/ou os metabólitos foram isentos de potencial genotóxico quando investigados em testes para indução de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários de DNA no espectro de mutagenicidade in vitro. Da mesma maneira não foi observada nenhuma atividade genotóxica in vivo (testes de micronúcleo da medula óssea em camundongos).

Carcinogenicidade

Em ratos Sprague-Dawley (CD) tratados sob uma dieta de 2 anos, as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de Clozapina (substânca ativa) não demonstraram potencial carcinogênico. Da mesma forma, não se obteve evidência de efeitos tumorigênicos em dois estudos sob alimentação de 1,5 anos em camundongos Charles River (CD). No primeiro estudo, administrou-se doses orais de até 64 mg/kg/dia aos machos, e de até 75 mg/kg/dia às fêmeas. No segundo estudo, a dose mais elevada para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia.

Toxicidade na reprodução

Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da Clozapina (substânca ativa) em ratos ou coelhos com doses orais diárias de até 40 mg/kg. A fertilidade não foi afetada em ratos machos que receberam o mesmo fármaco durante um período de 70 dias antes do acasalamento.

Em ratas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e pós-natal da prole não foram prejudicados pelo tratamento oral de Clozapina (substânca ativa) antecedente ao acasalamento (até 40 mg/kg/dia).

Quando as ratas foram tratadas com a mesma dosagem durante o período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de sobrevivência dos filhotes jovens das mães foram diminuídas, e tais filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.