Bula do Oxcarbazepina Zydus Nikkho

• Crises parciais (as quais envolvem os subtipos simples, complexos e crises parciais evoluindo para crises com generalização secundária);
• Crises tônico-clônicas generalizadas.

A Oxcarbazepina (substância ativa) é indicada como um medicamento antiepiléptico de primeira linha para uso como monoterapia ou terapia adjuvante.

A Oxcarbazepina (substância ativa) pode substituir outros medicamentos antiepilépticos quando o tratamento usado não for suficiente para o controle da crise.

Contraindicação do Oxcarbazepina – Zydus Nikkho

Hipersensibilidade conhecida à Oxcarbazepina (substância ativa) ou a qualquer um dos excipientes deste medicamento.

Como usar o Oxcarbazepina – Zydus Nikkho

Os comprimidos devem ser tomados com líquido.

Os comprimidos de 600 mg são sulcados e podem ser divididos para facilitar a deglutição pelos pacientes. A Oxcarbazepina (substância ativa) pode ser ingerida com ou sem alimentação.

Posologia

A Oxcarbazepina (substância ativa) é indicada para uso em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos. Em monoterapia e em terapia adjuvante, o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser iniciado com a dose clinicamente efetiva administrada em duas doses divididas.

A dose pode ser aumentada dependendo da resposta clínica do paciente.

Quando outros medicamentos antiepilépticos são substituídos por Oxcarbazepina (substância ativa), a dose dos medicamentos antiepilépticos concomitantes deve ser reduzida gradualmente com o início do tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

Na terapia adjuvante, como o total de medicamento antiepiléptico é aumentado, a dose de medicamentos concomitantes pode ser reduzida e/ou a dose de Oxcarbazepina (substância ativa) pode ser aumentada mais lentamente.

Monitoração terapêutica

O efeito terapêutico da Oxcarbazepina (substância ativa) é exercido principalmente através do metabólito ativo 10- mono-hidroxi (MHD) da Oxcarbazepina (substância ativa).

A monitoração dos níveis plasmáticos da Oxcarbazepina (substância ativa) ou do MHD não é rotineiramente garantida. No entanto, a monitoração dos níveis plasmáticos do MHD pode ser considerada durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa) a fim de descartar o não compliance, ou em situações nas quais se espera uma alteração no clearance (depuração) do MHD, incluindo:

• Alterações na função renal;
• Gravidez;
• Uso concomitante de medicamentos indutores de enzimas hepáticas.

Se alguma destas situações se aplicar, a dose de Oxcarbazepina (substância ativa) pode ser ajustada (com base nos níveis plasmáticos medidos de 2 a 4 horas após a dose) para manter o pico plasmático do MHD em níveis lt; 35 mg/L.

Monoterapia e tratamento adjuvante Adultos

Dose inicial recomendada

A dose inicial de Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser de 600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia) divididos em duas doses.

Dose de manutenção

Os efeitos terapêuticos satisfatórios são observados com 600 a 2.400 mg/dia. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de incrementos de 600 mg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial para atingir a resposta clínica desejada.

Dose máxima recomendada

No hospital, sob controle médico, são atingidos aumentos de até 2.400 mg/dia durante 48 horas. Doses diárias acima de 2.400 mg/dia não foram sistematicamente estudadas em estudos clínicos. Há experiência limitada com doses até 4.200 mg/dia.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

Dose inicial recomendada

Na monoterapia e na terapia adjuvante, a Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser iniciada com a dose de 8-10 mg/kg/dia, divididos em duas doses.

Dose de manutenção

A dose alvo de manutenção de Oxcarbazepina (substância ativa) na terapia adjuvante é de 30-46 mg/kg/dia e deve ser alcançada em mais de duas semanas.

Em um estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 3 a 17 anos), no qual a intenção foi atingir a dose alvo diária de 46 mg/kg/dia, a dose diária média foi 31 mg/kg/dia com a faixa de 6 a 51 mg/kg/dia.

No estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 1 mês e 4 anos de idade), no qual a intenção foi atingir a dose alvo diária de 60 mg/kg/dia, 56% dos pacientes atingiram a dose final de pelo menos 55 mg/kg/dia.

Dose máxima recomendada

Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada através de incrementos máximos de 10 mg/kg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial, para uma dose diária máxima de 60 mg/kg/dia, para atingir a resposta clínica desejada.

Efeito do ajuste de peso no clearance (depuração) do MHD na dosagem pediátrica

Sob monoterapia e terapia adjuvante, quando normalizada pelo peso corpóreo, o clearance (depuração) aparente (L/h/kg) do MHD (metabólito ativo da Oxcarbazepina (substância ativa)) diminui com a idade de tal maneira que crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade podem requerer o dobro da dose de Oxcarbazepina (substância ativa) por peso corpóreo em relação aos adultos; e crianças entre 4 a 12 anos de idade podem requerer uma dose 50% maior de Oxcarbazepina (substância ativa) por peso corpóreo em relação aos adultos.

Efeito de medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos concomitantes sobre a dosagem pediátrica

Para crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade, a influência da indução enzimática dos medicamentos antiepilépticos sobre o seu clearance (depuração) aparente normalizado pelo peso apresentou-se maior em relação a crianças mais velhas.

Para crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade, pode ser recomendado uma dose de Oxcarbazepina (substância ativa) por peso corpóreo aproximadamente 60% maior na terapia adjuvante sobre medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos em relação à monoterapia e terapia adjuvante com medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos.

Para crianças mais velhas sob tratamento com medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos, pode ser requerida uma dose por peso corpóreo apenas levemente maior do que suas contrapartes na monoterapia.

A Oxcarbazepina (substância ativa) não foi avaliada em estudos clínicos controlados em crianças com menos de 1 mês de idade.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais)

Não são necessárias recomendações especiais da dose em pacientes idosos, porque as doses terapêuticas são ajustadas individualmente. Ajustes de dose são recomendados em pacientes idosos com insuficiência renal (clearance – depuração – da creatinina lt; 30 mL/min).

É necessária uma monitoração criteriosa dos níveis de sódio em pacientes com risco de hiponatremia.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A Oxcarbazepina (substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, recomenda-se cautela na dosagem destes pacientes.

Insuficiência renal

Em pacientes com função renal comprometida (clearance – depuração – de creatinina lt; 30 mL/min) a terapia com Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser iniciada com a metade da dose usual de início, ou seja, 300 mg/dia e aumentada lentamente para atingir a resposta clínica necessária.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções do Oxcarbazepina – Zydus Nikkho

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade classe I (imediata) incluindo rash, pruridos, urticária, angioedema e relatos de anafilaxia foram reportados no período pós-comercialização.

Casos de anafilaxia e angioedema envolvendo a laringe, glote, lábios e pálpebras foram relatados em pacientes após tomar a primeira dose ou as doses subsequentes de Oxcarbazepina (substância ativa).

Se o paciente apresentar estas reações após tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), o medicamento deve ser descontinuado e um tratamento alternativo iniciado.

Pacientes que demonstraram reações de hipersensibilidade à carbamazepina devem ser informados que aproximadamente 25-30% desses pacientes podem apresentar reações de hipersensibilidade com Oxcarbazepina (substância ativa).

Reações de hipersensibilidade, incluindo reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos, podem também ocorrer em pacientes sem história de hipersensibilidade à carbamazepina.

Tais reações podem afetar a pele, fígado, sistemas circulatório e linfático ou outros órgãos, individual ou simultaneamente no contexto da reação sistêmica.

Em geral, se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade, a Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser imediatamente descontinuada.

Efeitos dermatológicos

Reações dermatológicas sérias associadas ao uso de Oxcarbazepina (substância ativa), incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema multiforme, têm sido relatadas muito raramente.

Pacientes com reações dermatológicas sérias podem requerer hospitalização, pois estas condições podem ser de risco à vida e, muito raramente, fatais.

Casos associados à Oxcarbazepina (substância ativa) ocorreram em adultos e crianças. O tempo médio de início foi de 19 dias.

Vários casos isolados de recorrência de reações sérias na pele provocados por Oxcarbazepina (substância ativa) foram relatados quando reiniciado o tratamento. Caso o paciente tenha uma reação na pele associada ao uso de Oxcarbazepina (substância ativa), deve-se considerar a descontinuação de Oxcarbazepina (substância ativa) e a prescrição de outro medicamento antiepiléptico.

Farmacogenômica

Há evidências crescentes de que os diferentes alelos de Antígenos de Histocompatibilidade Humano (HLA) possuem relação com as reações adversas cutâneas em pacientes predispostos.

Associação com HLA-B*1502

Estudos retrospectivos em pacientes de origem Chinesa Han e Tailandesa encontraram uma forte correlação entre reações cutâneas SSJ/NET associadas com a carbamazepina e a presença nestes pacientes de alelos de Antígeno de Histocompatibilidade Humano (HLA)-B*1502.

Como a estrutura química da Oxcarbazepina (substância ativa) é semelhante a da carbamazepina, há uma possibilidade de que os pacientes portadores do alelo HLA-B*1502 também tenham um risco aumentado de reações cutâneas SSJ/NET devido ao uso de Oxcarbazepina (substância ativa).

A frequência do alelo HLA-B*1502 varia de 2 a 12% em populações de chineses Han, cerca de 8% em populações tailandesas, e acima de 15% nas populações das Filipinas e algumas populações da Malásia. Frequências de alelos até cerca de 2% e 6% foram relatadas na Coreia e na Índia, respectivamente.

A frequência do alelo HLA-B*1502 é insignificante em pessoas de descendência europeia, várias populações africanas, povos indígenas das Américas, populações hispânicas e japonesas (lt;1%).

As frequências de alelos aqui listados representam a porcentagem de cromossomos na população especificada que portam o alelo de interesse, o que significa que a porcentagem de pacientes portadores de uma cópia do alelo em pelo menos um dos seus dois cromossomos (isto é, a ‘frequência portadora’) é quase duas vezes tão elevada quanto a frequência de alelos. Portanto, a porcentagem de pacientes que podem estar sob risco é quase o dobro da frequência do alelo.

O teste para a presença do alelo HLA-B*1502 deve ser considerado em pacientes com descendência de populações geneticamente de risco, antes de iniciar o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

O uso de Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser evitado em pacientes testados com resultado positivo para o HLA-B*1502 a menos que os benefícios superem claramente os riscos. HLA-B*1502 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de SSJ/NET em pacientes chineses em uso de outros medicamentos antiepilépticos (AED) associados com SSJ/NET.

Portanto, deve ser considerado evitar o uso de outros medicamentos associados com SSJ/NET em pacientes HLA-B*1502 positivos, quando terapias alternativas são igualmente efetivas.

Não é recomendada triagem em pacientes de populações em que a prevalência do alelo HLA-B*1502 é baixa ou nos pacientes que já utilizam a Oxcarbazepina (substância ativa), pois o risco de SSJ/NET ocorre nos primeiros meses de tratamento, independentemente do paciente ser portador de HLA-B*1502.

Associação com HLA-A*3101

O Antígeno de Histocompatibilidade Humano (HLA)-A*3101 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de reações adversas cutâneas, como SSJ, NET, DRESS, AGEP e rash maculopapular.

A frequência do alelo HLA-A*3101 varia amplamente entre as populações étnicas e a sua frequência é de cerca de 2 a 5% em populações europeias e cerca de 10% na população japonesa. A frequência deste alelo é estimada em menos de 5% na maioria das populações australianas, asiáticas, africanas e norte-americanas, com algumas exceções de 5 a 12%.

Frequência acima de 15% foi estimada em alguns grupos étnicos na América do Sul (Argentina e Brasil), América do Norte (EUA Navajo e Sioux, e México Sonora Seri) e sul da Índia (Tamil Nadu) e entre 10% a 15% em outras etnias nativas dessas regiões.

As frequências de alelos aqui listados representam a porcentagem de cromossomos na população especificada que portam o alelo de interesse, o que significa que a porcentagem de pacientes portadores de uma cópia do alelo em pelo menos um dos seus dois cromossomas (isto é, a ‘frequência portadora’) é quase duas vezes tão elevada quanto a frequência de alelos.

Portanto, a porcentagem de pacientes que pode estar em risco é quase o dobro da frequência do alelo.

Há dados que sugerem que o HLA-A*3101 está associado a um risco aumentado de reações adversas cutâneas induzidas por carbamazepina, incluindo SSJ, NET, erupção cutânea com eosinofilia (DRESS), ou pustulose exantemática aguda generalizada (AGEP) menos grave e rash maculopapular.

Não há dados suficientes que sustentem uma recomendação para realização do teste da presença do alelo HLA-A*3101 antes de iniciar o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

Geralmente não é recomendada a triagem genética para nenhum dos usuários atuais de Oxcarbazepina (substância ativa), pois o risco de SSJ/NET, AGEP, DRESS e rash maculopapular ocorre nos primeiros meses de terapia, independentemente do paciente ser portador de HLA-A*3101.

Limitação da triagem genética

Os resultados da triagem genética nunca devem substituir a observação clínica apropriada e acompanhamento do paciente. Muitos pacientes asiáticos positivos para HLA-B*1502 e tratados com Oxcarbazepina (substância ativa) não irão desenvolver SSJ/NET e pacientes negativos para HLA-B*1502 de qualquer etnia podem desenvolver SSJ/NET.

Da mesma forma, muitos pacientes positivos para HLA-A*3101 e tratados com Oxcarbazepina (substância ativa) não irão desenvolver SSJ, NET, DRESS, AGEP ou rash maculopapular e pacientes negativos para HLA-A*3101 de qualquer etnia podem desenvolver essas reações adversas cutâneas graves.

O papel de outros fatores possíveis no desenvolvimento de, e morbidade destas reações adversas cutâneas graves, como a dose de AED, adesão ao tratamento, medicações concomitantes, comorbidades e nível de monitoramento dermatológico não foram estudados.

Informações para os profissionais de saúde

Se o teste para a presença do alelo HLA-B*1502 for realizado, ‘HLA-B*1502 genotipagem’ de alta resolução é recomendado. O teste é positivo para um ou dois alelos HLA-B*1502 detectados e negativo se nenhum alelo HLA- B*1502 é detectado. Da mesma forma, se o teste para a presença do alelo HLA-A*3101 é realizado, ‘HLA-A*3101 genotipagem’ de alta resolução é recomendado. O teste é positivo para um ou dois alelos HLA-A*3101 detectados e negativo se nenhum alelo HLA-A*3101 é detectado.

Risco de agravamento de convulsões

O risco de agravamento de convulsões foi relatado com Oxcarbazepina (substância ativa). O risco de agravamento de convulsões é observado especialmente em crianças, mas também pode ocorrer em adultos. Em caso de agravamento de convulsões, a Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser descontinuada.

Hiponatremia

Têm sido observados níveis séricos de sódio abaixo de 125 mmol/L, usualmente assintomático e que não requer ajuste da terapia, em até 2,7% dos pacientes tratados com Oxcarbazepina (substância ativa).

A experiência de estudos clínicos mostra que níveis séricos de sódio retornaram ao normal quando a dose de Oxcarbazepina (substância ativa) foi reduzida, descontinuada ou quando os pacientes foram tratados conservadoramente (por ex.: restrição hídrica).

Os níveis séricos de sódio devem ser medidos antes do início da terapia em pacientes com patologias renais pré-existentes associadas a baixos níveis séricos de sódio (por ex.: síndrome semelhante à secreção inapropriada de ADH) ou em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos depletores de sódio (por ex.: diuréticos, medicamentos associados à secreção inapropriada de ADH).

Depois disso, os níveis séricos de sódio devem ser medidos após aproximadamente 2 semanas e a seguir a intervalos mensais durante os primeiros 3 meses de terapia, ou conforme necessário. Estes fatores de risco devem ser especialmente aplicados aos pacientes idosos.

Para pacientes em terapia com Oxcarbazepina (substância ativa) ao iniciar o uso de medicamentos depletores de sódio, o mesmo processo de acompanhamento dos níveis de sódio deve ser seguido. Em geral, se sintomas clínicos sugestivos de hiponatremia ocorrerem durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), a medição dos níveis de sódio deve ser considerada. Outros pacientes podem ter sódio sérico avaliado por exames laboratoriais de rotina.

Todos os pacientes com insuficiência cardíaca e falência cardíaca secundária devem ter avaliações regulares de seu peso para determinar a ocorrência de retenção de líquidos. Em caso de retenção de líquidos ou piora da condição cardíaca, o nível sérico de sódio deve ser avaliado. Se for observada hiponatremia, a restrição de água é uma medida importante.

Pacientes com distúrbios pré-existentes da condução (por ex.: bloqueio atrioventricular, arritmia) devem ser cuidadosamente acompanhados, pois a Oxcarbazepina (substância ativa) pode, muito raramente, conduzir a distúrbios na condução cardíaca.

Hipotireoidismo

O hipotireoidismo é uma reação adversa muito rara da Oxcarbazepina (substância ativa).

Considerando a importância dos hormônios tireoidianos no desenvolvimento das crianças após o nascimento, é aconselhável realizar um teste de função da tireoide antes do início da terapia com este medicamento na faixa etária pediátrica, especialmente em crianças com dois anos ou menos.

A monitoração da função da tireoide é recomendada na faixa etária pediátrica durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

Função hepática

Casos muito raros de hepatite foram relatados, a maioria resolvida favoravelmente. No caso de suspeita de hepatite, deve ser considerada a descontinuação de Oxcarbazepina (substância ativa). Deve-se ter cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática grave.

Função renal

Em pacientes com a função renal prejudicada (clearance – depuração – da creatinina inferior a 30 mL/min), recomenda-se cautela durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa) especialmente em relação à dose inicial e até a titulação da dose.

Efeitos hematológicos

Relatos muito raros de agranulocitose, anemia aplástica e pancitopenia têm sido observados em pacientes tratados com Oxcarbazepina (substância ativa) durante o período pós-comercialização.

No entanto, devido à incidência muito baixa destas condições e fatores duvidosos (por ex.: doença subjacente, medicação concomitante), a causalidade não pode ser estabelecida. A descontinuação do medicamento deve ser considerada, se ocorrer qualquer evidência de depressão da medula óssea.

Ideação e comportamento suicida

Ideação e comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações. Uma meta-análise randomizada, controlada com placebo de medicamentos antiepilépticos, mostrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é conhecido.

Portanto os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de ideação e comportamento suicida e o tratamento adequado deve ser considerado. Os pacientes (e cuidadores dos pacientes) devem ser instruídos a procurar orientação médica se os sinais de ideação ou comportamento suicida emergirem.

Contraceptivos hormonais

Mulheres em idade fértil devem ser advertidas de que o uso concomitante de Oxcarbazepina (substância ativa) e contraceptivos hormonais podem tornar os contraceptivos menos efetivos.

Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos não hormonais adicionais, quando estiver sob tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

Álcool

Deve-se ter cuidado ao se fazer uso de álcool em combinação ao tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), pois pode ocasionar um efeito sedativo aditivo.

Efeitos com a interrupção do tratamento

Como com todos os medicamentos antiepilépticos, a Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser descontinuada gradualmente para minimizar o potencial de aumento na frequência das crises.

Gravidez

Filhos de mães epilépticas são conhecidos por serem mais propensos a distúrbios no desenvolvimento, inclusive malformações. Dados sobre um limitado número de gestantes indicam que Oxcarbazepina (substância ativa) pode causar graves defeitos congênitos quando administrada durante a gestação.

As malformações congênitas mais frequentes observadas com a terapia com Oxcarbazepina (substância ativa) foram defeito do septo ventricular, defeito do septo atrioventricular, fenda palatina com lábio leporino, síndrome de Down, displasia de quadril (tanto unilateral quanto bilateral), esclerose tuberosa e malformação congênita da orelha.

Com base em dados de um registro de gravidez na América do Norte, a taxa de malformações congênitas maiores, definida como uma anormalidade estrutural com importância cirúrgica, médica ou cosmética, diagnosticada com 12 semanas de nascimento foi de 2,0% (IC 95% 0,6 a 5,1%), entre mães expostas à monoterapia com Oxcarbazepina (substância ativa) no primeiro trimestre.

Quando comparado com mulheres grávidas não expostas a quaisquer medicamentos antiepilépticos, o risco relativo (RR) de anomalia congênita em mulheres grávidas com a Oxcarbazepina (substância ativa) é (RR) de 1,6, IC 95% 0,46 a 5,7%.

Considerando estas informações:

• Se, durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), a paciente engravidar, ou se ela tiver planos de engravidar ou se a necessidade de se iniciar o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa) surgir durante a gravidez, o benefício potencial do fármaco deve ser cuidadosamente avaliado contra seus riscos potenciais de malformações fetais. Esses são particularmente importantes durante os três primeiros meses de gravidez;
• Doses efetivas mínimas devem ser oferecidas;
• Em mulheres em idade fértil, a Oxcarbazepina (substância ativa) deve ser administrada como monoterapia, sempre que possível;
• Pacientes devem ser aconselhadas a respeito da possibilidade de um aumento do risco de malformações e deve ser dada a oportunidade de avaliação pré-natal;
• Durante a gravidez, um tratamento antiepiléptico eficaz não deve ser interrompido, uma vez que o agravamento da doença é prejudicial para a mãe e para o feto.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Monitoramento e prevenção

Medicamentos antiepilépticos podem contribuir para a deficiência de ácido fólico, uma possível causa de contribuição às anormalidades fetais. A suplementação de ácido fólico é recomendada antes e durante a gravidez.

Por causa de mudanças fisiológicas na gravidez, os níveis plasmáticos do metabólito ativo da Oxcarbazepina (substância ativa), o 10-mono-hidroxi derivado (MHD), podem diminuir gradualmente durante a gravidez.

É recomendado que a resposta clínica seja cuidadosamente monitorada em mulheres fazendo tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa) durante a gravidez e a determinação de mudanças na concentração plasmática de MHD, deverá ser considerada para assegurar que o controle das convulsões seja mantido durante a gravidez.

Os níveis de MHD pós-parto também podem ser considerados para monitoração, especialmente quando a medicação tiver sido aumentada durante a gravidez.

Em crianças recém-nascidas

Distúrbios hematológicos causados por agentes antiepilépticos têm sido relatados. Por precaução, vitamina K1 pode ser administrada como uma medida preventiva durante as últimas semanas de gravidez e para os recém-nascidos.

A Oxcarbazepina (substância ativa) e seu metabólito ativo (MHD) atravessam a placenta. Em um caso descrito, as concentrações plasmáticas de MHD do recém- nascido e da mãe foram semelhantes.

Dados em animais

Estudos padrão de toxicidade reprodutiva em roedores e coelhos revelaram  feitos tais como aumento na incidência de mortalidade embrionária/fetal e/ou retardo no crescimento pré-natal e/ou pós-natal da prole para níveis de doses maternalmente tóxicas. Nesses houve um aumento nas malformações fetais em ratos em um dos oito estudos de toxicidade embrionária e fetal, que foram conduzidos tanto com Oxcarbazepina (substância ativa) como com MHD, e com doses que também causaram toxicidade materna. A evidência geral de todos os estudos com animais indicam que a Oxcarbazepina (substância ativa) tem menor potencial teratogênico em doses relevantes para humanos. No entanto, os estudos com animais não foram suficientes para excluir um efeito teratogênico da Oxcarbazepina (substância ativa).

Lactação

A Oxcarbazepina (substância ativa) e seu metabólito ativo (MHD) são excretados no leite materno. A relação de concentração leite materno/plasma foi de 0,5 para ambas as substâncias. Os efeitos da exposição do recém-nascido à Oxcarbazepina (substância ativa) por essa via não são conhecidos. Portanto, este medicamento não deve ser administrado durante a amamentação.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo

Contracepção

Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo altamente eficaz (de preferência não-hormonal; por exemplo, implantes intrauterinos) durante o tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

A Oxcarbazepina (substância ativa) pode resultar em uma falha do efeito terapêutico de contraceptivos orais contendo etinilestradiol e levonorgestrel.

Infertilidade

Não existem dados humanos sobre a fertilidade.

Em ratos, a fertilidade em ambos os sexos não foi afetada pela Oxcarbazepina (substância ativa) ou pelo MHD em doses orais de até 150 e 450 mg/kg/dia, respectivamente. No entanto, a interrupção da ciclicidade estral e diminuição do número de corpos lúteos, implantações e embriões vivos, foram observados em animais fêmeas com a dose mais elevada de MHD.

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Reações adversas, tais como tontura, sonolência, ataxia, diplopia, visão borrada, distúrbios visuais, hiponatremia e depressão do nível de consciência, foram relatados com Oxcarbazepina (substância ativa), especialmente no início do tratamento ou em ajustes de dose (mais frequentemente durante a fase de titulação).

Os pacientes devem, portanto, ter o devido cuidado ao dirigir um veículo ou operar máquinas.

Reações Adversas do Oxcarbazepina – Zydus Nikkho

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comumente relatadas são sonolência, dores de cabeça, tontura, diplopia, náusea, vômito e fadiga, ocorridas em mais de 10% dos pacientes.

Em estudos clínicos, as reações adversas observadas foram geralmente leves a moderadas em gravidade, de natureza transitória e ocorreram principalmente no início do tratamento.

A análise de perfil de reações adversas nos sistemas do organismo é baseada nas reações adversas provenientes de estudos clínicos relacionados à avaliação da Oxcarbazepina (substância ativa).

Adicionalmente, relatórios clinicamente significantes na experiência adversa de programas de pacientes e experiência pós-comercialização foram levados em consideração.

Tabela resumo das reações adversas dos estudos clínicos

As reações adversas dos estudos clínicos estão listadas de acordo com o sistema de classificação de órgão MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgão, as reações adversas são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes em primeiro.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comuns (? 1/10);
• Comuns (? 1/100, lt; 1/10);
• Incomuns (? 1/1.000, lt; 1/100);
• Raras (? 1/10.000, lt; 1/1.000);
• Muito raras (lt; 1/10.000).

* Hiponatremia clinicamente significante (sódio lt; 125 mmol/L) pode ocorrer muito raramente durante o uso de Oxcarbazepina (substância ativa). Isso geralmente ocorre durante os primeiros 3 meses de tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), apesar de existirem pacientes que tiveram sódio sérico lt; 125 mmol/L pela primeira vez depois de mais de 1 ano do início da terapia.

Em estudos clínicos em crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade, a reação adversa mais comumente relatada foi sonolência ocorrida em aproximadamente 11% dos pacientes. As reações adversas ocorridas com incidência ? 1% e lt; 10% (comum) foram: ataxia, irritabilidade, vômito, letargia, fadiga, nistagmo, tremor, diminuição do apetite e aumento do ácido úrico sanguíneo.

Reações adversas de relatos espontâneos e casos da literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas são provenientes de experiência pós-comercialização de Oxcarbazepina (substância ativa) por meio de relatos espontâneos e de casos oriundos da literatura. Por estas reações serem reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência, que é então, categorizada como desconhecida. As reações adversas são listadas de acordo com o sistema de classificação de órgão MedDRA, no qual, em cada sistema de órgão as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de seriedade.

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Síndrome semelhante à secreção inapropriada de ADH, com sinais e sintomas de letargia, náusea, tontura, diminuição da osmolaridade sérica (sangue), vômito, dor de cabeça, confusão ou outros sinais e sintomas neurológicos.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos, exantema pustuloso agudo generalizado.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimento

Queda.

Distúrbios do sistema nervoso

Distúrbios da fala (incluindo disartria); mais frequentes durante a titulação da dose de Oxcarbazepina (substância ativa).

Distúrbios musculoesqueléticos do tecido conjuntivo e dos ossos

Houve relatos de diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose e fraturas em pacientes com tratamento de longo prazo com Oxcarbazepina (substância ativa). O mecanismo com o qual a Oxcarbazepina (substância ativa) afeta o metabolismo ósseo não foi identificado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Oxcarbazepina – Zydus Nikkho

Inibição enzimática

A Oxcarbazepina (substância ativa) foi avaliada em microssomos do fígado humano para determinar sua capacidade de inibição da maioria das enzimas citocromo P450 responsável pelo metabolismo de outros fármacos.

Os resultados demonstraram que a Oxcarbazepina (substância ativa) e seu metabólito farmacologicamente ativo (o mono-hidroxi derivado, MHD) inibe a CYP2C19.

Portanto, surgiram interações quando altas doses de Oxcarbazepina (substância ativa) foram coadministradas com medicamentos que são metabolizados pela CYP2C19 (por ex.: fenobarbital, fenitoína). Em alguns pacientes tratados com Oxcarbazepina (substância ativa) e medicamentos metabolizados via CYP2C19 uma redução da dose dos medicamentos coadministrados pode ser necessária.

Em microssomos do fígado humano, a Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD têm pequena ou nenhuma capacidade de inibir as funções das seguintes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11.

Indução enzimática

A Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD induzem in vitro e in vivo, os citocromos CYP3A4 e CYP3A5 responsáveis pelo metabolismo de antagonistas de di-hidropiridina cálcica, contraceptivos orais e medicamentos antiepilépticos (por ex.: carbamazepina) resultando em uma concentração plasmática reduzida destes fármacos.

Um decréscimo nas concentrações plasmáticas pode ser observado para outros medicamentos, principalmente os metabolizados pela CYP3A4 e CYP3A5, como os imunossupressores (por ex.: ciclosporina).

In vitro, a Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD são fracos indutores da UDP-glucuronil transferase. Portanto, in vivo, eles são improváveis de obter efeito sobre medicamentos que são eliminados principalmente por conjugação através das UDP-glucuronil transferase (por ex.: ácido valproico, lamotrigina).

Mesmo em vista do fraco potencial de indução da Oxcarbazepina (substância ativa) e MHD, uma dose elevada de medicamentos concomitantemente usados que são metabolizados via CYP3A4 ou via conjugação (UDPGT), pode ser necessária.

No caso de descontinuação do tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa), uma redução da dose do medicamento concomitante pode ser necessária. Estudos de indução conduzidos com hepatócitos humanos confirmaram que a Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD são fracos indutores de isoenzimas das subfamílias CYP2B e 3A4.

O potencial de indução da Oxcarbazepina (substância ativa)/MHD em outras isoenzimas CYP não é conhecido.

Medicamentos antiepilépticos

O potencial de interações entre Oxcarbazepina (substância ativa) e outros medicamentos antiepilépticos foi avaliado em estudos clínicos. O efeito destas interações nas AUCs e Cmin médias está resumido na Tabela 1:

Tabela 1. Resumo das interações de medicamentos antiepilépticos com Oxcarbazepina (substância ativa)

In vivo, os níveis plasmáticos de fenitoína aumentaram para até 40% quando a Oxcarbazepina (substância ativa) foi administrada em doses acima de 1.200 mg/dia. Portanto, a administração de doses de Oxcarbazepina (substância ativa) maiores do que 1.200 mg/dia durante terapia adjuvante pode requerer uma diminuição na dose de fenitoína.

Entretanto, o aumento no nível de fenobarbital é pequeno (15%) quando administrado com Oxcarbazepina (substância ativa).

Indutores fortes de enzimas citocromo P450 (por ex.: carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) têm mostrado diminuir o nível plasmático de MHD (29-40%).

Não foi observada autoindução com Oxcarbazepina (substância ativa).

Contraceptivos hormonais

A Oxcarbazepina (substância ativa) demonstrou ter uma influência nos dois componentes de um contraceptivo oral, etinilestradiol (EE) e levonorgestrel (LNG). As médias dos valores de AUC de EE e LNG diminuíram para 48-52% e 32-52%, respectivamente.

Não foram conduzidos estudos com outros contraceptivos orais ou implantes.

Portanto, o uso concomitante de Oxcarbazepina (substância ativa) com contraceptivos hormonais pode tornar esses contraceptivos ineficazes.

Antagonistas de cálcio

Após uma coadministração repetida de Oxcarbazepina (substância ativa) os valores da AUC de felodipino foram reduzidos em 28%. Entretanto, os níveis plasmáticos permaneceram na extensão da terapia recomendada.

Por outro lado, verapamil produziu um decréscimo de 20% nos níveis plasmáticos de MHD. Esse decréscimo nos níveis plasmáticos de MHD não é considerado clinicamente relevante.

Outras interações medicamentosas

A cimetidina, a eritromicina e o dextropropoxifeno não tiveram efeito sobre a farmacocinética de MHD, enquanto viloxazina produziu mudanças mínimas no nível plasmático de MHD (cerca de 10% mais alto após coadministrações repetidas).

Resultados com varfarina não mostraram evidência de interações com dose única nem com doses repetidas de Oxcarbazepina (substância ativa).

Ação da Substância Oxcarbazepina – Zydus Nikkho

Resultados da eficácia

Um total de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvante e 8 como monoterapia foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para crises com generalização secundária. Todos os estudos comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas.

Dois estudos dose-controlados de substituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de medicamentos antiepilépticos que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína e valproato, confirmaram eficácia quando esses medicamentos antiepilépticos foram substituídos por Oxcarbazepina (substância ativa). Dois estudos foram conduzidos em crianças (de 3 a 17 anos), um em terapia adjuvante versus placebo, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína.

A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2.400 mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais incluíram média ou porcentagem de mudança na frequência de crises a partir do basal em estudos adjuvantes e tempo para se obter critérios de exclusão pré-definidos ou a porcentagem de pacientes que preencheram os critérios de exclusão em estudos de monoterapia.

Um estudo de terapia adjuvante, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 4 anos) com crises parciais inadequadamente controladas em um para dois medicamentos antiepilépticos concomitantes, foi conduzido comparando com duas doses de Oxcarbazepina (substância ativa).

A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação da mudança absoluta no estudo da frequência de crise específica por 24 horas comparado com a frequência de crise no basal. Esta comparação foi estatisticamente significante em prol da Oxcarbazepina (substância ativa) 60 mg/kg/dia.

Um estudo de monoterapia, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 16 anos) com crises inadequadamente controladas ou com novas crises parciais, foi conduzido comparando duas doses de Oxcarbazepina (substância ativa).

A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação do tempo para atingir o critério de exclusão o qual não foi estatisticamente significante.

A maioria dos pacientes nos dois grupos de tratamento não experimentou crises confirmadas com vídeo EEG durante o estudo e completou os cinco dias de estudo.

Demonstrou-se que a Oxcarbazepina (substância ativa) tem eficácia semelhante a outros medicamentos antiepilépticos de primeira linha (por ex.: ácido valproico, fenitoína e carbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com Oxcarbazepina (substância ativa).

Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas, que foram tratados com Oxcarbazepina (substância ativa), não apresentaram crises por mais de 12 meses de tratamento durante estes estudos.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico

Grupo Farmacoterapêutico:

antiepilépticos.

Código ATC:

N03A F02.

Mecanismo de ação

A atividade farmacológica da Oxcarbazepina (substância ativa) é primariamente manifestada através do metabólito MHD (mono-hidroxi derivado) da Oxcarbazepina (substância ativa).

Acredita-se que o mecanismo de ação da Oxcarbazepina (substância ativa) e do MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição da descarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos.

Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e modulação de canais de cálcio voltagem-dependentes ativados podem também contribuir para os efeitos anticonvulsivantes. Não foram encontradas interações significantes com neurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores.

Propriedades farmacodinâmicas

A Oxcarbazepina (substância ativa) e seu metabólito ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a frequência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesus com implantes de alumínio.

Nenhuma tolerância foi observada (por ex.: atenuação de atividade anticonvulsivante) nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados diariamente por 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com Oxcarbazepina (substância ativa) ou MHD.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral deste medicamento, a Oxcarbazepina (substância ativa) é completamente absorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo (10-mono-hidroxi derivado, MHD).

Após a administração de uma dose única de 600 mg de Oxcarbazepina (substância ativa) comprimidos em voluntários sadios do sexo masculino em jejum, o valor médio da C_máx de MHD foi de 34 micromol/L com a média correspondendo a t_máx de 4,5 horas.

Após a administração de uma dose única de 600 mg de Oxcarbazepina (substância ativa) suspensão oral em voluntários sadios em jejum do sexo masculino, o valor médio da C_máx de MHD foi de 24,9 micromol/L, com a média correspondendo a t_máx de 6 horas.

As formulações comprimidos e suspensão de Oxcarbazepina (substância ativa) são bioequivalentes desde que a média geométrica (intervalo de confiança de 90%) da dose única, da C_max no estado de equilíbrio, e da AUC de MHD, estejam na faixa de 0,85 a 1,06.

Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma foi devido à Oxcarbazepina (substância ativa) inalterada, aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescente foi atribuído aos metabólitos secundários menores, os quais foram rapidamente eliminados.

A alimentação não tem efeito na proporção e extensão da absorção da Oxcarbazepina (substância ativa), portanto, este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentação.

Distribuição

O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros.

Aproximadamente 40% do MHD liga-se a proteínas séricas, predominantemente à albumina. A ligação foi independente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante.

A Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida.

Biotransformação/metabolismo

A Oxcarbazepina (substância ativa) é rapidamente biotransformada por enzimas citosólicas no fígado em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico deste medicamento.

O MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido glicurônico. Quantidades menores (4% da dose) são oxidados para o metabólito farmacologicamente inativo (derivado 10,11- diidroxi, DHD).

Eliminação

A Oxcarbazepina (substância ativa) é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos, os quais são principalmente excretados pelos rins. Mais de 95% da dose aparece na urina, com menos de 1% como Oxcarbazepina (substância ativa) inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4% da dose administrada.

Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina também como glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito DHD inativo é aproximadamente 3% e a quantidade de conjugados da Oxcarbazepina (substância ativa) é 13% da dose.

A Oxcarbazepina (substância ativa) é rapidamente eliminada do plasma com valor aparente de meia-vida plasmática entre 1,3 e 2,3 horas.

Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é 9,3 ± 1,8 h.

Linearidade/não linearidade

Quando a Oxcarbazepina (substância ativa) é administrada duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2-3 dias.

No steady-state (estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2.400 mg/dia.

Populações especiais

Insuficiência hepática

A farmacocinética e o metabolismo da Oxcarbazepina (substância ativa) e MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática após dose oral de 900 mg. Insuficiência hepática leve a moderada não afetou a farmacocinética da Oxcarbazepina (substância ativa) e do MHD. A Oxcarbazepina (substância ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Há uma correlação linear entre o clearance (depuração) de creatinina e o clearance (depuração) renal do MHD. Quando a Oxcarbazepina (substância ativa) é administrada como uma dose única de 300 mg, em pacientes com disfunção renal (clearance de creatinina lt; 30 mL/min), a meia-vida de eliminação de MHD é prolongada por até 19h com o dobro do aumento na AUC.

Pacientes pediátricos

O clearance (depuração) do MHD ajustado ao peso diminui quando a idade e o peso aumentam aproximando ao dos adultos. O clearance (depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 1 mês a 4 anos de idade é 93% maior do que em adultos.

Portanto, é esperado que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca da metade da que ocorre em adultos quando tratados com uma dose similar ajustada ao peso. O clearance (depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 4 a 12 anos de idade é 43% maior do que em adultos.

Portanto, espera-se que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca de dois terços da que ocorre em adultos quando tratados com uma dose similar ajustada ao peso.

Quando o peso aumenta, para pacientes acima de 13 anos de idade, espera-se que o clearance (depuração) de MHD ajustado ao peso seja o mesmo que o de adultos.

Gravidez

Por causa de mudanças fisiológicas na gravidez, os níveis plasmáticos de MHD, podem diminuir gradualmente durante a gravidez.

Pacientes geriátricos

Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de Oxcarbazepina (substância ativa) em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18 a 32 anos de idade).

As comparações dos clearances (depurações) de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance (depuração) de creatinina.

Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.

Sexo

Não têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo em crianças, adultos ou idosos.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não demonstraram risco especial para humanos, baseados em estudos de toxicidade após doses repetidas, segurança farmacológica e genotoxicidade com Oxcarbazepina (substância ativa) e seu metabólito farmacologicamente ativo, mono-hidroxi derivado (MHD).

Imunotoxicidade

Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que o MHD (e a Oxcarbazepina (substância ativa) em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidade tardia.

Mutagenicidade

A Oxcarbazepina (substância ativa) aumentou as frequências de mutação em um teste de Ames in vitro, na ausência de ativação metabólica de uma das cinco cepas bacterianas. A Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD produziram aumentos em aberrações cromossômicas e/ou poliploidia no ovário de hamster Chinês em um estudo in vitro na ausência de ativação metabólica.

O MHD foi negativo no teste de Ames, e nenhuma atividade mutagênica ou clastogênica foi encontrada tanto com a Oxcarbazepina (substância ativa) ou o MHD em células de hamster Chinês V79 in vitro. A Oxcarbazepina (substância ativa) e o MHD foram ambos negativos para efeitos clastogênicos ou aneugênicos (formação de micronúcleos) em um estudo in vivo de medula óssea de ratos.

Carcinogenicidade

Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares e nas células granulosas do trato genital feminino (ratos) em animais tratados.

A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas; um efeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com Oxcarbazepina (substância ativa).

Tumores testiculares podem ter sido induzidos por concentrações elevadas de hormônio luteinizante. Devido à ausência de tal aumento em humanos, esses tumores são considerados sem relevância clínica.

Um aumento relacionado à dose na incidência de tumores de células granulosas do trato genital feminino (cérvix e vagina) foi notado em um estudo com MHD de carcinogenicidade em ratos. Esses efeitos ocorreram a níveis de exposição comparáveis com exposição clínica prevista.

O mecanismo de desenvolvimento destes tumores não foi completamente elucidado, mas poderia estar relacionado ao aumento específico dos níveis de estradiol nos ratos. A importância clínica desses tumores não está clara.

Toxicidade reprodutiva

Para toxicidade reprodutiva, ver “Gravidez e lactação”.