Bula do Piperacilina Sódica Tazobactam Sódico Mylan

Adultos

• Infecções do aparelho respiratório inferior (pneumonias).
• Infecções das vias urinárias.
• Infecçõesintra-abdominais.
• Infecções da pele e tecidos moles.
• Infecção generalizada bacteriana (sepse).
• Infecções ginecológicas, incluindo infecção da parede interna do útero no pós parto e doença inflamatória do aparelho reprodutor feminino.
• Infecções neutropênicas febris. É recomendado o tratamento em associação a um antibiótico aminoglicosídeo.
• Infecções dos ossos e articulações.
• Infecções polimicrobianas (mais de um microrganismo causador).

Crianças acima de 2 anos de idade

• Infecções febris em pacientes pediátricos, que apresentem baixa quantidade de células sanguíneas responsáveis pela defesa do organismo (neutrófilos). É recomendado o tratamento em associação a um aminoglicosídeo (classe de antibiótico como amicacina).
• Infecções intra-abdominais.

A piperacilina sódica e tazobactam sódico é indicado para garantir ampla cobertura e mantê-lo eficaz em debelar as infecções causadas pelas bactérias sensíveis a piperacilina sódica e tazobactam sódico.

Converse com o seu médico e se oriente para que tipo de infecção você está recebendo esse medicamento.

Como o Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan funciona?

A piperacilina sódica + tazobactam sódico é uma associação antibacteriana injetável que consiste de um antibiótico, a piperacilina sódica, utilizada contra as principais bactérias sensíveis a este antibiótico causadoras de infecção, e um ácido, tazobactam sódico, que age inibindo a resistência que algumas bactérias adquirem ao antibiótico piperacilina. A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

Contraindicação do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Este medicamento não deve ser usado em pacientes alérgicos ao antibiótico ou a um dos componentes do produto. Informe seu médico caso tenha tido alguma reação alérgica ou pouco comum a algum medicamento antibiótico, como penicilinas e cefalosporinas.

Não utilizar o antibiótico sem antes conversar com o seu médico, se for diabético, se estiver em dieta com restrição de sal ou se estiver tomando outros medicamentos.

Como usar o Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

A piperacilina sódica + tazobactam sódico é um pó injetável, compacto, branco ou quase branco que deve ser reconstituído antes de sua aplicação.

A piperacilina sódica + tazobactam sódico é para ser usada injetável, por via intravenosa. Deve ser utilizado em ambiente apropriado, manipulado por pessoal da área de saúde e sob recomendação do médico prescritor.

Instruções para reconstituição e diluição para uso intravenoso

A piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser administrada em infusão intravenosa lenta (p.ex., de 20-30 minutos).

Duração do Tratamento

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e bacteriológico do paciente.

Reconstituição

Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agitar até dissolver. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro de 5 a 10 minutos.

As soluções sabidamente compatíveis com piperacilina sódica + tazobactam sódico para reconstituição são:

• Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (solução fisiológica);
• Água Estéril para Injeção;
• Solução Glicosada a 5% (Solução de Dextrose a 5%).

Infusão Intravenosa

Cada frasco-ampola de piperacilina sódica + tazobactam sódico 2,25 g deverá ser reconstituído com 10 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de piperacilina sódica + tazobactam sódico 4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 23 mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco-ampola com seringa. Quando reconstituído como recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

A solução reconstituída pode ainda ser diluída ao volume desejado (p. ex., de 50 ml a 150 ml) com um dos solventes compatíveis para uso intravenoso mencionados a seguir:

• Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (solução fisiológica);
• Água Estéril para Injeção*;
• Solução Glicosada a 5% (Solução de Dextrose a 5%);
• Dextrano a 6% em Solução Fisiológica.

*Volume máximo recomendado de água estéril para injeção por dose é 50 ml.

Este produto não contém EDTA, portanto não deve ser usado para administração concomitante simultânea via infusão por equipo em Y com aminoglicosídeos e diluição do medicamento em solução de Ringer Lactato.

Posologia do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Adultos e Crianças Acima de 12 Anos de idade

Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam divididos em doses a cada 6 ou 8 horas. Podem ser usadas doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina/2,25 g de tazobactam por dia em doses divididas em caso de infecções graves.

Neutropenia febril em pacientes pediátricos

Em crianças com função renal normal e menos de 50 kg, a dose deve ser ajustada para 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por quilograma do peso corporal a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Em crianças com mais de 50 kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Infecções Intra-Abdominais Pediátricas

Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função renal normal, a dose recomendada é de 112,5 mg/kg a cada 8 horas (100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40 kg e função renal normal, seguir a orientação posológica para adultos. Recomenda-se tratamento mínimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Uso em Pacientes Idosos

A piperacilina sódica e tazobactam sódico pode ser administrada nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de insuficiência renal.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, as doses intravenosas e os intervalos entre as doses devem ser ajustados para o grau de insuficiência renal como a seguir:

*Exame para medir a função renal.
**Piperacilina sódica + tazobactam sódico.

Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8 g/1 g de piperacilina sódica + tazobactam sódico. Além disso, uma vez que a hemodiálise remove 30% – 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250 mg de piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser administrada após cada sessão de diálise. Para pacientes com insuficiência renal e hepática (insuficiência da função do fígado), medidas dos níveis séricos (sanguíneos) de piperacilina sódica + tazobactam sódico quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência Renal em Crianças Pesando Menos que 50 kg

Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiência renal, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o grau da insuficiência renal conforme indicado a seguir:

*Exame para medir a função renal.
**Piperacilina sódica + tazobactam sódico.

Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise, a dose recomendada é de 45 mg/kg a cada 8 horas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com doença hepática.

Administração Concomitante de piperacilina sódica + tazobactam sódico com Aminoglicosídeos

Devido à inativação in vitro (fora do corpo humano) do aminoglicosídeo pelos antibióticos ?lactâmicos (classe de antibiótico da piperacilina sódica + tazobactam sódico) recomenda-se que a piperacilina sódica + tazobactam sódico e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. A piperacilina sódica + tazobactam sódico e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitante com os aminoglicosídeos é indicada.

Incompatibilidades

Farmacêuticas Sempre que piperacilina sódica + tazobactam sódico for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p. ex., aminoglicosídeos, que não amicacina e gentamicina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem ser administrados separadamente. A mistura de piperacilina sódica + tazobactam sódico com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o aminoglicosídeo.

A piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser misturada com outros medicamentos na mesma seringa ou no mesmo frasco de infusão, pois ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser usado em soluções que contenham somente bicarbonato de sódio.

A piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser adicionada a sangue e derivados ou a hidrolisados de albumina.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser descartadas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan?

Se você esquecer de utilizar piperacilina sódica + tazobactam sódico no horário estabelecido pelo seu médico, utilize-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de utilizar a próxima dose, pule a dose esquecida e utilize a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não utilize o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Antes do início do tratamento com piperacilina sódica e tazobactam sódico, seu médico deve questioná-lo se você já teve alguma vez qualquer tipo de reação alérgica a algum medicamento, pois reações alérgicas podem acontecer e essas reações são mais comuns em pessoas com história de alergia a vários tipos de alérgenos, incluindo medicamentos.

Ocorreram hemorragias (sangramento) em alguns pacientes tratados com antibióticos ?-lactâmicos (classe de medicamento do piperacilina sódica + tazobactam sódico). Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação (capacidade do organismo de parar um sangramento). Se essas reações ocorrerem, o médico deve ser informado.

Leucopenia (redução de células de defesa no sangue) e neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) podem ocorrer, principalmente durante tratamento prolongado. Converse com seu médico sobre essas situações.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina (tipo de antibiótico como o piperacilina sódica + tazobactam sódico), complicações neurológicas na forma de convulsões podem ocorrer quando altas doses são administradas, especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Embora piperacilina sódica + tazobactam sódico possua características de baixa toxicidade do grupo das penicilinas, recomenda-se fazer exames periódicos para a avaliação das funções orgânicas dos rins, fígado e medula óssea quando o medicamento for usado por tempo prolongado.

Como com qualquer antibiótico, deve-se considerar a possibilidade de aparecimento de microrganismos resistentes, que podem causar superinfecções, principalmente durante tratamento prolongado. Poderá ser necessário efetuar acompanhamento microbiológico a fim de detectar qualquer superinfecção importante. Caso isto ocorra, seu médico estará tomando as medidas necessárias para controlar esta superinfecção.

Como com outras penicilinas, se doses maiores que as recomendadas forem administradas por via intravenosa (principalmente em pacientes com insuficiência renal), podem ocorrer excitabilidade neuromuscular (espécies de tremores) ou convulsões.

Como com outras penicilinas semissintéticas, o tratamento com piperacilina tem sido associado com um aumento na incidência de febre e vermelhidão em pacientes com fibrose cística.

Este produto pode aumentar a quantidade total de sódio do paciente, portanto, isto deve ser considerado caso o paciente necessite de restrição de sal em sua dieta (como em pacientes hipertensos, por exemplo).

Também pode ocorrer diminuição de potássio em pacientes com baixas reservas de potássio ou que recebem medicamentos concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio; recomenda-se a determinação periódica de eletrólitos nesses pacientes.

O uso de antibióticos em altas doses por curto período de tempo para tratar gonorreia pode mascarar ou atrasar os sintomas iniciais da sífilis. Portanto, antes do tratamento, os pacientes com gonorreia também devem ser avaliados para sífilis. Converse com seu médico em caso de qualquer lesão suspeita de alguma dessas doenças.

O uso piperacilina sódica + tazobactam sódico pode causar reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos e pustulose exantemática aguda generalizada. Se você desenvolver erupções cutâneas, o médico deverá ser informado.

Antes de iniciar o tratamento com piperacilina sódica + tazobactam sódico você deve informar ao seu médico se tiver ou estiver em uma das seguintes condições insuficiência renal, gravidez e lactação.

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Reações Adversas do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)

Diarreia.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Infecção por Candida*, trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), anemia* (diminuição da quantidade de células vermelhas no sangue: hemácias), insônia, cefaleia (dor de cabeça), dor abdominal, vômitos, constipação (prisão de ventre), náusea (enjoo), dispepsia (má digestão), erupções (lesões) cutâneas, prurido (coceira), pirexia (febre), reação no local da injeção, aumento da alanina aminotransferase (ALT ou TGP: enzima do fígado), aumento da aspartato aminotransferase (AST ou TGO: enzima do fígado), diminuição da proteína total, redução da albumina sanguínea, teste de Coombs direto positivo, aumento da creatinina sanguínea (substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins), aumento da fosfatase alcanina sanguínea, aumento da ureia sanguínea, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada (resultado de exame que indica diminuição na velocidade de coagulação do sangue).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Leucopenia (redução das células de defesa no sangue), hipocalemia (potássio sanguíneo baixo), hipotensão (pressão baixa), flebite (inflamação da veia), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), rubor (vermelhidão na pele), eritema multiforme* (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), urticária (alergia da pele), erupção maculopapular* (pequenas lesões vermelhas arredondadas e/ou manchas vermelhas na pele), artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular), calafrios, diminuição da glicose sanguínea, aumento da bilirrubina sanguínea (substância resultante da destruição e metabolização da célula sanguínea), prolongamento do tempo de protrombina (resultado de exame que indica diminuição no tempo de coagulação do sangue).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Colite pseudomembranosa (infecção do intestino por bactéria da espécie C. dificille), agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos), epistaxe (sangramento nasal), estomatite (inflamação da mucosa da boca), necrólise epidérmica tóxica* (descamação grave da camada superior da pele).

Reações com frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Pancitopenia* (diminuição de todas as células do sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de célula de defesa no sangue: neutrófilos), anemia hemolítica* (diminuição do número de glóbulos vermelhos por destruição dos mesmos), trombocitose* (aumento da quantidade de plaquetas – célula de coagulação – no sangue acima do normal), eosinofilia* (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado eosinófilo), choque anafilactoide*, choque anafilático*, reação anafilactoide* (reação alérgica grave), reação anafilática* (reação alérgica grave), hipersensibilidade*, pneumonia eosinofílica (acúmulo de glóbulo branco no pulmão), hepatite* (inflamação do fígado), icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), Síndrome de Stevens-Johnson* (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS)*, pustulose exantemática generalizada aguda*, dermatite esfoliativa* (inflamação da pele com descamação, vermelhidão e coceira), dermatite bolhosa (inflamação da pele com presença de bolhas), púrpura (cor vermelha ou arroxeada na pele), insuficiência renal (diminuição da função renal), nefrite tubulointersticial* (tipo de inflamação nos rins), aumento do tempo de sangramento, aumento da gama-glutamil transferase (tipo de enzima principalmente do fígado).

* Reações adversas identificadas no período pós-comercialização.

O tratamento com piperacilina está associado ao aumento da incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes com fibrose cística (doença genética que afeta principalmente o sistema respiratório).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Gravidez

Piperacilina sódica + tazobactam sódico atravessa a placenta. Mulheres grávidas devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto.

Lactação

Piperacilina sódica + tazobactam sódico é excretado em baixas concentrações no leite materno. As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e à criança.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Composição do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Cada frasco-ampola de 2,25 g contém:

*Equivalente a 2 g de piperacilina.
**Equivalente a 0,25 g de tazobactam.

Cada frasco-ampola de 4,5g contém:

*Equivalente a 4 g de piperacilina.
** Equivalente a 0,5 g de tazobactam.

Excipientes:

O produto não contém excipientes ou conservantes.

Apresentação do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Pó para solução injetável

Piperacilina 2,0 g + tazobactam 0,25 g – cartucho contendo 10 frascos-ampola.

Piperacilina 4,0 g + tazobactam 0,5 g – cartucho contendo 10 frascos-ampola.

Exclusivamente para uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade.

Superdosagem do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular (espécie de tremores) ou convulsões se forem administradas doses acima das recomendadas por via intravenosa (particularmente na presença de insuficiência renal).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Informe ao seu médico se estiver utilizando outros medicamentos concomitantemente com piperacilina sódica + tazobactam sódico.

Interações com Testes Laboratoriais

Piperacilina sódica + tazobactam sódico pode interferir com resultados de alguns exames laboratoriais, inclusive detecção de açúcar na urina. Converse com o seu médico sobre essa situação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Resultados de eficácia

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos pacientes com infecções do trato respiratório inferior comunitárias tratadas com várias doses da associação piperacilina/tazobactam. Na dose de 3/0,375 g a cada 6 horas, piperacilina/tazobactam foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido clavulânico 3/0,1 g, 4x/dia, em pacientes com pneumonia comunitária.

As avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas favoráveis em 84% e 64% dos que receberam piperacilina/tazobactam e ticarcilina/ácido clavulânico, respectivamente (p menor que 0,01).

A associação piperacilina/tazobactam também atingiu uma taxa de erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que ticarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91% vs. 68%; p lt; 0,01) e 10 a 14 dias depois (91% vs. 83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à ventilação mecânica na unidade de terapia intensiva, a piperacilina/tazobactam 4/0,5 g, 4x/dia, + amicacina 7,5 mg/kg, 2x/dia, foi no mínimo tão eficaz quanto ceftazidima 1 g, 4x/dia, mais amicacina 7,5 mg, 2x/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com piperacilina/tazobactam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento.

A eficácia da piperacilina/tazobactam foi semelhante à de imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia nosocomial.

Em pacientes com bronquite purulenta aguda adquirida no hospital ou pneumonia bacteriana aguda, piperacilina/tazobactam 3/0,375 g a cada 4 horas (+ tobramicina o u amicacina) foi significativamente mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou amicacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo foi alcançada por 75% e 50% dos pacientes (p lt; 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra-abdominais tratados com piperacilina/tazobactam. A eficácia clínica da piperacilina/tazobactam foi semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de imipenem/cilastatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países fora da Escandinávia).

A associação piperacilina/tazobactam (80/10 mg/kg, cada 8 horas) também foi benéfica no tratamento de crianças com apendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia febril ou granulocitopenia, que receberam tratamento empírico com piperacilina/tazobactam 12-16/1,5-2 g/dia (em doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo.

Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com piperacilina/tazobactam + amicacina do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou 54%; p ? a 0,05).

Em pacientes semelhantes, a piperacilina/tazobactam em associação à gentamicina foi significativamente mais eficaz que a piperacilina/gentamicina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48% (p lt; 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da piperacilina/tazobactam em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com neutropenia febril com 81% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes tratados com piperacilina/tazobactam e ceftazidima mais amicacina; o tempo mediano para redução da febre também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação piperacilina/tazobactam também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia e em pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas e articulares.

A associação piperacilina/tazobactam também foi um tratamento eficaz para pacientes com infecções do trato urinário com complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes, 5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento.

As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa foram identificados como patógenos persistentes comuns.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Antibacteriano de uso sistêmico, combinações de penicilina incluindo inibidores de ?-lactamase.

Mecanismo de Ação

O produto não contém conservantes. A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

A Piperacilina sódica + tazobactam sódico (substâncias ativas) (piperacilina sódica e tazobactam sódico estéril) é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico semissintético piperacilina sódica e o inibidor da ß-lactamase tazobactam sódico para administração intravenosa.

Assim, piperacilina/tazobactam combina as propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da ß-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da parede celular.

A piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação terminal da biossíntese do peptidoglicano da parede celular em organismos suscetíveis ao interagir com as proteínas de ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas responsáveis por essa reação. A piperacilina é ativa in vitro contra várias bactérias aeróbicas Gram-positivas e Gram-negativas e bactérias anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de ß-lactamases que inativam quimicamente a piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos.

O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade antimicrobiana intrínseca, devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar ou potencializar a atividade da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes.

O tazobactam é um inibidor potente de muitas ß-lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com espectro estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e ß-lactamases classe D.

O tazobactam não é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo-ß-lactamases classe B.

Duas características da piperacilina/tazobactam levam a um aumento da atividade contra alguns organismos portadores de ß-lactamases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são menos inibidas pelo tazobactam e outros inibidores; o tazobactam não induz ß-lactamases mediadas por cromossomos nos níveis de tazobactam alcançados com os esquemas de doses recomendados e a piperacilina é relativamente refratária à ação de algumas ß-lactamases.

Como outros antibióticos ß-lactâmicos, a piperacilina, com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo contra organismos suscetíveis.

Mecanismo de resistência

Existem três principais mecanismos de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo resultando em redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pelas ß-lactamases bacterianas e baixos níveis intracelulares de antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos antibióticos.

Nas bactérias Gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo primário de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos, incluindo piperacilina/tazobactam. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em staphylococci e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae e streptococci do grupo viridans.

Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em espécies Gram-negativas fastidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae.

A piperacilina/tazobactam não tem atividade contra cepas cuja resistência contra antibióticos ß-lactâmicos é determinada por alterações das PBPs. Como indicado acima, existem algumas ß-lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

Metodologia para Determinação da Susceptibilidade in vitro das Bactérias a piperacilina/tazobactam

Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usando métodos laboratoriais padronizados, como os descritos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI). Estes incluem métodos de diluição (determinação da concentração inibitória mínima, CIM) e métodos de suscetibilidade a discos.

Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) fornecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com base nesses métodos.

Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com conteúdos diferentes de drogas.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/tazobactam são listados na tabela a seguir.

Critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/tazobactam:

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.
^aAs CIM são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e variando a concentração de piperacilina.
^bOs critérios de interpretação do CLSI são baseados em discos contendo100 µg de piperacilina e 10 µg de tazobactam.
^cConsulte a Tabela 2B-5 do Documento M100-S22 do CLSI para a lista dos organismos incluídos.
^dCom exceção do Bacteroides fragilis em si, as CIMs são determinadas apenas pela diluição em ágar.

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utilização de microrganismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste.

Os microrganismos de controle de qualidade são cepas específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos mecanismos de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas específicas usadas para controle de qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da piperacilina/tazobactam que devem ser utilizados com os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são listados na tabela a seguir.

Faixas de variação dos controles de qualidade de piperacilina/tazobactam a serem usados juntamente com os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade:

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M 100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

^aApenas diluição em ágar.

EUCAST também estabeleceu pontos de corte clínicos para piperacilina/tazobactam contra alguns organismos. Como CLSI, os critérios de sensibilidade EUCAST CIM baseiam-se em uma combinação fixa de 4 mg/L de tazobactam. No entanto, para a determinação da zona de inibição, os discos contêm 30 ?g de piperacilina e 6 ?g de tazobactam.

O documento racional de EUCAST para piperacilina/tazobactam determina que pontos de corte para Pseudomonas aeruginosa é aplicável para a dosagem de 4 g, 4 vezes ao dia, enquanto que os pontos de corte breakpoints para os outros organismos são baseados em 4 g, 3 vezes ao dia.

Os pontos de corte definidos pelo EUCAST para piperacilina/tazobactam estão listados na tabela a seguir.

EUCAST critérios interpretativos e susceptíveis da piperaciclina/tazobactam:

Fontes: EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012. Piperacillin-tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0, 22 November 2010.

S = suscetível. R = resistente.
^aAs MICs são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam variando a concentração de piperacilina.
^bOs critérios de interpretação do EUCAST são baseados em discos contendo 30 ?g de piperacilina e 6 ?g de tazobactam.

Pelo EUCAST, espécies sem ponto de corte para piperacilina/tazobactam; a suscetibilidade para staphylococci é inferida a partir suscetibilidade à cefoxitina/oxacilina.

Para os Streptococcus grupos A, B, C e G e Streptococcus pneumoniae, a suscetibilidade é inferida a partir da susceptibilidade da benzil-penicilina. Para outros estreptococos, enterococos e Haemophilus influenzae, ?-lactamase negativa a susceptibilidade é inferida a partir da susceptibilidade da amoxicilina-clavulanato.

Não há ponto de corte definido pelo EUCAST para Acinetobacter. O documento racional do EUCAST para piperacilina/tazobactam afirma que na endocardite causada por estreptococos, exceto do grupo A, B, C e G e S. pneumoniae, diretrizes nacionais ou internacionais devem ser referidos.

As faixas de variação de controle de qualidade definidos pelo EUCAST estão listadas na tabela abaixo.

Faixas de variação de controles de qualidade de piperacilina/tazobactam a serem usados juntamente com os critérios EUCAST para interpretação dos testes de suscetibilidade:

Fonte: EUCAST cepas recomendadas para controle de qualidade interno Version 2.0, 1 January, 2012.

Espectro Antibacteriano

Demonstrou-se que a piperacilina/tazobactam apresenta atividade contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos, tanto in vitro quanto nas infecções clínicas indicadas:

Microrganismos Gram-positivos aeróbios e facultativos

• Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina).

Microrganismos Gram-negativos aeróbios e facultativos

• Acinetobacter baumanii;
• Escherichia coli;
• Haemophilus influenzae (excluindo cepas resistentes à ampicilina e negativas para ?-lactamase);
• Klebsiella pneumoniae;
• Pseudomonas aeruginosa (administrada juntamente com um aminoglicosídeo ao qual a cepa isolada é suscetível).

Anaeróbios Gram-negativos

Grupo do Bacteroides fragilis (B. fragilis, B ovatus, B thetaiotaomicro, e B vulgatus).

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém seu significado clínico é desconhecido

Pelo menos 90% dos seguintes microrganismos apresentam uma concentração inibitória mínima (CIM) in vitro menor ou igual ao ponto de corte de suscetibilidade para piperacilina/tazobactam. Entretanto, a segurança e a efetividade da piperacilina/tazobactam no tratamento de infecções clínicas devido a essas bactérias não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

Microrganismo Gram-positivos aeróbios e facultativos

• Enterococcus faecalis (apenas cepas suscetíveis à ampicilina ou penicilina);
• Staphylococcus epidermidis (apenas cepas resistentes à meticilina)
• Streptococcus agalactiae^†;
• Streptococcus pneumonia^† (apenas cepas suscetíveis à penicilina);
• Streptococcus pyogenes ^†;
• Estreptococos do grupo viridans^†.

 Microrganismos Gram-negativos aeróbios e facultativos

• Citrobacter koseri;
• Moraxella catarrhalis;
• Morganella morganii;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Serratia marcescens;
• Providencia stuartii;
• Providencia rettgeri;
• Salmonella enterica.

 Anaeróbios Gram-positivos

• Clostridium perfringens.

 Anaeróbios Gram-negativos

• Bacteroides distasonis;
• Prevotella melaninogenica.

 ^†Essas não são bactérias produtoras de ?-lactamase e, desta forma, são suscetíveis apenas à piperacilina.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 30%. Essa taxa de ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração pela presença de outro composto. A taxa de ligação do metabólito do tazobactam é desprezível.

A associação piperacilina/tazobactam distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, bile e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50% a 100% das observadas no plasma.

Metabolismo

A piperacilina é transformada no metabólito desetil com atividade microbiológica pequena. O tazobactam é metabolizado em um único metabólito microbiologicamente inativo.

Eliminação

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado, sendo 68% da dose administrada eliminada na urina.

O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por excreção renal, 80% da dose como fármaco inalterado e o restante como metabólito único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil piperacilina também são secretados na bile.

Após administração única ou múltipla da associação piperacilina/tazobactam a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem com a duração da infusão.

As meias-vidas de eliminação de ambos, piperacilina e tazobactam, aumentaram com a diminuição da depuração renal.

Não houve alterações significantes da farmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam. Aparentemente, a piperacilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

Populações Especiais

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes com cirrose hepática em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse aumento é de duas e quatro vezes para piperacilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de creatinina menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% da associação piperacilina/tazobactam e outros 5% da dose do tazobactam foram removidos como metabólito do tazobactam.

A diálise peritoneal remove aproximadamente 6% e 21% das doses da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu metabólito.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a piperacilina, o tazobactam ou a associação.

Mutagenicidade

Os resultados com a associação piperacilina/tazobactam nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células hipoxantina fosforibosiltransferase do ovário de hamster chinês – HPRT) e no ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos.

In vivo, a associação piperacilina/tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana. Não houve dano ao DNA de bactérias (ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo no teste de síntese de DNA (UDS). No ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo.

In vivo, a piperacilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via intravenosa.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS) e no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês – HPRT). Em outro ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo.

No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células de pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo, o tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.

Toxicidade Reprodutiva

Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência de teratogenicidade após administração intravenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos houve uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas.

A administração intraperitonial de piperacilina/tazobactam foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da incidência de pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que produziram toxicidade materna.

O desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento, aumento na mortalidade dos filhotes) concomitante com toxicidade materna.

Prejuízo da Fertilidade

Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado intraperitonealmente.

Cuidados de Armazenamento do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15º C e 30º C) antes da reconstituição. Proteger da luz e umidade.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão responsabilidades do usuário. Assoluções não utilizadas deverão ser descartadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente (entre 15º C e 30º C) por 24 horas ou manter sob refrigeração (temperatura entre 2º C e 8º C) por 48 horas.

Características do produto

Piperacilina sódica + tazobactam sódico é um pó injetável, compacto, branco ou quase branco que deve ser reconstituído antes de sua aplicação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico – Mylan

MS: 1.8830.0002

Farmacêutico Responsável:

Dra. Marcia Yoshie Hacimoto
CRF/RJ: 13.349

Fabricado por:

Mylan Laboratories Limited (Beta Lactam Division)
Doresanipalya n°152/6 amp; 154/16, Bilekahalli, Bannerghatta Road
Bangalore – 560 076 – Índia.

Importado por:

Mylan Laboratórios Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.
Campos dos Goytacazes – RJ
CEP: 28110-000
CNPJ:11.643.096/0001-22

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção da receita.