Carcinoma (tumor maligno) de ovário
Ontax é indicado como primeira e segunda linha de tratamento do carcinoma avançado de ovário; quando indicado como primeira linha de tratamento, Ontax é utilizado em combinação com outro medicamento com composto de platina.
Câncer de mama
Ontax é utilizado como tratamento adjuvante do câncer de mama, ou seja, é utilizado posteriormente ao tratamento principal.
Como tratamento de primeira linha é utilizado após recidiva da doença dentro de seis meses de terapia adjuvante e como tratamento de segunda linha é utilizado após falha da quimioterapia combinada para doença metastática, onde ocorre a disseminação da doença de um órgão para outro.
Também é utilizado na terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+, determinado por imunohistoquímica.
Câncer pulmonar de células não pequenas
Ontax é indicado para o tratamento do câncer de não-pequenas células do pulmão em pacientes que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia com potencial de cura, como tratamento de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como agente único.
Sarcoma de Kaposi
Ontax é indicado como tratamento de segunda linha no sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.
Como Ontax funciona?
Ontax contém paclitaxel, substância que possui atividade antitumoral.
O paclitaxel é um agente que promove as reorganizações de funções que são essenciais para formação celular e também induz a formação anormal de estruturas durante o ciclo celular exercendo assim a atividade antitumoral.
Contraindicação do Ontax
Caso você apresente histórico de reações graves de hipersensibilidade ao paclitaxel ou ao óleo de rícino polioxietilado você não deve utilizar Ontax.
Ontax não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que apresentem as seguintes alterações nos exames laboratoriais:
- Contagem de neutrófilos basal lt; 1.500 células/mm³;
- Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS com contagem de neutrófilos basal ou subsequente lt; 1.000 células/mm³.
Como usar o Ontax
Risco de uso por via não recomendada
Para segurança e eficácia desta apresentação, Ontax não deve ser administrado por vias não recomendadas.
A administração deve ser somente pela via intravenosa.
Pelo fato deste produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado, com indicação específica e manipulação apenas por pessoal treinado, o item “Como usar o Ontax” não consta nesta bula, uma vez que as informações serão fornecidas pelo médico, conforme necessário.
Antes da administração de Ontax, você será pré-medicado para diminuir o risco da ocorrência de reações graves de hipersensibilidade.
Posologia
Carcinoma de ovário
Terapia combinada
Para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada três semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m2 de Ontax por três horas, seguida pela administração de um composto de platina.
Alternativamente, também pode ser administrado intravenosamente com uma dose de 135 mg/m2 por 24 horas, seguida por um composto de platina, a cada três semanas.
Monoterapia
Em pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175 mg/m2 de Ontax administrados intravenosamente por três horas, a cada três semanas.
Câncer de mama
Na terapia adjuvante
175 mg/m2 de Ontax administrados intravenosamente por três horas, a cada três semanas por quatro ciclos em sequência à terapia padrão combinada.
Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de seis meses da terapia adjuvante
175 mg/m2 de Ontax administrados intravenosamente por três horas, a cada três semanas.
Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama
Em combinação com trastuzumabe, a dose recomendada de Ontax é 175 mg/m2 administrados intravenosamente por três horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos.
A infusão deve ser iniciada no dia seguinte da primeira dose de trastuzumabe ou imediatamente após as doses subsequentes de trastuzumabe, caso a dose precedente de trastuzumabe tenha sido bem tolerada.
Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática
175 mg/m2 de Ontax administrados intravenosamente por três horas, a cada três semanas.
Câncer de não-pequenas células do pulmão
Terapia combinada
Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de Ontax recomendada com três semanas de intervalo entre os ciclos é de 175 mg/m2 administrados intravenosamente por três horas, seguida por um composto de platina.
Alternativamente, Ontax pode ser administrado intravenosamente com uma dose de 135 mg/m2 por 24 horas, seguido por um composto de platina, com intervalo de três semanas entre os ciclos.
Monoterapia
Ontax 175-225 mg/m2 administrado intravenosamente por três horas, a cada três semanas.
Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS
Terapia de segunda linha
A dose de Ontax recomendada é de 135 mg/m2 administrados intravenosamente por três horas, com intervalos de três semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m2 administrados intravenosamente por três horas, com intervalos de duas semanas entre os ciclos (intensidade da dose 45-50 mg/m2 /semana).
Também pode ser administrado em uma dose de 80 mg/m2 semanalmente para tratamento de câncer de ovário, câncer de mama e sarcoma de Kaposi, como terapia de segunda linha, levando-se sempre em conta que todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de Ontax.
Esta posologia parece estar associada a uma menor mielotoxicidade com eficácia terapêutica similar à administração a cada 21 dias.
Populações especiais
Insuficiência do fígado
Pacientes com insuficiência do fígado podem apresentar risco de toxicidade aumentado.
O ajuste de dose é recomendado.
Os pacientes devem ser bem monitorados quanto ao desenvolvimento de depressão profunda da medula óssea.
Condições de manuseio e dispensação: procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de fármacos antineoplásicos devem ser considerados.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Ontax?
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.
Precauções do Ontax
Ontax deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos.
Anafilaxia (reações alérgicas) e reações graves de hipersensibilidade
Você poderá apresentar anafilaxia e reações graves de hipersensibilidade que são caracterizadas por falta de ar, hipotensão (diminuição da pressão arterial), angioedema ou urticária generalizada.
Raras reações fatais ocorreram em alguns pacientes, apesar do pré-tratamento.
Como pré-tratamento, o seu médico poderá indicar difenidramina, medicamentos corticosteroides e da classe dos antagonistas H2.
Em caso de reação de hipersensibilidade grave, a infusão de Ontax deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve receber novo tratamento com Ontax.
Mielodepressão (diminuição da atividade da medula óssea)
A principal toxicidade dependente da dose e do esquema posológico durante tratamento com Ontax é a diminuição da atividade da medula óssea, principalmente a neutropenia, que é diminuição das células brancas do sangue.
Seu médico poderá solicitar a monitorização frequente do hemograma (exame sanguíneo) durante o tratamento com Ontax.
Cardiovascular
Você poderá apresentar diminuição da pressão arterial, aumento da pressão arterial e diminuição dos batimentos cardíacos durante a administração de Ontax.
Os pacientes geralmente permanecem sem sintomas e não requerem tratamento.
Já em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de Ontax de acordo com a avaliação do seu médico.
Sistema nervoso
Você poderá apresentar neuropatia periférica, que é uma doença do sistema nervoso, e normalmente não é grave.
Seu médico poderá recomendar redução da dose de Ontax nos ciclos subsequentes.
Ontax contém álcool etílico em sua formulação.
Devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no sistema nervoso central (SNC) e seus outros efeitos, em todos os pacientes.
Crianças podem ser mais sensíveis aos efeitos do álcool que os adultos.
Reação no local da injeção
Seu médico deverá monitorar de perto o local da infusão quanto a uma possível infiltração durante a administração da droga.
Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência no fígado podem apresentar maior risco de toxicidade.
O ajuste de dose poderá ser recomendado e seu médico poderá recomendar monitoração quanto ao desenvolvimento de supressão profunda da medula óssea.
Vacinas
Como o sistema imune, responsável pelas defesas do organismo, pode estar com sua ação diminuída por Ontax, a vacinação com vírus vivos de pacientes em tratamento com Ontax pode resultar em infecção grave.
A resposta dos anticorpos a vacinas pode estar diminuída.
O uso de vacinas vivas deve ser evitado e o conselho de um especialista deve ser considerado.
Há um risco aumentado de doença sistêmica que leve ao óbito com o uso combinado de Ontax com vacinas vivas.
Vacinas vivas não são recomendadas em pacientes imunodeprimidos (com comprometimento do sistema imune).
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Reações Adversas do Ontax
A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente similares entre os pacientes que receberam paclitaxel para o tratamento do câncer de ovário, mama, carcinoma pulmonar de células não pequenas ou sarcoma de Kaposi.
Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior frequência e gravidade toxicidade hematológica, infecções (incluindo infecções oportunistas) e neutropenia febril (diminuição da contagem de neutrófilos acompanhada por febre).
Estes pacientes necessitam de menor intensidade de dose e de cuidados de suporte.
Nos estudos clínicos, pacientes tratados com paclitaxel apresentaram reações de hipersensibilidade, alterações cardiovasculares (como, diminuição da frequência cardíaca, diminuição da pressão arterial e alterações no eletrocardiograma), neuropatia (doença do sistema nervoso), sintomas gastrintestinais (como náuseas, vômitos, diarreia e mucosite), dores musculares, dores articulares, queda de cabelo, alterações no fígado, reações no local da injeção e reações adversas relacionadas à medula óssea, como alterações das células brancas do sangue, trombocitopenia (diminuição da contagem de plaquetas), anemia, infecções e hemorragia.
Como resultado da reação de hipersensibilidade, você poderá apresentar alterações transitórias na pele e ou edema (inchaço), e em uma menor frequência poderá apresentar alterações nas unhas.
Raramente, você poderá apresentar reações pulmonares e anormalidades cutâneas, como erupção, prurido e síndrome de Stevens-Johnson (síndrome de reação alérgica grave com acometimento da pele e mucosas).
A frequência dos eventos adversos listada abaixo é definida usando o seguinte:
- Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
- Não conhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis).
Infecções e infestações
Muito comum
Infecção.
Incomum
Choque séptico (falência circulatória aguda de causa infecciosa).
Raras
Pneumonia, I (inflamação generalizada causada por infecção grave).
Desordens do sangue e do sistema linfático
Muito comuns
Mielossupressão (supressão da produção de células pela medula), neutropenia (diminuição da contagem de neutrófilos), anemia, trombocitopenia (diminuição da contagem de plaquetas), leucopenia (diminuição da contagem de leucócitos), febre, sangramento.
Rara
Neutropenia febril (diminuição da contagem de neutrófilos acompanhada por febre).
Muito raras
Leucemia mieloide aguda (câncer nas células do sangue), síndrome mielodisplásica (grupo de doenças da medula óssea).
Desordens do sistema imunológico
Muito comuns
Reações menores de hipersensibilidade (principalmente vermelhidão e erupção cutânea).
Incomuns
Reações significantes de hipersensibilidade requerendo tratamento [ex: hipotensão, edema angioneurótico (inchaço localizado), desconforto respiratório, urticária generalizada, edema (inchaço), dor nas costas, calafrios].
Raras
Reações anafiláticas (reação alérgica imediata e severa) seguida de morte.
Muito rara
Choque anafilático (tipo mais grave de reação anafilática).
Desordens no metabolismo e nutrição
Muito rara
Anorexia (diminuição do apetite).
Não conhecido
Síndrome de lise tumoral (grupo de complicações metabólicas).
Desordens psiquiátricas
Muito rara
Estado de confusão.
Desordens do sistema nervoso
Muito comum
Neurotoxicidade (efeito nocivo sobre o tecido nervoso), principalmente: neuropatia periférica (dano no sistema nervoso periférico).
Rara
Neuropatia motora, com fraqueza menor distal resultante (tipo de dano no sistema nervoso).
Muito raras
Neuropatia autonômica, resultando em íleo paralítico e hipotensão ortostática (tipo de dano no sistema nervoso), epilepsia do tipo grande mal (ataque convulsivo evidente), convulsões, encefalopatia (alteração patológica relacionada ao encéfalo), tontura, dor de cabeça, ataxia (desordem do movimento).
Desordens nos olhos
Muito raras
Distúrbios reversíveis do nervo óptico e/ou visuais (escotoma cintilante – pontos brilhantes na visão) particularmente em pacientes que tenham recebido doses maiores que as recomendadas, fotopsia (sensação visual luminosa), embaçamento visual.
Não conhecido
Edema macular (inchaço da mácula).
Desordens no ouvido e labirinto
Muito raras
Perda da audição, tinitus (zumbido), vertigem, ototoxicidade (toxicidade ao sistema auditivo).
Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino
Raras
Dispneia (falta de ar), efusão pleural (acúmulo de líquido em região pleural), insuficiência respiratória, pneumonia intersticial (pneumonia nos septos alveolares), fibrose pulmonar (cicatrização do tecido pulmonar), embolia pulmonar (obstrução pulmonar causada por coágulos).
Muito rara
Tosse.
Desordens cardíacas
Muito comum
ECG (eletrocardiograma) anormal.
Comum
Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca).
Incomuns
Cardiomiopatia (doenças do coração), taquicardia ventricular assintomática (aumento da frequência cardíaca originada no ventrículo), taquicardia com bigeminismo (aumento da frequência cardíaca de forma regular), bloqueio AV (atrioventricular) e síncope (desmaio), infarto do miocárdio.
Muito raras
Fibrilação atrial (tipo de arritmia), taquicardia supraventricular (aumento da frequência cardíaca originada no nó atrioventricular).
Desordens vasculares
Muito comum
Hipotensão (diminuição da pressão arterial).
Incomuns
Hipertensão (aumento da pressão arterial), trombose (coágulos no sangue), tromboflebite (oclusão venosa por coágulos de sangue associado a infecção).
Muito rara
Choque (colapso do sistema cardiocirculatório).
Desordens gastrintestinais
Muito comuns
Náusea, vômito, diarreia, inflamação mucosal (mucosite).
Raras
Obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite isquêmica (tipo de inflamação intestinal), pancreatite (inflamação do pâncreas).
Muito raras
Trombose mesentérica (oclusão de artérias que irrigam o intestino), colite pseudomembranosa (tipo de inflamação intestinal), esofagite (inflamação da mucosa do esôfago), constipação, ascite (barriga d’água).
Desordens hepatobiliares
Muito raras
Necrose hepática (morte do tecido do fígado) seguida de morte, encefalopatia hepática (síndrome neuropsiquiátrica que ocorre em consequência de falência hepática) seguida de morte.
Desordens do tecido subcutâneo e da pele
Muito comum
Alopecia (queda de cabelo).
Comuns
Alterações transientes e leves na pele e unhas.
Raras
Prurido (coceira), erupção cutânea, eritema (vermelhidão), flebite (inflamação venosa), celulite (inflamação da derme), esfoliação da pele, necrose (morte da célula ou tecido) e fibrose (excesso de tecido conjuntivo fibroso), radiation recall (reação inflamatória aguda após tratamento radioativo).
Muito raras
Síndrome de Stevens-Johnson (síndrome causada por reação alérgica grave com acometimento da pele e mucosas), necrólise epidérmica (doença cutânea grave), eritema multiforme (tipo de inflamação da pele), dermatite esfoliativa (tipo de inflamação da pele), urticária, onicólise (descolamento das unhas), por isso, pacientes em tratamento devem usar protetor solar nas mãos e nos pés.
Não conhecido
Esclerodermia (doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo), lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune com abrangência cutânea).
Desordens musculoesqueléticas, nos ossos e tecidos de conexão
Muito comuns
Artralgia (dor articular), mialgia (dor muscular).
Não conhecido
Lúpus eritematoso sistêmico (doença autoimune com abrangência generalizada).
Desordens gerais e condições do local da administração
Comuns
Reações no local da injeção (incluindo edema, dor, eritema, endurecimento localizados, o extravasamento pode resultar em celulite).
Raras
Astenia (fraqueza), mal-estar, pirexia (febre), desidratação, edema (inchaço).
Investigações
Comuns
Elevação grave no AST (SGOT) (aumento dos níveis da enzima hepática AST), elevação grave na fosfatase alcalina.
Incomum
Elevação grave na bilirrubina.
Rara
Aumento da creatinina no sangue.
Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
População Especial do Ontax
Uso em crianças
A segurança e a eficácia de paclitaxel em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Em um estudo clínico conduzido com crianças, ocorreram casos de toxicidade do sistema nervoso central (SNC).
Uso em idosos
Pacientes idosos podem apresentar com maior frequência eventos cardíacos, neuropatia e diminuição da função da medula óssea.
Gravidez
Ontax poderá causar danos ao feto quando administrado durante a gestação.
Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a terapia com o paclitaxel.
Se o paclitaxel for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada sobre os perigos potenciais.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Mulheres que estejam amamentando, recomenda-se a interrupção da amamentação enquanto durar a terapia com Ontax.
Fertilidade
O Ontax pode ter um efeito mutagênico, portanto pacientes homens e mulheres tratados com Ontax devem utilizar métodos contraceptivos efetivos para não terem filhos durante ou em até 6 meses após o tratamento.
Como Ontax pode diminuir a fertilidade masculina, seu médico deve considerar a preservação do esperma para posterior paternidade.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Composição do Ontax
Cada mL de solução contém:
6,0 mg de paclitaxel.
Veículos:
óleo de rícino (etoxilato), ácido cítrico e álcool etílico.
Superdosagem do Ontax
Não existe antídoto conhecido que possa ser utilizado em caso de superdose.
As complicações principais de uma superdose consistem em depressão da medula óssea, toxicidade neurológica e inflamação da mucosa.
A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar associada com a toxicidade aguda ao etanol.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa do Ontax
Cisplatina
Em estudos clínicos combinados, a mielossupressão foi mais acentuada e o clearance do paclitaxel (substância ativa) foi reduzido em cerca de 20% quando se administrou paclitaxel (substância ativa) após a cisplatina, comparativamente a paclitaxel (substância ativa) administrado antes da cisplatina.
Substratos, Indutores, Inibidores do Citocromo P450 2C8 e 3A4
O metabolismo de paclitaxel (substância ativa) é catalisado pelo citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4. Deve-se ter cuidado quando da administração de paclitaxel (substância ativa) concomitantemente com conhecidos substratos, indutores (ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enfavirenz, nevirapina) ou inibidores (ex. eritromicina, fluxetina, genfibrozil) do citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4.
Doxorrubicina
Efeitos relacionados a administração sequencial, caracterizados por episódios mais acentuados de neutropenia e estomatite foram observados com o uso combinado de paclitaxel (substância ativa) e doxorrubicina quando se administrou paclitaxel (substância ativa) antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos do que os recomendados. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e de seu metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando paclitaxel (substância ativa) e doxorrubicina são utilizados em combinação. Entretanto, dados de um estudo utilizando doxorrubicina in bolus e infusão de paclitaxel (substância ativa) por 3 horas não mostraram efeitos sequenciais nos padrões de toxicidade.
Outras interações
Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal por vacina com o uso concomitante com vacinas vivas. Vacinas vivas não são recomendadas em pacientes imunodeprimidos.
Ação da Substância Ontax
Resultados da eficácia
Carcinoma de ovário
Terapia de primeira linha:
A segurança e eficácia do paclitaxel acompanhado por cisplatina em pacientes com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos, randomizados e controlados.
Em um estudo do intergrupo conduzido pela Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolvem o Grupo Escandinavo Nocova, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês, 680 pacientes com estágio da doença IIB–C, III, ou IV (ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de paclitaxel 175 mg/m em um período de 3 horas seguida por cisplatina 75 mg/m (Tc) ou ciclofosfamida 750 mg/ m seguidos por cisplatina 75 mg/m (Cc) por uma mediana de seis ciclos.
Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15% dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410 pacientes com Estágio III ou IV da doença (gt; 1 cm de doença residual após laparotomia para estadiamento ou metástase à distância) receberam infusão de paclitaxel 135 mg/m num período de 24 horas seguido por cisplatina 75 mg/m ou, senão ciclofosfamida 750 mg/m seguido por cisplatina 75 mg/m por 6 ciclos.
Em ambos os estudos, pacientes tratados com paclitaxel em combinação com cisplatina tiveram um taxa de resposta significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo de sobrevida maior, comparado com a terapia padrão. Estas diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de subgrupo (Tabelas 1 e 2).
O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam paclitaxel, em combinação com cisplatina nestes estudos, foi qualitativamente consistente com o que foi observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados unicamente com paclitaxel em 10 estudos clínicos.
Terapia de segunda linha:
Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), um estudo de FASE III multicêntrico, randomizado (407 pacientes), assim como a análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos em um programa de tratamento de um centro de referência foram usados para sustentar o uso de paclitaxel nos pacientes que tiveram falha inicial ou subsequente da quimioterapia para carcinoma de ovário metastático.
Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose inicial de 135 a 170 mg/ m na maioria dos pacientes (gt; 90%), que receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30% (lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18 parciais em 92 pacientes. A duração mediana da resposta global nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de 7,2 meses (faixa: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (faixa: 5,3-17,4 meses), respectivamente.
A sobrevida mediana foi de 8,1 meses (faixa: 0,2-36,7 meses) e 15,9 meses (faixa: 1,8-34,5+ meses).
O estudo de FASE III teve um desenho bi-fatorial e comparou a eficácia e segurança do paclitaxel, administrado em 2 diferentes doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de infusão).
A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC: 12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3 meses (faixa: 3,2-21,6 meses).
O tempo mediano da progressão foi de 3,7 meses (faixa: 0,1+- 25,1+ meses). A sobrevida mediana foi de 11,5 meses (faixa: 0,2-26,3+ meses). As taxas de resposta, a sobrevida mediana e o tempo mediano de progressão para os 4 braços estão na tabela a seguir.
Análises foram realizadas conforme planejado no desenho do estudo bi-fatorial descrito no protocolo, comparando as duas doses (135 ou 175 mg/m ), independentemente do esquema (3 ou 24 horas) e os dois esquemas indepentemente da dose.
Os pacientes que receberam a dose de 175 mg/ m tiveram uma taxa de resposta similar aos que receberam a dose de 135 mg/m 18% vs. 14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o período de 24 horas: 15% vs.17% (p=0,50).
Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m de paclitaxel tiveram um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de 135 mg/ m de paclitaxel: mediana de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,03). O tempo mediano de progressão para os pacientes que receberam infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4,0 meses contra 3,7 meses, respectivamente.
A sobrevida mediana foi de 11,6 meses em pacientes que receberam dose de 175 mg/m de paclitaxel e 11,0 meses em pacientes que receberam a dose de 135 mg/m (p=0,92). A sobrevida mediana foi de 11,7 meses em pacientes que receberam infusão de paclitaxel em um período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91).
Estas análises estatísticas devem ser vistas com cautela devido às múltiplas comparações realizadas. Paclitaxel permaneceu eficaz em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com platina (definido como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de 6 meses após conclusão de terapia com platina), com taxas de respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos clínicos.
O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foi consistente com aquele observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos. Os resultados deste estudo randomizado suportam o uso de paclitaxel nas doses de 135 a 175 mg/m , administrados por infusão intravenosa num período de 3 horas. Estas doses administradas por infusão num período de 24 horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não tinha poder suficiente para avaliar se uma determinada dose e esquema produziram eficácia superior.
Câncer de mama
Terapia Adjuvante
Um estudo Intergrupo de FASE III (Cancer and Leukemia Group B [CALGB], Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], North Central Cancer Treatment Group [NCCTG] e o Southwest Oncology Group [SWOG]) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo positivo para terapia adjuvante com paclitaxel ou sem quimioterapia adicional após quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC).
Esteestudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com linfonodos histologicamente positivos após mastectomia ou mastectomia segmentada e dissecação linfonodal O estudo fatorial 3 x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três níveis diferentes de doses de doxorrubicina (A) e para avaliar o efeito da adição de paclitaxel administrado após o término da terapia (AC).
Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9, ou 10+), os pacientes foram randomizados para receber 600 mg/m2 de ciclofosfamida e doxorrubicina na dose de 60 mg/m (no dia 1), 75 mg m2 (em duas doses divididas nos dias 1 e 2) ou 90 mg/ m2 (em duas doses divididas nos dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e ciprofloxacina) a cada 3 semanas por quatro ciclos e paclitaxel 175 mg m2 com infusão de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos adicionais ou sem quimioterapia adicional. Os pacientes com tumores positivos para receptores hormonais receberam tratamento subsequente com tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por mastectomia segmentada antes do início do estudo, receberam tratamento radioterápico na mama após a recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento.
Por ocasião desta análise, o acompanhamento mediano foi de 30,1 meses. Dos 2066 pacientes com receptor hormonal positivo, 93% receberam tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos quais incluíram os seguintes fatores: administração de paclitaxel, dose de doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, menopausa e presença de receptores de estrogênio.
Baseado no modelo de sobrevida livre de doença, os pacientes que receberam tratamento AC seguido por paclitaxel e tiveram uma redução de 22% no risco de recorrência da doença comparado aos pacientes randomizados com apenas o tratamento AC (Razão de risco [HR] = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC 0,60- 0,92, p=0,0065).
Para sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores de p não foram ajustados para análises intermediárias. O aumento da dose de doxorrubicina acima de 60 mg/ m2 não alterou o efeito na sobrevida livre de doença ou na sobrevida global.
Análise dos subgrupos
Os subgrupos foram definidos através de variáveis de importância prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos receptores hormonais e status da menopausa.
Estas análises devem ser interpretadas com cuidado, uma vez que o achado mais seguro é o resultado do estudo global.
Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi observada com paclitaxel, tanto para a sobrevida livre de doença quanto para a sobrevida global em todos os maiores subgrupos com apenas uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais positivos apresentaram uma menor redução no risco (HR =0,92) para sobrevida livre de doença com paclitaxel do que outros grupos.
Os resultados de análises do subgrupo estão demonstrados na tabela a seguir
As análises retrospectivas dos subgrupos sugerem que o efeito benéfico do paclitaxel foi claramente estabelecido em subgrupos receptores-negativos, mas o beneficio em pacientes receptores-positivos ainda não está claro. Em relação à menopausa, o benefício do paclitaxel é consistente (vide Tabela 4).
O perfil dos eventos adversos para pacientes que receberam paclitaxel após terapia AC foi consistente com o observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados apenas com paclitaxel em 10 estudos clínicos.
Após falha da quimioterapia inicial
Dados de 83 pacientes avaliados em 3 estudos abertos FASE II e de 471 pacientes incluídos em um estudo randomizado FASE III foram utilizadas para sustentar o uso de paclitaxel em pacientes com carcinoma de mama metastático.
Estudos FASE II abertos:
Dois estudos foram conduzidos com 53 pacientes previamente tratados com no máximo um regime quimioterápico anterior. O paclitaxel foi administrado nestes dois estudos com infusão de 24 horas com doses iniciais de 250 mg m2 (com suporte G-CSF) ou 200 mg/ m2.
As taxas de respostas foram 57% (95% IC: 37 a 75%) e 52% (95% IC: 32 a 72%), respectivamente. O terceiro estudo FASE II foi conduzido em pacientes pré-tratados extensivamente que apresentaram falha na terapia com medicamentos da classe das antraciclinas que tinham recebido um mínimo de dois regimes de quimioterapia para o tratamento de doença metastática. A dose de paclitaxel foi de 200 mg/m2 com infusão de 24 horas de suporte G-CSF. Nove dos 30 pacientes apresentaram uma resposta parcial, para uma taxa de resposta de 30 % (95% IC: 15 a 50%).
Estudo FASE III randomizado:
Este estudo multicêntrico foi conduzido em pacientes previamente tratados com um ou dois regimes quimioterápicos. Os pacientes foram randomizados para receber paclitaxel na dose de 175 mg/m2 ou 135 mg/m2 administrados num período de infusão de 3 horas. Em 471 pacientes envolvidos na pesquisa, 60% apresentaram doenças sintomáticas com estado de desempenho insuficiente por ocasião do início do estudo (performance status) e 73% pacientes apresentavam metástase visceral.
Estes pacientes apresentavam falha na quimioterapia anterior tanto no tratamento adjuvante (30%), como para a doença metastática (39%) ou a ambos (31%). Sessenta e seis por cento dos pacientes apresentavam exposição prévia a medicamentos da classe das antraciclinas e 23% deles apresentavam resistência considerável da doença à esta classe de agentes.
A taxa de resposta global para os 454 pacientes avaliáveis foi de 26% (95% IC: 22 a 30%), com 17 respostas completas e 99 respostas parciais. A duração mediana da resposta avaliada desde o primeiro dia de tratamento foi de 8,1 meses (faixa: 3,4–18,1meses). No total de 471 pacientes, o tempo mediano de progressão foi de 3,5 meses (faixa: 0,03–17,1 meses). A sobrevida mediana foi de 11,7 meses (faixa: 0-18,9 meses).
As taxas de resposta, sobrevida mediana e tempo mediano de progressão para os 2 braços do estudo estão demonstrados na tabela a seguir
O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam apenas paclitaxel no estudo FASE III foi consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos.
Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado por imuno-histoquímica
Há evidências suficientes de que a eficácia observada com a combinação de trastuzumabe e paclitaxel na terapia de primeira linha da doença metastática resulta de uma contribuição significativa tanto do trastuzumabe quanto do paclitaxel.
Os benefícios superam os riscos desta terapia em pacientes com câncer de mama metastático com super expressão de HER2. Isso é demonstrado através de uma melhora significativa na eficácia em comparação ao paclitaxel isolado e aos dados históricos sobre o agente isolado trastuzumabe.
Todos os subgrupos clinicamente estudados pareceram se beneficiar do tratamento com a associação do trastuzumabe em termos de taxa de resposta tumoral e tempo para a progressão da doença. Entretanto, os pacientes que têm um escore de 3+ de super expressão de HER-2 apresentaram maior benefício que aqueles que têm um escore de 2+.
Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão (CNPCP)
Em estudo Fase III, aberto, randomizado e conduzido pelo ECOG, 599 pacientes foram randomizados com paclitaxel (T) na dosagem de 135 mg/m2 com infusão de 24 horas em combinação com cisplatina (c) 75 mg/m2, com paclitaxel (T) na dosagem de 250 mg/m2 com infusão de 24 horas em combinação com cisplatina (c) 75 mg/m2 com suporte G-CSF, ou cisplatina (c) 75 mg/m2 no dia 1, seguido por etoposídeo (VP) 100 mg/m2 nos dias 1, 2, e 3 (controle).
As taxas de resposta, o tempo mediano para progressão, a sobrevida mediana e as taxas de 1 ano de sobrevida estão descritos na tabela a seguir. Os valores de p fornecidos não foram ajustados para múltiplas comparações. Houve diferenças estatisticamente significativas a favor de cada um dos braços de paclitaxel + cisplatina, para a taxa de resposta e tempo de progressão da doença.
Não houve diferenças estatisticamente significativas na sobrevida entre o braço paclitaxel + cisplatina e o braço cisplatina + etoposídeo.
No estudo ECOG, o questionário da Avaliação Funcional da Terapia de Câncer do Pulmão (FACT-L) teve sete sub- escalas que mediram a avaliação subjetiva do tratamento. Das sete, a sub-escala dos sintomas específicos do câncer de pulmão favoreceu o braço paclitaxel 135 mg/m2 (24 horas) + cisplatina, comparado ao braço cisplatina + etoposídeo. Para todos os outros fatores, não houve diferença entre os grupos de tratamento.
O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam paclitaxel em combinação com cisplatina no estudo em geral foi consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados apenas com paclitaxel, em 10 estudos clínicos realizados.
Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS
Dados de dois estudos abertos FASE II suportam o uso de paclitaxel como segunda linha de tratamento em pacientes com sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS. Cinquenta e nove dos 85 pacientes envolvidos nestes estudos receberam previamente terapia sistêmica, incluindo Interferon Alfa (32%), DaunoXome (31%), DOXIL(2%) e quimioterapia com doxorrubicina ( 42%), sendo que 64 % haviam recebido medicamentos da classe das antraciclinas. Oitenta e cinco por cento dos pacientes pré-tratados progrediram ou não toleraram a terapia sistêmica prévia.
No estudo CA 139-174, os pacientes receberam paclitaxel 135 mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 3 semanas (intensidade da dose pretendida 45 mg/m /semana). Os pacientes receberam 155 mg/m2 e 175 mg/m2 em ciclos subsequentes, caso nenhuma toxicidade dose limitante fosse observada.
Fatores de crescimento hematopoiético não foram utilizados inicialmente. No estudo CA 139-281 os pacientes receberam paclitaxel 100 mg/m2 com infusão de 3 horas a cada 2 semanas (intensidade da dose pretendida 50 mg/m /semana). Neste estudo os pacientes poderiam receber suporte hematopoiético antes de iniciar a terapia com paclitaxel, ou este suporte poderia ser iniciado como indicado; a dose de paclitaxel não foi aumentada. A intensidade da dose de paclitaxel utilizado nesta população foi menor do que a intensidade da dose recomendada para outros tumores sólidos.
Todos os pacientes apresentavam doenças disseminadas e de baixo risco. Aplicando os critérios da escala (ACTG) para os pacientes submetidos à terapia sistêmica prévia, 93 % eram de baixo risco em relação à extensão da doença (T1), 88 % com a contagem de CD4 lt;200 células/mm3 (I1) e considerando respectivas doenças sistêmicas 97 % apresentavam baixo risco (S1).
Todos os pacientes no estudo CA 139-174 apresentavam um status do desempenho Karnofsky de 80 ou 90 no valor basal; no estudo CA 139-281, havia 26 (46%) pacientes com um status do desempenho Karnofsky de 70 ou pior no valor basal.
TABELA 7 – Extensão da Doença no Início do Estudo -Percentual de Pacientes | |
| Visceral ±edema ± oral ± cutâneo | Terapia Sistêmica Prévia (n= 59) 42 |
| Edema ou linfonodo ± oral ± cutâneo | 41 |
| Oral ± cutâneo | 10 |
| Somente Cutâneo | 7 |
Embora a intensidade da dose planejada em dois estudos tenha sido ligeiramente diferente (45 mg/m2/semana no estudo CA 139-174 e 50 mg/m2/semana no estudo CA 139-281), a intensidade da dose administrada foi de 38-39 mg/m2/ semana em ambos estudos, com uma variação similar (20-24 a 51-61).
Eficácia
A eficácia do paclitaxel foi avaliada através da resposta tumoral cutânea, de acordo com os critérios da Emenda da ACTG e também através da busca de evidências de benefícios clínicos aos pacientes em 6 domínios de sintomas e/ou condições que estivessem comumente relacionadas ao sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.
Resposta tumoral cutânea
O objetivo da taxa de resposta era de 59% (95% IC: 46% a 72%) (35 de 59 pacientes) em pacientes com terapia sistêmica prévia. As respostas cutâneas foram primariamente definidas como rebaixamento de mais de 50% das lesões previamente levantadas.
TABELA 8 – Melhor Resposta Global (Critério da Emenda ACTG) -Percentual de Pacientes | |
| Resposta Completa | Terapia Sistêmica Prévia (n= 59) 3 |
| Resposta Parcial | 56 |
| Doença estável | 29 |
| Progressão | 8 |
| Morte precoce / Toxicidade | 3 |
O tempo mediano de resposta foi de 8,1 semanas e a duração mediana da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 10,4 meses (95% IC: 7,0 a 11,0 meses) para os pacientes que previamente receberam terapia sistêmica. O tempo mediano de progressão foi de 6,2 meses (95% lC: 4,6 a 8,7 meses).
Benefícios Clínicos Adicionais
A maioria dos dados dos pacientes beneficiados foi avaliada retrospectivamente (planos para esta análise não foram incluídos nos protocolos dos estudos). No entanto, as descrições clínicas e fotográficas indicaram benefícios claros em alguns pacientes, incluindo melhora da função pulmonar em pacientes com comprometimento pulmonar, melhora na deambulação, resolução de úlceras e diminuição de necessidade de analgésicos em pacientes com Sarcoma de Kaposi nos pés e melhora de lesões faciais e edema em pacientes com SK na face, extremidades e genitália.
Segurança
O perfil dos eventos adversos apresentados pelos pacientes com AIDS avançada ou de baixo risco de Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS que receberam paclitaxel foi, em geral, semelhante ao observado na análise de dados dos 812 pacientes com tumores sólidos.
Nos pacientes imunossuprimidos, entretanto, é recomendada uma menor intensidade de dose de paclitaxel e terapia de apoio, incluindo fatores de crescimento hematopoiético em pacientes com neutropenia grave. Pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem apresentar toxicidade hematológica mais severa do que em pacientes com tumores sólidos.
Características Farmacológicas
O paclitaxel possui atividade antitumoral.
Mecanismo de ação
O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.
Farmacocinética
A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de doses, até 300 mg/m2, e esquemas de infusão, variando de 3 a 24 horas e demonstrou ser não-linear e saturável com um aumento desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (Cmáx) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose, acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do clearance corpóreo total.
Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearance corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m . O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m , indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.
A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC(o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.
Distribuição
Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas; a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel.
Metabolismo
Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e pedaços de tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado fundamentalmente ao 6?-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos menores, o 3-p-hidroxipaclitaxel e o 6?,3′-p-diidroxipaclitaxel pelo CYP3A4. In vitro, o metabolismo do paclitaxel a 6?-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes. O efeito da disfunção renal sobre a disposição do paclitaxel não foi estudado.
Excreção
Após administração intravenosa de doses de 15 a 275 mg/m2 de paclitaxel por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um clearance não-renal extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes que receberam doses radio marcadas de 225 ou 250 mg/m2 de paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade recuperada nas fezes, enquanto que os metabólitos, principalmente o 6?-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.
Insuficiência Hepática
A disposição e toxicidade da infusão de 3 horas de paclitaxel foi avaliada em 35 pacientes com variados graus de função hepática. Em comparação com os pacientes com bilirrubina normal, a exposição plasmática ao paclitaxel em pacientes com nível de bilirrubina sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade (LSN), que receberam 175 mg/m2, foi aumentada, mas não com aumento aparente na frequência ou severidade da toxicidade.
Em cinco pacientes com nível de bilirrubina sérica total maior que 2 vezes LSN, houve uma incidência maior estatisticamente não significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida (110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição plasmática.
Cuidados de Armazenamento do Ontax
Este medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) e protegido da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Os frascos ampola de Ontax quando utilizados como multidose mantêm sua estabilidade física e química por até 28 dias (após sua primeira utilização) se armazenados em temperatura ambiente até 25°C e protegidos da luz até o final do prazo de validade do produto.
As soluções diluídas, se preparadas como recomendado são química e fisicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) e em condições de iluminação ambiente.
As soluções diluídas não devem ser refrigeradas.
Depois de preparado (em temperatura ambiente entre 15°C e 30ºC), este medicamento pode ser utilizado em 27 horas.
Características físicas
Ontax é uma solução límpida, transparente, ligeiramente amarelada e isenta de partículas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Dizeres Legais do Ontax
MS nº: 1.0033.0115.
Farmacêutica responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125.
Registrado por:
Libbs Farmacêutica LTDA.
Rua Josef Kryss, 250
São Paulo – SP
CNPJ 61.230.314/0001-75.
Fabricado por:
Libbs Farmacêutica LTDA.
Rua Alberto Correia Francfort, 88
Embu – SP
Indústria brasileira.
Venda sob prescrição médica.?
Uso restrito a hospitais.