Bula do Pegasys

Pegasys está indicado para o tratamento de hepatite crônica B (HCB), tanto na forma HBeAg-positiva como HBeAg-negativa, em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença do fígado compensada e com evidência de multiplicação viral (carga viral detectável) e inflamação do fígado.

Hepatite crônica C

Pegasys isolado ou em combinação com ribavirina está indicado para o tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença do fígado compensada.

A combinação de Pegasys e ribavirina está indicada a pacientes sem tratamento prévio e a pacientes que falharam ao tratamento prévio com alfainterferona (peguilada ou não peguilada), combinada ou não à terapia com ribavirina.

Coinfecção HCV-HIV

Pegasys isolado ou em combinação com ribavirina está indicado para o tratamento de hepatite crônica C em pacientes não-cirróticos e em pacientes cirróticos com doença do fígado compensada coinfectados pelo HIV e clinicamente estáveis.

Como o Pegasys funciona?

Pegasys apresenta as atividades antivirais (que combate ou destrói os vírus) e antiproliferativas (impedindo a multiplicação viral) in vitro da alfainterferona 2a.

O tempo estimado para o início da ação farmacológica de Pegasys é entre 24 e 36 horas após sua aplicação.

Contraindicação do Pegasys

Pegasys é contraindicado em

• Pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida às alfainterferonas, a produtos derivados de Escherichia coli (bactéria), ao polietilenoglicol ou a qualquer componente do produto;
• Pacientes com hepatite autoimune;
• Pacientes com cirrose (doença crônica e grave do fígado) descompensada;
• Pacientes cirróticos co-infectados HCV-HIV na classificação de gravidade de Child-Pugh gt; 6, exceto se devido somente à hiperbilirrubinemia indireta causada por medicamentos como atazanavir e indinavir.

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em pacientes com idade inferior a 18 anos. Além disso, as soluções injetáveis de Pegasys contêm álcool benzílico. Foram relatados raros casos de morte em neonatos e crianças associados à exposição excessiva ao álcool benzílico.

Não se conhece a quantidade de álcool benzílico em que pode ocorrer toxicidade ou efeitos adversos em neonatos ou crianças. Portanto, não se deve usar Pegasys em neonatos ou crianças menores que 3 anos de idade.

Este medicamento é contraindicado para uso por menores de 3 anos de idade e neonatos.

A terapia com ribavirina é contraindicada a mulheres que estejam grávidas e a parceiros masculinos de mulheres que estejam grávidas. Deve-se ter extremo cuidado para evitar gravidez em pacientes do sexo feminino ou em parceiras de pacientes do sexo masculino que estejam recebendo ribavirina durante o tratamento e até 6 meses após a interrupção do tratamento com ribavirina.

Desta forma, mulheres grávidas não devem ser expostas a terapia combinada de Pegasys com ribavirina, devido ao uso de ribavirina.

A terapia com ribavirina não deve ser iniciada até que um resultado de teste de gravidez negativo seja obtido imediatamente antes do início da terapia.

Qualquer método de controle de natalidade pode falhar. Portanto, é muito importante que mulheres com potencial reprodutivo e seus parceiros usem simultaneamente duas formas de contracepção efetiva, durante o tratamento e por 6 meses após o tratamento ter sido concluído.

Por favor, consulte as informações de bula de ribavirina, quando Pegasys for usado em combinação com ribavirina.

Como usar o Pegasys

A administração de Pegasys deve ser via subcutânea e limitada ao abdome e à coxa. A exposição ao Pegasys foi reduzida nos estudos que avaliaram a administração de Pegasys no braço em comparação com a administração no abdome e na coxa.

Posologia do Pegasys

Hepatite crônica B 

A dose recomendada de Pegasys para hepatite crônica B HBeAg-positiva e HBeAg-negativa é de 180 mcg uma vez por semana. A duração recomendada da terapia é de 48 semanas.

Hepatite crônica C 

A dose recomendada de Pegasys isolado ou em combinação com ribavirina, em pacientes virgens de tratamento, é de 180 mcg, uma vez por semana. A ribavirina deve ser administrada por via oral, junto com a alimentação, quando for associada a Pegasys.

A duração da terapia combinada com ribavirina para hepatite crônica C pode ser ajustada a critério médico dependendo do tipo de vírus que você está infectado, da resposta ao tratamento e se você já foi tratado anteriormente.

A dose de ribavirina, quando administrada em associação com Pegasys em pacientes com genótipos 1 e 4, deve ser de 1000 mg (indivíduos com menos de 75 kg) ou 1200 mg (indivíduos com 75 kg ou mais).

A dose de ribavirina, quando administrada em associação com Pegasys em pacientes com genótipos 2 e 3, deve ser de 800 mg.

Hepatite crônica C em pacientes com falha ao tratamento prévio 

A dose recomendada de Pegasys em combinação com ribavirina é 180 mcg uma vez por semana. Em pacientes com lt; 75 kg e gt; 75 kg , 1.000 mg e 1.200 mg de ribavirina, respectivamente, devem ser administrados diariamente.

A ribavirina deve ser administrada por via oral, junto com a alimentação, quando for associada a Pegasys.

A duração recomendada de terapia é de 72 semanas em pacientes com genótipo 1 ou 4, e de 48 semanas para pacientes com genótipo 2 ou 3.

Coinfecção HCV-HIV 

A dose recomendada de Pegasys isolado ou em combinação com 800 mg/dia de ribavirina é de 180 mcg uma vez por semana durante 48 semanas, independentemente do genótipo. A segurança e a eficácia da terapia combinada com doses de ribavirina superiores a 800 mg diariamente ou com a duração da terapia inferior a 48 semanas ainda não foram estudadas.

Populações especiais

Insuficiência renal:

Os pacientes devem ser sempre monitorados independentemente da dose inicial ou do grau de comprometimento renal, devendo ser realizadas reduções adequadas da dose de Pegasys a critério médico, em caso de reações adversas ou dependendo do grau de comprometimento renal.

Insuficiência hepática:

Pegasys demonstrou ser eficaz e seguro em pacientes com cirrose compensada (Child-Pugh A). Pegasys não foi estudado em pacientes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C ou com varizes esofágicas hemorrágicas). Para maiores informações, consulte o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Pegasys?

Caso perceba que se esqueceu de aplicar a injeção 1 ou 2 dias após a data programada, a dose recomendada deverá ser administrada o mais rápido possível. A próxima injeção deverá ser administrada na data que foi previamente agendada.

Em caso de atraso de 3 a 5 dias, a dose recomendada deverá ser administrada o mais rápido possível, e as próximas doses deverão ser administradas a intervalos de 5 dias até que retorne ao dia da semana que foi anteriormente agendado para as aplicações.

Exemplo:

a injeção habitual de Pegasys é na segunda-feira. Você se lembra na sexta-feira de que esqueceu de aplicar a injeção na segunda-feira (4 dias de atraso). A dose deverá ser administrada imediatamente na sexta-feira e a próxima deverá ser na quarta-feira (5 dias após a dose de sexta-feira). A próxima injeção será na segunda-feira, 5 dias após a injeção da quarta-feira. Dessa maneira, você estará de volta ao dia da semana que foi previamente agendado e deverá continuar as administrações na segunda-feira.

Se você perceber que se esqueceu de injetar 6 dias após a data programada, deve-se esperar e aplicar a dose no próximo dia que corresponde ao dia da semana que foi previamente agendado.

Não use dose dobrada para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista

Precauções do Pegasys

A substituição de Pegasys por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

O tratamento com Pegasys isolado ou em terapia de combinação Pegasys e ribavirina deve ser realizado sob a supervisão de um médico qualificado e poderá causar efeitos adversos (indesejados) moderados a graves podendo haver necessidade de redução da dose, interrupção temporária ou descontinuação permanente da terapia.

Como os tratamentos com Pegasys e Pegasys mais ribavirina podem estar associados à redução dos glóbulos brancos, plaquetas e glóbulos vermelhos (anemia), recomenda-se que todos os pacientes sejam submetidos a testes laboratoriais padrão (contagem de células do sangue, níveis hormonais, entre outros) antes do início do tratamento com Pegasys ou da terapia de combinação Pegasys e ribavirina.

Após o início da terapia, esses testes devem ser realizados periodicamente a intervalos regulares. Quando houver queda significativa da contagem de células do sangue, a terapia com Pegasys ou Pegasys e ribavirina poderá ser reduzida ou descontinuada a critério médico.

Informe seu médico se você já descontinuou um tratamento anterior para Hepatite C por ter apresentado anemia ou redução da contagem de células sanguíneas. Seu médico avaliará os riscos e benefícios deste tratamento.

A segurança e a eficácia do tratamento de Pegasys e ribavirina não foram estabelecidas em pacientes que receberam transplante do fígado e outros órgãos. Assim como outras alfainterferonas, rejeições de transplante de fígado e rim têm sido reportadas com o uso de Pegasys, sozinho ou em combinação com ribavirina.

O aparecimento de febre após o uso de Pegasys pode estar relacionado ao tratamento, mas também pode ser sinal de infecção, que pode ser grave e que necessitaria de tratamento imediato. Sempre avise ao seu médico se apresentar febre durante o tratamento.

O uso de Pegasys ou de Pegasys com ribavirina pode piorar ou desencadear distúrbios autoimunes, psoríase (descamação da pele), distúrbios endócrinos (da tireoide, hiperglicemia, hipoglicemia ou diabetes mellitus), neuropsiquiátricos (como depressão, pensamento suicida ou tentativa de suicídio), oftalmológicos (retinopatias que se manifestam com diminuição da visão), distúrbios cardiovasculares (hipertensão, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva, dor torácica e infarto do miocárdio), alergias agudas e sérias (urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), distúrbios pulmonares (pneumonia, pneumonite, infiltrados pulmonares que se manifestam com tosse, falta de ar) e distúrbios na função hepática.

Portanto, antes de iniciar o tratamento, você deve informar ao seu médico se você apresenta alguma doença prévia além da hepatite.

Caso haja o surgimento ou agravamento de outras doenças durante o tratamento, também informe ao seu médico.

Em caso de qualquer alteração do estado cardiovascular, o médico poderá interromper a terapia com ribavirina.

Por favor, consulte as informações de bula da ribavirina.

Assim como para outras alfainterferonas, observou-se elevação nos níveis de enzimas do fígado acima dos valores observados no início do tratamento.

Em pacientes com hepatite crônica C, quando o aumento nos níveis dessas enzimas for progressivo (apesar da redução de dose) ou acompanhado por elevação de bilirrubina, a terapia deve ser descontinuada a critério médico.

Ao contrário da hepatite C, podem ocorrer exacerbações da hepatite crônica B durante a terapia, caracterizadas por aumentos transitórios e potencialmente significativos dos níveis de enzimas do fígado no sangue. Nos estudos clínicos com Pegasys em HBV, aumentos importantes das enzimas do fígado foram acompanhados por alterações leves em outros parâmetros da função hepática mas sem evidência de descompensação hepática.

Em alguns casos, a dose de Pegasys foi reduzida ou suspensa até que as elevações das enzimas do fígado diminuíssem. Nos demais casos, a terapia foi mantida sem alterações. Em todos os casos, recomendou-se uma monitoração mais frequente da função hepática.

Pacientes coinfectados com HCV-HIV e com cirrose grave que receberam terapia anti-HIV altamente ativa concomitantemente tiveram maior risco de piora da função do fígado e, possivelmente, de morte, quando tratados com alfainterferonas, incluindo Pegasys com ou sem ribavirina.

Durante o tratamento, os pacientes coinfectados devem ser monitorados cuidadosamente com relação a sinais e sintomas de descompensação hepática (incluindo ascite, encefalopatia, sangramento digestivo, distúrbio da função de síntese hepática, exemplo

Valor gt;7 na classificação de gravidade de Child-Pugh).

O tratamento com Pegasys deve ser descontinuado imediatamente em pacientes com descompensação hepática.

Até o momento, não há informações de que alfapeginterferona 2a possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Interações medicamentosas

Não houve superposição desfavorável de efeitos entre Pegasys e ribavirina nos estudos em pacientes com hepatite crônica C nos quais Pegasys foi usado em combinação com ribavirina.

Semelhantemente, a lamivudina não interferiu negativamente no efeito de Pegasys nos estudos em pacientes com hepatite crônica B nos quais Pegasys foi usado em combinação com lamivudina.

As concentrações de teofilina no sangue devem ser monitoradas e devem ser feitos ajustes apropriados na dose de teofilina para pacientes que recebem terapia concomitante de teofilina e Pegasys ou Pegasys e ribavirina.

Os pacientes que utilizam metadona devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de toxicidade por esse medicamento.

A ribavirina não parece ser afetada pela administração concomitante de lamivudina, zidovudina ou estavudina.

No entanto, a administração concomitante de ribavirina e didanosinanão é recomendada. Foram relatados casos graves/fatais em pacientes que utilizaram essa combinação.

Em casos individuais nos quais o benefício da administração concomitante de ribavirina com azatioprina supere o risco potencial, recomenda-se monitoramento hematológico.

Um estudo clínico, investigando a combinação de telbivudina com alfapeginterferona 2a, indica que a combinação está associada a aumento do risco de neuropatia periférica (comprometimento dos nervos periféricos que se manifesta por formigamentos, perda de sensibilidade).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Pegasys

As reações adversas observadas com outras alfainterferonas sozinhas ou em combinação com ribavirina podem ser esperadas com Pegasys ou terapia combinada Pegasys e ribavirina, respectivamente.

A frequência e a gravidade das reações adversas mais comumente relatadas são semelhantes em pacientes tratados com Pegasys ou Pegasys e ribavirina e com alfainterferonas ou alfainterferonas com ribavirina, respectivamente.

As reações adversas relatadas com maior frequência com Pegasys e Pegasys e ribavirina foram, em sua maioria, de intensidade leve a moderada, podendo ser tratadas sem a necessidade de modificação de dose ou interrupção da terapia.

As reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), são 

Hepatite crônica B (Pegasys):

Febre, dor muscular, dor de cabeça, cansaço, queda de cabelo, falta de apetite, fraqueza, dor nas articulações, irritação no local da injeção, insônia, calafrio, tontura, enjoo, diarreia, coceira, emagrecimento, depressão, dor abdominal, irritabilidade, ansiedade, diminuição da concentração, tosse, falta de ar, pele seca, dor e irritação da pele.

Hepatite crônica C (Pegasys ou Pegasys e ribavirina):

Cansaço, dor de cabeça, dor muscular, febre, calafrio, insônia, enjoo, queda de cabelo, irritabilidade, dor nas articulações, perda de apetite, irritação no local da injeção, depressão, coceira, tontura, fraqueza, diarreia, irritação na pele, pele seca, dor abdominal, falta de ar, diminuição da concentração, dor, ansiedade, tosse e emagrecimento.

Coinfecção HCV-HIV (Pegasys e ribavirina):

Febre, cansaço, dor de cabeça, dor muscular, fraqueza, náuseas, perda de apetite, depressão, insônia, emagrecimento, diarreia, dor nas articulações, calafrios, irritabilidade, queda de cabelo, irritação no local da injeção, ansiedade, tontura, falta de ar, dor abdominal, dor, coceira, pele seca, tosse, diminuição da concentração e irritação da pele.

As reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) relatadas por pacientes usando associação de Pegasys e ribavirina ou monoterapia com Pegasys para hepatite crônica B, hepatite crônica C e coinfecção pelos vírus da hepatite crônica C e HIV foram

Herpes simples (lesões bolhosas na pele), infecção urinária, bronquite, candidíase oral (infecção na boca por um fungo chamado Candida, conhecida como sapinho), alteração nos nódulos linfáticos, diminuição na contagem dos glóbulos vermelhos, diminuição na contagem das plaquetas, hipotireoidismo, hipertireoidismo (alterações na tiroide), comprometimento de memória, distúrbio de paladar, formigamento, diminuição da sensibilidade da pele, tremores, distúrbios emocionais, alteração do humor, nervosismo, agressividade, redução da libido (desejo sexual), enxaqueca, sonolência, aumento da sensibilidade da pele, pesadelos, desmaio, turvamento da visão, ressecamento dos olhos, inflamação e dor nos olhos, vertigem, dor de ouvido, palpitações, edema periférico (inchaço), batimento cardíaco acelerado, ruborização, garganta irritada, inflamação nasal, nasofaringite, sinusite, falta de ar ao esforço, sangramento nasal, vômito, dor abdominal, flatulência, boca seca, ulceração (lesão) oral, sangramento da gengiva, estomatite (aftas), dificuldade para engolir, inflamação da língua, distúrbios de pele, vermelhidão, irritação cutânea, psoríase (doença na qual aparecem manchas descamativas endurecidas e vermelhas, geralmente perto das articulações), inflamação da pele, reação de sensibilidade à luz, aumento do suor, suor noturno, dor óssea, dor nas costas, dor no pescoço, câimbras musculares, fraqueza muscular, dor musculo-esquelética, inflamação da articulação, impotência, sintomas semelhantes à gripe, malestar, sonolência, fogachos, dor no peito e sede.

Outras reações adversas relatadas em mais de 1% e menos de 2% dos pacientes com HCV-HIV que receberam a combinação Pegasys e ribavirina incluíram

Elevação do ácido láctico no sangue, gripe, pneumonia, instabilidade emocional, apatia, zumbido nos ouvidos, dor de garganta, inflamação no canto da boca, defeito no metabolismo da gordura e alteração na coloração da urina.

Como também ocorre em outras terapias com alfainterferonas, foram relatados casos incomuns a raros dos seguintes efeitos adversos graves em pacientes recebendo Pegasys isoladamente ou terapia associada de Pegasys e ribavirina durante os estudos:

Infecção do trato respiratório inferior, infecção da pele, otite externa, inflamação do coração, suicídio, superdosagem do medicamento, diminuição da atividade do fígado, fígado gorduroso, inflamação dos canais biliares, câncer hepático, úlcera gastrintestinal, sangramento gastrintestinal, inflamação pancreática reversível, irregularidade do batimento cardíaco, inflamação do pericárdio, manifestações de autoimunidade, inflamação do músculo, doença dos terminais nervosos das extremidades, sarcoidose (doença de evolução crônica que pode comprometer quase todos os órgãos do corpo), inflamação do pulmão com resultado fatal, embolia pulmonar, úlcera da córnea, coma e hemorragia do cérebro, púrpura trombocitopênica trombótica (doença com pintas vermelhas, elevadas e dolorosas na pele), desordem psicológica e alucinação.

Raramente, a alfainterferona (incluindo Pegasys), usada em combinação com ribavirina, pode estar associada com diminuição do nível de todas as células do sangue.

Experiência pós-comercialização

Durante o período pós-comercialização, na terapia combinada Pegasys e ribavirina, muito raramente foram relatados eritema polimorfo (lesões de diversos tipos, avermelhadas, com ou sem formação de bolhas e pápulas, em geral decorrente de reação de alergia a medicamentos), síndrome de Stevens – Johnson (forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular), necrólise epidérmica tóxica (descamação e perda do tecido da pele por morte celular, em que o paciente fica semelhante a um grande queimado), aplasia pura de células vermelhas (parada da formação de glóbulos vermelhos na medula óssea) e pensamento homicida. Desidratação tem sido raramente relatada na terapia combinada de Pegasys e ribavirina.

Assim como ocorre com outras alfainterferonas, foi relatado grave descolamento da retina na terapia combinada de Pegasys e ribavirina.

Assim como com outras alfainterferonas, têm sido reportadas rejeições do transplante renal e de fígado com administração de Pegasys sozinho ou em combinação com ribavirina.

Outra reação adversa notificada no cenário pós-comercialização foi a pigmentação da língua.

Exames laboratoriais

Assim como outras alfainterferonas, o tratamento com Pegasys ou Pegasys e ribavirina associou-se a reduções em parâmetros hematológicos, que geralmente melhoraram com modificação de dose e retornaram aos níveis pré-tratamento dentro de 4 a 8 semanas após interrupção da terapia.

Embora neutropenia, trombocitopenia e anemia tenham ocorrido mais frequentemente em pacientes coinfectados com HCV-HIV, a maioria pode ser tratada por meio da modificação da dose e do uso de fatores de crescimento. Não foi frequente a necessidade de descontinuação prematura do tratamento em decorrência dessas alterações. Baixos títulos de anticorpo neutralizante anti-interferona foram observados em pacientes com hepatite crônica C que receberam Pegasys com ou sem ribavirina.

O tratamento com Pegasys associou-se a anormalidades clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais de avaliação da tireoide, necessitando de intervenção clínica. As frequências observadas com Pegasys foram semelhantes às observadas com outras interferonas.

Foram encontrados níveis de triglicerídeos elevados em pacientes que receberam terapia com alfainterferona, incluindo Pegasys.

Assim como para outras alfainterferonas, foi observada a elevação nos níveis de enzimas do fígado acima dos valores observados no início do tratamento. Nesses casos, a terapia com Pegasys ou Pegasys e ribavirina deverá ser reduzida ou descontinuada a critério médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do serviço de atendimento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção: Este produto é um medicamento que possui ampliação de uso no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Pegasys

Gestação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pegasys não foi estudado quanto a seu efeito na fertilidade de mulheres e homens (capacidade de reprodução) nem quanto ao seu efeito teratogênico (má formação fetal, defeitos ao nascimento e possibilidade de aborto).

De forma semelhante ao recomendado com outras alfainterferonas, as mulheres em idade fértil recebendo terapia de Pegasys devem ser advertidas para usar um método efetivo de contracepção durante a terapia.

Amamentação

Não se sabe se Pegasys ou ribavirina são excretados pelo leite humano.

Por causa de muitos fármacos serem excretados no leite humano e para evitar qualquer reação não desejada nas crianças lactentes decorrentes de Pegasys ou ribavirina, a decisão de interromper a amamentação ou o tratamento deve ser baseada na importância da terapia para a mãe.

Por favor, consulte as informações de bula de ribavirina.

Pegasys não foi testado quanto ao seu potencial de provocar câncer. Por favor, consulte também as informações de bula de ribavirina, quando Pegasys for usado em combinação com ribavirina.

Efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas

Pacientes que desenvolvem tontura, confusão, sonolência ou cansaço devem ser avisados para evitar dirigir ou operar máquinas.

Composição do Pegasys

Apresentação

Solução injetável.

Caixa com 1 seringa preenchida que contém:

Dose única de 180 mcg de alfapeginterferona 2a em 0,5 mL.

Via subcutânea.

Uso adulto

.

Composição

Cada seringa preenchida de 0,5 mL de Pegasys 180 mg contém:

Alfapeginterferona 2a* – 180 mcg.

*Alfainterferona 2a recombinante produzida por engenharia genética a partir da Escherichia coli (uma bactéria) e conjugada com o bis-monometoxipolietilenoglicol com peso molecular de 40 KD. A associação com essa molécula permite que o medicamento possa ser aplicado apenas uma vez por semana, diferentemente do que ocorria com as interferonas não conjugadas.

Excipientes:

Cloreto de sódio, polissorbato 80, álcool benzílico, acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético, água para injetáveis.

Superdosagem do Pegasys

Foram relatadas superdosagens com Pegasys envolvendo pelo menos duas injeções em dias seguidos (em vez de intervalo semanal) até injeções diárias por uma semana (ou seja, 1.260 mcg/semana). Nenhum dos pacientes apresentou eventos incomuns, graves ou limitantes ao tratamento.

Doses semanais de até 540 e 630 mcg foram administradas em estudos clínicos para câncer de células renais e leucemia crônica, respectivamente. As toxicidades limitantes de dose foram cansaço, elevação das enzimas do fígado, diminuição no número de glóbulos brancos e plaquetas compatíveis com terapia com alfainterferona.

Nos estudos clínicos não foram relatados casos de superdosagem com ribavirina. Por favor, consulte as informações de bula de ribavirina quando Pegasys for usado em combinação com ribavirina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Pegasys

Não têm sido observadas interações farmacocinéticas entre Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e ribavirina nos estudos clínicos em pacientes com hepatite crônica C nos quais Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi usado em combinação com ribavirina. A lamivudina também não apresentou efeito sobre a farmacocinética de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) nos estudos clínicos em pacientes com hepatite crônica B nos quais Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi usado em combinação com lamivudina.

O tratamento com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg uma vez por semana durante 4 semanas não teve efeito sobre o perfil farmacocinético da tolbutamida (CYP2C9), da mefenitoína (CYP2C19), da debrisoquina (CYP2D6) e da dapsona (CYP3A4) em sujeitos saudáveis do sexo masculino. Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é um fraco inibidor do citocromo P450 1A2, com um aumento de 25% na ASC da teofilina observado no mesmo estudo. Efeitos comparáveis na farmacocinética da teofilina têm sido observados após tratamento com alfainterferona convencional. As alfainterferonas têm demonstrado afetar o metabolismo oxidativo de alguns fármacos por reduzirem a atividade das enzimas hepáticas microssomais do citocromo P450 (CYP). As concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas e devem ser feitos ajustes apropriados na dose de teofilina para pacientes que recebem terapia concomitante de teofilina e Alfapeginterferona 2a (substância ativa) ou Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e ribavirina.

Em um estudo farmacocinético com 24 pacientes com HCV que receberam concomitantemente terapia de manutenção com metadona (dose média de 95 mg; variação de 30 a 150 mg), o tratamento com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg subcutâneo uma vez por semana durante 4 semanas associou-se com concentrações médias de metadona 10% a 15% maiores que as concentrações médias basais. A importância clínica desse achado é desconhecida.

No entanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de toxicidade por metadona.

Não foram observadas evidências de interação entre fármacos em 47 pacientes coinfectados HCV-HIV que completaram um subestudo farmacocinético de 12 semanas para examinar o efeito da ribavirina na fosforilação intracelular de alguns nucleosídeos inibidores de transcriptase reversa (lamivudina, zidovudina ou estavudina).

A exposição plasmática de ribavirina não pareceu ser afetada por administração concomitante desses nucleosídeos. A coadministração de ribavirina e didanosina não é recomendada. A exposição à didanosina ou seus metabólitos ativos (5′-trifosfato de dideoxiadenosina) é aumentada quando didanosina é coadministrada com ribavirina. Relatos de falência hepática fatal, bem como de neuropatia periférica, pancreatite, hiperlactatemia e acidose láctica sintomática têm sido reportados com o uso de ribavirina.

Um estudo clínico, investigando a combinação de telbivudina 600 mg/dia com alfapeginterferona 2a 180 microgramas uma vez por semana por via subcutânea, indica que a combinação está associada a aumento do risco de neuropatia periférica. O mecanismo desse tipo de evento não é conhecido. Dessa maneira, o aumento do risco não pode ser excluído para outros interferons (peguilado ou padrão). Além disso, atualmente o benefício da combinação de telbivudina com alfainterferona (peguilada ou padrão) não está estabelecida.

Azatioprina:

A ribavirina, por meio do efeito inibitório na inosina monofosfato desidrogenase, pode interferir no metabolismo da azatioprina ocasionando acúmulo da 6-metiltioinosina monofostato (6-MTIMP), que está associada à mielotoxicidade em pacientes tratados com azatioprina. Em casos individuais nos quais o benefício da administração concomitante de ribavirina com azatioprina superam o risco potencial, é recomendado monitoramento hematológico frequente durante administração concomitante com azatioprina para identificação dos sinais de mielotoxicidade, e interrupção do tratamento com essas medicações, caso os sinais sejam encontrados.

Ação da Substância Pegasys

Resultados de Eficácia

Hepatite B

Os estudos clínicos demonstraram que a monoterapia com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é efetiva no tratamento de pacientes com hepatite crônica B, tanto em pacientes HBeAg-positivo como em pacientes que são HBeAg-negativo e anti- HBe-positivo.

Estudos clínicos confirmatórios: todos os estudos clínicos recrutaram pacientes com hepatite crônica B que apresentavam replicação viral ativa confirmada por altas concentrações de HBV-DNA, elevação da enzima ALT e atividade histológica na biópsia hepática compatível com hepatite crônica. O estudo WV16240 recrutou pacientes HBeAg positivo enquanto que o estudo WV16241 recrutou pacientes HBeAg negativo e anti-HBe positivo. Nos dois estudos, a duração do tratamento foi de 48 semanas, com 24 semanas de acompanhamento sem tratamento. Os dois estudos compararam Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais placebo versus Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais lamivudina versus lamivudina isolada. Nenhum paciente coinfectado com HBV ou HIV foi incluído nesses estudos clínicos.

As taxas de resposta no final do acompanhamento para os dois estudos estão apresentadas na Tabela 1. O HBV-DNA foi medido por meio do ensaio HBV COBAS AMPLICOR MONITOR (limite de detecção de 200 cópias/mL).

Tabela 1 – Respostas sorológicas, virológicas e bioquímicas na hepatite crônica B

* Para pacientes HBeAg-positivo: HBV-DNA lt; 105 cópias/mL Para pacientes HBeAg-negativo e anti-HBe-positivo: HBV-DNA lt; 2 x 104 cópias/Ml.
¹Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 2,00 (1,34-2,97), valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) lt; 0,001.
² Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 1,64 (1,12-2,42), valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,012.
³ Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 1,77 (1,23-2,54), valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.
⁴ Odds Ratio não definido, valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004.
⁵ Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 1,84 (1,17-2,89), valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,007.
⁶ Odds Ratio (IC95%) versus lamivudina = 1,86 (1,22-2,85), valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004.

Hepatite C

Estudos clínicos demonstraram que Alfapeginterferona 2a (substância ativa) isolado ou em combinação com ribavirina é efetivo no tratamento de pacientes com hepatite crônica C, incluindo pacientes cirróticos com doença hepática 2, 3, 4 compensada, bem como no tratamento de pacientes co-infectados HCV-HIV.

Estudos clínicos confirmatórios em pacientes sem tratamento prévio: os estudos clínicos inicialmente recrutaram pacientes sem tratamento prévio com alfainterferona com hepatite crônica C, confirmada pela detecção do HCV-RNA, níveis elevados de ALT e biópsia hepática compatível com hepatite crônica. O estudo NV15495 recrutou especificamente pacientes com diagnóstico histológico de cirrose (cerca de 80%) ou transição para cirrose (cerca de 20%).

Consulte as Tabelas 2 e 3 para observar os regimes de tratamento, a duração da terapia e o resultado dos estudos. A resposta virológica foi definida como HCV-RNA indetectável, medido pelo Teste HCV COBAS AMPLICOR versão 2.0 (limite de detecção de 100 cópias/mL, equivalente a 50 unidades internacionais/mL), e a resposta sustentada como uma amostra negativa aproximadamente 6 meses após o final da terapia.

Tabela 2- Resposta virológica em hepatite crônica C após tratamento durante 48 semanas

* IC de 95% quanto à diferença: 11% a 33% valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001.
** IC de 95% quanto à diferença: 3% a 16% valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003.

A Tabela 3 resume as respostas virológicas dos pacientes tratados com terapia combinada Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e ribavirina com base no genótipo e carga viral. Os resultados do estudo NV15942 fornecem fundamento para a recomendação do esquema de tratamento com base no genótipo6 (ver Tabela 3).

A diferença entre os regimes de tratamento não foi, em geral, influenciada pela carga viral ou presença ou ausência de cirrose. Portanto, as recomendações de tratamento para genótipos 1, 2 ou 3 são independentes dessas características no período basal.

Tabela 3 – Resposta virológica sustentada em pacientes com hepatite crônica C baseada no genótipo e carga viral após terapia combinada com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e ribavirina

* Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg e ribavirina 1.000 / 1.200 mg por 48 semanas versus Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg e ribavirina 800 mg durante 48 semanas: Odds Ratio (IC95%) = 1,52 (1,07 a 2,17) valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020.
* Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg e ribavirina 1.000 / 1.200 mg por 48 semanas versus Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg durante 24 semanas Odds Ratio (IC95%) = 2,12 (1,30 a 3,46) valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.

Também foi demonstrada eficácia superior de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) em comparação com a alfainterferona 2a em termos de resposta histológica, incluindo pacientes com cirrose, e em pacientes coinfectados HCV-HIV.

A possibilidade de considerar redução na duração do tratamento para 24 semanas em pacientes com genótipos 1 e 4 foi baseada na análise das taxas de resposta virológica sustentada observadas em pacientes com resposta virológica na quarta semana do tratamento (resposta virológica rápida – RVR) no estudo NV 15942 (veja Tabela 4).

Tabela 4 – Resposta virológica sustentada baseada na resposta virológica rápida (RVR) para genótipo 1 e 4, após terapia combinada Alfapeginterferona 2a (substância ativa) com ribavirina em pacientes HCV

Carga viral baixa = ? 800.000 UI/mL; Carga viral alta = gt; 800.000 UI/mL.
*RVR = resposta virológica rápida (HCV RNA indetectável) na quarta semana e HCV RNA indetectável na 24ª semana do tratamento.

A possibilidade de considerar redução na duração do tratamento para 16 semanas em pacientes com genótipos 2 ou 3 foi estudada com base na rápida resposta virológica sustentada observada em pacientes com resposta virológica na quarta semana do tratamento (resposta virológica rápida – RVR) no estudo NV17317 (vide Tabela 5).

No estudo NV17317, realizado com pacientes infectados pelo genótipo viral 2 ou 3, todos os pacientes receberam Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg subcutâneo uma vez por semana e uma dose de ribavirina de 800 mg/dia e foram selecionados para receber um tratamento durante 16 ou 24 semanas. O tratamento durante 16 semanas resultou em resposta virológica sustentada mais baixa (65%) que o tratamento durante 24 semanas (76%). No entanto, análises mais detalhadas dos pacientes que eram HCV RNA negativo na semana 4 e com CVB no período basal demonstraram que a resposta virológica sustentada avaliada com 16 semanas de tratamento foi comparável àquela observada após 24 semanas de tratamento (89% e 94%, respectivamente) (vide Tabela 5).

Tabela 5 – Resposta virológica sustentada baseada na resposta virológica rápida na semana 4 para genótipos 2 e 3, após terapia combinada Alfapeginterferona 2a (substância ativa) com ribavirina, em pacientes HCV

Carga viral baixa = ? 800.000 UI/mL no período basal; carga viral alta = gt; 800.000 UI/mL no período basal.
RVR = resposta virológica rápida (HCV RNA negativo) na quarta semana de tratamento.

Hepatite crônica C em pacientes não-respondedores ao tratamento prévio

No estudo MV17150, pacientes que foram não-respondedores ao tratamento prévio com a alfapeginterferona 2b mais ribavirina foram selecionados aleatoriamente em quatro grupos de tratamento diferentes:

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 360 mcg/semana durante 12 semanas, seguido por 180 mcg/semana por mais 60 semanas; Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 360 mcg/semana durante 12 semanas, seguido por 180 mcg/semana por mais 36 semanas; Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana durante 72 semanas; ou Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana por 48 semanas.

Todos pacientes receberam ribavirina (1.000 ou 1.200 mg/dia) em combinação com Alfapeginterferona 2a (substância ativa). Todos os braços tiveram 24 semanas de acompanhamento sem tratamento. As respostas virológicas sustentadas de uma análise agrupada comparando a duração de terapia ou dose de indução de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) são resumidas na Tabela 6.

Tabela 6 – Resposta virológica sustentada em não-respondedores prévios a alfapeginterferona 2b/ ribavirina: comparação do tratamento agrupado

*95% de intervalo de confiança (IC) de 1,40 a 3,52 e um valor p de 0,00061.

A taxa da resposta virológica sustentada após 72 semanas de tratamento foi superior à do tratamento durante 48 semanas.

As diferenças na resposta virológica sustentada baseadas na duração do tratamento e nos dados demográficos do estudo MV17150 são exibidos na Tabela 7.

Tabela 7 – Resposta virológica sustentada após tratamento com terapia combinada de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e ribavirina em não-respondedores ao tratamento prévio com alfapeginterferona 2b / ribavirina

No estudo HALT-C pacientes com hepatite crônica C e fibrose avançada ou cirrose que não tinham respondido anteriormente ao tratamento com alfainterferona ou alfapeginterferona em monoterapia ou em terapia combinada com ribavirina foram tratados com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana e ribavirina 1000/1200 mg diariamente. Pacientes que atingiram níveis indetectáveis de HCV RNA após 20 semanas de tratamento com a terapia combinada de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais ribavirina continuaram o tratamento até 48 semanas e foram então acompanhados por 24 semanas após o final do tratamento. A resposta virológica sustentada variou dependendo do regime de tratamento prévio, ou seja, a taxa de resposta ao retratamento foi mais baixa entre pacientes não respondedores à alfapeginterferona em combinação com ribavirina, identificando maior dificuldade para tratar essa subpopulação de pacientes não-respondedores, cujas taxas de resposta foram comparáveis com a taxa de resposta virológica sustentada observada no braço de 48 semanas de tratamento do estudo MV17150.

Apesar da resposta virológica sustentada ter sido maior em não-respondedores à interferona ou a peginterferona em monoterapia, a eficácia nesses casos menos difíceis para o tratamento de não-respondedores é substancialmente menor que o alcançável em pacientes sem tratamento prévio (vide Tabela 8).

Tabela 8 – Taxa de RVS por duração do tratamento e população não respondedora

*Dados de HALT-C.10.
**Dados de MV17150.9.

Hepatite crônica C em pacientes com recidiva ao tratamento prévio

Em um estudo de pacientes com hepatite crônica C predominantemente genótipo 1, recidivantes após 48 semanas do tratamento combinado com alfapeginterferona mais ribavirina e que foram retratados por 72 semanas com a combinação de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana mais ribavirina diária com base no peso ou interferona de consenso (9 mcg) por dia mais ribavirina diária com base no peso, a resposta virológica sustentada foi 42% no grupo de pacientes tratados com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais ribavirina por 72 semanas. 

Em outro estudo aberto, pacientes com hepatite crônica C genótipo 2 e 3 que recidivaram após tratamento por 24 semanas com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e ribavirina foram retratados com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana e ribavirina 1000 ou 1200 mg (diária e por peso) por 48 semanas e apresentaram taxa de resposta virológica sustentada de 64%.

Coinfecção HCV-HIV

No estudo NR 15961, 860 pacientes coinfectados HCV-HIV foram randomizados e tratados com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana e placebo, Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg/semana e ribavirina 800 mg/dia ou alfainterferona 2a 3 MUI três vezes por semana e ribavirina 800 mg/dia por 48 semanas seguidos por um acompanhamento de 24 semanas sem tratamento. As respostas virológicas sustentadas para os três grupos de tratamento estão resumidas por pacientes e por genótipo na Tabela 9.

Tabela 9 – Resposta virológica sustentada em pacientes coinfectados com HCV-HIV (48 semanas)

*Alfapeginterferona 2a (substância ativa) [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg mais ribavirina 800 mg versus alfainterferona 2a 3 MUI mais ribavirina 800 mg: IC95% para a diferença: 22% a 35%, valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel- Haenszel) £ 0,0001.
*Alfapeginterferona 2a (substância ativa) [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg mais ribavirina 800 mg versus Alfapeginterferona 2a (substância ativa) [alfapeginterferona 2a (40 KD)] 180 mcg: IC95% para a diferença: 13% a 27%, valor p (teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) £ 0,0001.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A conjugação do reagente PEG (bis-monometoxipolietilenoglicol) com alfainterferona 2a forma a alfapeginterferona 2a. A alfainterferona 2a é produzida biossinteticamente usando-se a tecnologia de DNA recombinante sendo produto de um gene de interferon leucocitário humano clonado inserido e expresso em Escherichia coli. A estrutura da porção PEG afeta diretamente a farmacologia clínica de Alfapeginterferona 2a (substância ativa).

Especificamente, o tamanho e a ramificação da porção PEG de 40 KD definem as características de absorção, distribuição e eliminação de Alfapeginterferona 2a (substância ativa). Favor consultar as informações de bula de ribavirina para as propriedades farmacodinâmicas da ribavirina.

Mecanismo de ação

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) possui atividades antivirais e antiproliferativas in vitro da alfainterferona 2a. A interferona se conjuga aos receptores específicos na superfície da célula, iniciando um caminho complexo de sinalização intracelular e rápida iniciação da transcrição gênica. Os genes estimulados pela interferona modulam vários efeitos biológicos, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas, inibição da proliferação celular e imunomodulação.

Os níveis de HCV RNA declinam de maneira bifásica em pacientes respondedores com hepatite C que receberam Alfapeginterferona 2a (substância ativa). A primeira fase do declínio ocorre dentro de 24 a 36 horas após a primeira dose de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e a segunda fase do declínio ocorre durante as próximas 4 a 16 semanas em pacientes que alcançam a resposta sustentada. Alfapeginterferona 2a (substância ativa) na dose de 180 mcg por semana intensifica o processo de eliminação do vírus e melhora as respostas virológicas no final de tratamento, em comparação ao tratamento com alfainterferonas convencionais.

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) estimula a produção de proteínas efetoras como a neopterina sérica e 2’5’-oligoadenilato sintetase de maneira dose-dependente. A estimulação da 2’5’-oligoadenilato sintetase é máxima após doses únicas de 135 mcg até 180 mcg de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) e permanece sendo máxima durante o intervalo de dose de uma semana. A magnitude e a duração da atividade da 2’5’-oligoadenilato sintetase induzida por Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi reduzida em indivíduos com mais de 62 anos de idade e em indivíduos com insuficiência renal significativa (depuração da creatinina de 20 a 40 mL/min). A relevância clínica desses resultados é desconhecida.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi estudada em voluntários saudáveis e em pacientes infectados com o vírus da hepatite C. Os resultados em pacientes com hepatite crônica B foram semelhantes aos dos pacientes com hepatite crônica C.

Absorção

A absorção de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é sustentada com picos de concentração sérica atingidos 72 a 96 horas após sua aplicação subcutânea. As concentrações séricas são mensuráveis dentro de 3 a 6 horas após uma única injeção subcutânea de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg. Dentro de 24 horas, cerca de 80% do pico de concentração sérica é atingido.

A biodisponibilidade absoluta de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é de 84% e é semelhante à observada com a alfainterferona 2a.

A exposição a Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi reduzida nos estudos que avaliaram a administração de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) no braço em comparação com a administração no abdome e na coxa.

Distribuição

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é encontrado predominantemente na corrente sanguínea e no fluido extracelular, tal como visto pelo volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico (VSS) de 6 a 14 litros após dose intravenosa em seres humanos. Com base nos estudos em ratos, o fármaco é distribuído para fígado, rins e medula óssea, assim como em altas concentrações para o sangue.

Metabolismo

O metabolismo constitui o principal mecanismo de depuração de Alfapeginterferona 2a (substância ativa). O perfil metabólico de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) não está totalmente caracterizado. Em seres humanos, a depuração sistêmica de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) é cerca de 100 mL/h, que é 100 vezes mais baixa que a depuração da alfainterferona 2a convencional.

Estudos em ratos indicam que os metabólitos de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) são excretados na urina e, em menor grau, na bile. Os rins eliminam menos de 10% da dose como alfapeginterferona 2a (40KD) inalterada. Embora a porção PEG permaneça acoplada à alfainterferona 2a, tanto o PEG quanto a alfainterferona 2a são metabolizados.

Eliminação

Após a administração intravenosa, a meia-vida de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) em indivíduos sadios é de aproximadamente 60 horas, em comparação a 3 a 4 horas para a alfainterferona convencional. A meia-vida terminal após administração subcutânea em pacientes é mais prolongada, com valor médio de 160 horas (84 a 353 horas). A meia-vida terminal determinada após a administração subcutânea pode refletir não apenas a fase de eliminação do composto, mas também a absorção prolongada de Alfapeginterferona 2a (substância ativa).

Foram observados aumentos proporcionais à dose na área sob a curva (ASC) e na concentração sérica máxima (C_máx) em indivíduos saudáveis e em pacientes com hepatite crônica C após a dosagem de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) administrada uma vez por semana. Os parâmetros farmacocinéticos de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) para indivíduos saudáveis que receberam uma única injeção subcutânea de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg e para pacientes com hepatite crônica C que receberam 48 semanas de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg, uma vez por semana, encontram-se na Tabela 10.

Tabela 10 – Parâmetros farmacocinéticos de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) após dose única e doses múltiplas de 180 mcg

Em pacientes com hepatite crônica C, as concentrações séricas em estado de equilíbrio dinâmico aumentam de 2 a 3 vezes em comparação com valores de dose única e atingem estado de equilíbrio dinâmico dentro de 5 a 8 semanas de administração semanal. Uma vez atingido estado de equilíbrio dinâmico, não há acúmulo de alfapeginterferona 2a (40 KD). A relação pico-vale após 48 semanas de tratamento é cerca de 1,5 a 2,0. As concentrações séricas de alfapeginterferona 2a (40 KD) mantém-se durante 1 semana inteira (168 horas) (ver Figura 1).

Figura 1 – Médias das concentrações em estado de equilíbrio dinâmico da alfapeginterferona 2a (40 KD) em pacientes com hepatite crônica C após monoterapia com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg (NV15496) e em combinação com ribavirina (NV15801)

Farmacocinética em situações clínicas especiais:

Pacientes com insuficiência renal

Um estudo clínico avaliou 50 pacientes com hepatite crônica C com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 50 mL / min) ou grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / min) ou com doença renal terminal necessitando de hemodiálise crônica. Os pacientes com insuficiência renal moderada que receberam Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg uma vez por semana apresentaram exposição plasmática de alfapeginterferona 2a semelhante à exposição verificada em pacientes com função renal normal. Os pacientes com insuficiência renal grave que receberam Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 180 mcg uma vez por semana apresentaram uma exposição 60% maior de alfapeginterferona 2a do que os pacientes com função renal normal, portanto, uma dose reduzida de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 135 mcg uma vez por semana é recomendada em pacientes com insuficiência renal grave. Em 18 pacientes com doença renal terminal que requerem hemodiálise crônica, a administração de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) 135 mcg uma vez por semana resultou em uma exposição 34% menor de alfapeginterferona 2a do que em pacientes com função renal normal. Apesar da exposição menor de alfapeginterferona 2a no plasma, os pacientes com insuficiência renal terminal apresentaram a maior frequência de reações adversas graves entre os outros grupos no estudo, provavelmente devido à gravidade e complexidadede comorbidades nesta população de pacientes.

Sexo

A farmacocinética de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi comparável entre indivíduos saudáveis dos sexos masculino e feminino.

Idosos

A ASC ficou discretamente aumentada em indivíduos com mais de 62 anos, mas as concentrações máximas (C_máx) foram semelhantes naqueles com mais ou menos de 62 anos de idade. Com base na exposição ao fármaco, resposta farmacodinâmica e tolerabilidade, não é necessária a redução na dose inicial de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) para pacientes geriátricos.

Pacientes não-cirróticos e cirróticos

A farmacocinética de Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foi semelhante entre indivíduos saudáveis e pacientes com hepatite crônica B ou C. Foram observados perfis farmacocinéticos e de exposição comparáveis em pacientes com cirrose apresentando doença hepática compensada e pacientes sem cirrose.

Segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade pré-clínica conduzidos com Alfapeginterferona 2a (substância ativa) foram limitados, por causa da especificidade dos tipos de alfainterferonas. Estudos de toxicidade aguda e crônica foram realizados em macacos Cynomolgus e os achados observados em animais que receberam alfapeginterferona 2a (40 KD) foram semelhantes em sua natureza aos produzidos pela alfainterferona 2a.

Estudos de toxicidade reprodutiva não foram realizados com Alfapeginterferona 2a (substância ativa). Como no caso de outras alfainterferonas, observou-se prolongamento do ciclo menstrual após a administração de alfapeginterferona 2a (40 KD) em macacas. O tratamento com alfainterferona 2a resultou em aumento estatisticamente significativo na atividade abortiva em macacas rhesus. Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos nos descendentes nascidos a termo, não podem ser excluídos efeitos adversos em seres humanos.

Alfapeginterferona 2a (substância ativa) mais ribavirina

Quando usado em combinação com ribavirina, Alfapeginterferona 2a (substância ativa) não causou nenhum efeito em macacos não observado anteriormente com qualquer das substâncias ativas isoladas. A principal alteração relacionada ao tratamento foi anemia leve a moderada reversível, cuja gravidade foi maior que a produzida por qualquer das substâncias ativas isoladas.

Cuidados de Armazenamento do Pegasys

O produto deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Não congelar nem agitar. Manter guardado no cartucho para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Característica física

As seringas preenchidas de Pegasys são fornecidas em seringas de vidro, prontas para uso.

Somente seringas que contêm soluções que sejam incolores e praticamente livre de partículas visíveis podem ser usadas.

Produtos para uso injetável devem ser inspecionados visualmente para garantir a ausência de partículas e o aspecto incolor antes de sua administração sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Descarte das seringas preenchidas

Os itens mencionados a seguir devem ser seguidos estritamente no descarte das seringas e outros materiais cortantes de medicamentos:

• As agulhas e seringas não devem ser re-utilizadas;
• Deposite as seringas e agulhas em recipiente para objetos perfurocortantes (objetos de paredes rígidas, como latas ou garrafas plásticas ou caixas de papelão);
• Mantenha este recipiente fora do alcance de crianças;
• Não use o lixo doméstico para descartar materiais perfurocortantes ou recipientes contendo agulhas, seringas ou dispositivos autoinjetores;
• O descarte de recipientes de perfurocortantes deve seguir as regulamentações locais vigentes ou as instruções fornecidas pelo médico.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Descarte os medicamentos conforme orientações disponíveis no sistema de coleta local.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Pegasys

MS-1.0100.0565.

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942.

Fabricado para

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça

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F. Hoffmann-La Roche Ltd. Kaiseraugst, Suíça

Embalado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça.

Registrado, importado e distribuído no Brasil por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ.
CNPJ: 33.009.945/0023-39.

SAC – 0800 7720 289.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.