Bula do Plegridy

Contraindicação do Plegridy

• Hipersensibilidade à betainterferona 1a natural ou recombinante ou a peginterferona ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.
• Início do tratamento durante a gravidez.
• Pacientes com depressão grave e/ou ideação suicida.

Como usar o Plegridy

Betapeginterferona 1a (substância ativa) deve ser administrado por via subcutânea.

Recomenda-se que um profissional de saúde treine os pacientes com a técnica correta de autoadministração de injeções subcutâneas utilizando a caneta preenchida. Os pacientes devem ser aconselhados a alternarem os locais de injeções subcutâneas. Os locais habituais para injeções subcutâneas incluem o abdômen, o braço e a coxa.

Cada caneta preenchida de Betapeginterferona 1a (substância ativa) é fornecida com a agulha pré-encaixada. As canetas preenchidas destinam-se a uma única utilização e devem ser descartadas após o uso.

Precauções a serem tomadas antes de manusear ou administrar o medicamento

Uma vez retirado do refrigerador, deve-se deixar Betapeginterferona 1a (substância ativa) atingir a temperatura ambiente (cerca de 30 minutos) antes da injeção. Fontes de calor externas, como água quente, não devem ser utilizadas para aquecer Betapeginterferona 1a (substância ativa).

A caneta preenchida de Betapeginterferona 1a (substância ativa) não deve ser utilizada a menos que as listras verdes sejam visualizadas na janela de estado da injeção. A caneta preenchida de Betapeginterferona 1a (substância ativa) não deve ser utilizada se o líquido apresentar coloração, estiver turvo ou apresentar partículas em suspensão. O líquido na janela da medicação deve ser límpido e incolor.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de esclerose múltipla.

A eficácia de Betapeginterferona 1a (substância ativa) foi demonstrada em relação ao placebo. Não estão disponíveis dados comparativos diretos entre Betapeginterferona 1a (substância ativa) e betainterferona 1a não peguilada ou dados de eficácia de Betapeginterferona 1a (substância ativa) após troca do tratamento a partir de uma betainterferona 1a não peguilada. Isto deve ser considerado na troca entre interferonas peguiladas e não peguiladas no tratamento dos pacientes.

Posologia do Betapeginterferona 1a

A dose recomendada de Betapeginterferona 1a (substância ativa) é de 125 microgramas, via injeção subcutânea, administrada em intervalos de 2 semanas (14 dias).

Início do tratamento

Em geral recomenda-se que os pacientes comecem o tratamento com 63 microgramas na 1ª dose (no dia 0), aumentando para 94 microgramas na 2ª dose (no dia 14), atingindo a dose total de 125 microgramas na 3ª dose (no dia 28) e, a partir daí, continuar com a dose total (125 microgramas) em intervalos regulares de 2 semanas (14 dias) em diante (ver Tabela 3). Uma embalagem para início do tratamento é disponibilizada, contendo as 2 primeiras doses (63 microgramas e 94 microgramas).

Tabela 3: Cronograma de titulação no início do tratamento

*Dosado em intervalos de 2 semanas (14 dias).

A titulação da dose no início do tratamento pode ajudar a atenuar os sintomas semelhantes à gripe que podem ocorrer no início do tratamento com interferonas. A utilização profilática e concomitante de tratamentos anti-inflamatórios, analgésicos e/ou antipiréticos pode prevenir ou atenuar os sintomas de tipo gripal que ocorrem algumas vezes durante o tratamento com interferona.

Se uma dose for esquecida ou perdida, esta deve ser administrada o mais depressa possível

• Se faltam 7 dias ou mais para a próxima dose prevista: os pacientes devem administrar a dose esquecida imediatamente. O tratamento pode depois continuar com a próxima dose marcada, conforme planejado.
• Se faltam menos de 7 dias para a próxima dose prevista: os pacientes devem iniciar um novo cronograma de administração de duas semanas, a partir do momento em que for administrada a dose esquecida. O paciente não deve administrar duas doses de Betapeginterferona 1a (substância ativa) com intervalo inferior a 7 dias entre cada uma.

Populações especiais

Idosos

A segurança e eficácia de Betapeginterferona 1a (substância ativa) em pacientes com idade superior a 65 anos, não foram suficientemente estudadas devido ao número limitado deste tipo de pacientes incluídos em ensaios clínicos.

Comprometimento Renal

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com comprometimento renal, com base em dados de um estudo em insuficiência renal leve, moderada e grave e doença renal em fase terminal.

Comprometimento Hepático

O uso de Betapeginterferona 1a (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Betapeginterferona 1a (substância ativa) em crianças e adolescentes com idades entre 0 e 18 anos não foram estabelecidas na esclerose múltipla. Não existem dados disponíveis.

Precauções do Plegridy

Lesão hepática

Foram relatados níveis séricos elevados de transaminases hepáticas, hepatite, hepatite autoimune e casos raros de falência hepática grave com medicamentos de Betapeginterferona 1a (substância ativa). Observaram-se aumentos das enzimas hepáticas com a utilização de Betapeginterferona 1a (substância ativa). Os pacientes devem ser monitorados em relação a sinais de lesão hepática.

Depressão

Betapeginterferona 1a (substância ativa) deve ser administrado com precaução a pacientes com patologias depressivas anteriores. A depressão ocorre com maior frequência na população com esclerose múltipla e em associação com o uso de interferona. Os pacientes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente ao seu médico prescritor quaisquer sintomas de depressão e/ou de ideação suicida.

Os pacientes que apresentarem depressão devem ser monitorados atentamente durante a terapia e tratados de forma apropriada. Deve considerar-se a suspensão do tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa).

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade como uma complicação rara do tratamento com betainterferona, incluindo Betapeginterferona 1a (substância ativa). A Betapeginterferona 1a (substância ativa) deve ser suspensa se ocorrerem reações graves de hipersensibilidade.

Reações no local de injeção

Foram relatadas reações no local de injeção, incluindo necrose no local de injeção, com a utilização subcutânea de betainterferona. Para minimizar o risco de reações no local de injeção, os pacientes devem receber instruções sobre técnicas assépticas de injeção. O procedimento para autoadministração pelo paciente deve ser revisto periodicamente especialmente se tiverem ocorrido reações no local de injeção. Se o paciente apresentar alguma fenda na pele, que possa ser acompanhado por edema ou drenagem de líquido do local de injeção, o paciente deve ser aconselhado a conversar com o seu médico. Um paciente tratado com Betapeginterferona 1a (substância ativa) nos ensaios clínicos apresentou necrose no local de injeção. A suspensão da terapia após um único local de necrose depende da extensão da mesma.

Diminuição das contagens sanguíneas periféricas

Foi relatada diminuição na contagem do sangue periférico em todas as linhagens celulares, incluindo casos raros de pancitopenia e trombocitopenia grave em pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa). Observaram-se citopenias, incluindo casos raros de neutropenia e trombocitopenia graves, em pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa). Os pacientes devem ser monitorados em relação a sintomas ou sinais de contagens sanguíneas periféricas diminuídas.

Doenças renais e urinárias

Síndrome nefrótica

Foram relatados casos de síndrome nefrótica com diferentes nefropatias subjacentes, incluindo glomeruloesclerose segmentar e focal com colapso (GESF), nefropatia por lesão mínima (NLM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e glomerulopatia membranosa (GM), durante o tratamento com produtos de betainterferona. Foram notificados eventos em vários momentos durante o tratamento, podendo ocorrer após vários anos de tratamento com betainterferona. Recomenda-se monitoramento periódico dos sinais ou sintomas precoces, por exemplo, edema, proteinúria e alteração da função renal, especialmente em pacientes com maior risco de doença renal. É necessário o tratamento imediato da síndrome nefrótica e a suspensão do tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa) deve ser considerada.

Comprometimento renal grave

Deve-se ter precaução ao administrar Betapeginterferona 1a (substância ativa) a pacientes com comprometimento renal grave.

Microangiopatia trombótica (MAT)

Foram relatados casos de MAT, manifestados como púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ou síndrome hemolítico-urêmica (SHU), incluindo casos fatais com produtos de betainterferona. Foram notificados eventos em vários momentos durante o tratamento, podendo ocorrer várias semanas ou vários anos após o início do tratamento com betainterferona. As características clínicas iniciais incluem trombocitopenia, aparecimento de hipertensão e comprometimento renal. As alterações laboratoriais sugestivas de MAT incluem diminuição das contagens plaquetárias, aumento da lactato desidrogenase (LDH) plasmática e presença de esquizócitos (fragmentação de eritrócitos) em esfregaço de sangue. Portanto, se forem observadas características clínicas de MAT, é recomendada a realização de testes adicionais dos níveis de plaquetas no sangue, LDH plasmática, esfregaços de sangue e função renal. Se for diagnosticada MAT, é necessário o tratamento imediato com plasmaférese e recomenda-se a suspensão imediata de Betapeginterferona 1a (substância ativa).

Alterações laboratoriais

As alterações laboratoriais estão associadas com a utilização de interferonas. Além dos exames laboratoriais que são normalmente necessários para monitorar pacientes com esclerose múltipla, recomendam-se contagens sanguíneas completas e diferenciais, contagem de plaquetas e análise de bioquímica sanguínea, incluindo testes de função hepática (por exemplo, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), antes do início do tratamento e em intervalos regulares após a introdução do tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa), e depois periodicamente, mesmo na ausência de sintomas clínicos.

Pacientes com mielossupressão podem necessitar de um monitoramento mais intenso da contagem de células sanguíneas com contagens diferenciais e de plaquetas.

Foram observados casos de hipotireoidismo e hipertireoidismo com a utilização de produtos de betainterferona.

Recomenda-se proceder a análises regulares de função da tireoide em pacientes com antecedentes de disfunção da tireoide ou conforme for clinicamente indicado.

Convulsão

Betapeginterferona 1a (substância ativa) deve ser administrado com precaução a pacientes com histórico de convulsões, aos que estão recebendo tratamento com anticonvulsivantes, particularmente se a epilepsia não estiver devidamente controlada com anticonvulsivantes.

Doença cardíaca

Foi relatado agravamento de doença cardíaca em pacientes que receberam betainterferona. A incidência de reações cardiovasculares foi semelhante entre o grupo de tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa) (125 microgramas em intervalos de 2 semanas) e o grupo placebo (7% em cada grupo). Não foram relatadas reações cardiovasculares graves em pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) no estudo ADVANCE. No entanto, pacientes com doença cardíaca preexistente e significativa, como insuficiência cardíaca congestiva, doença das artérias coronárias ou arritmias devem ser monitorados para avaliar o agravamento do seu estado cardíaco, particularmente durante o início do tratamento.

Imunogenicidade

Os pacientes podem desenvolver anticorpos contra Betapeginterferona 1a (substância ativa). Os dados de pacientes tratados por até 2 anos com Betapeginterferona 1a (substância ativa) sugerem que menos de 1% (5/715) desenvolveram anticorpos neutralizantes contra a porção Betapeginterferona 1a (substância ativa) da Betapeginterferona 1a (substância ativa). Os anticorpos neutralizantes têm o potencial de reduzir a eficácia clínica. Contudo, o desenvolvimento de anticorpos contra a porção de interferona da Betapeginterferona 1a (substância ativa) não teve um impacto perceptível na segurança ou eficácia clínica, embora a análise seja limitada devido à baixa incidência de imunogenicidade.

3% dos pacientes (18/681) desenvolveram anticorpos persistentes à porção PEG de Betapeginterferona 1a (substância ativa). No estudo clínico realizado, o desenvolvimento de anticorpos contra a porção PEG da Betapeginterferona 1a (substância ativa) não teve um impacto perceptível na segurança ou eficácia clínica (incluindo a taxa anual de surtos, lesões na ressonância magnética e progressão da incapacidade).

Comprometimento hepático

Recomenda-se precaução e cuidadoso monitoramento ao administrar Betapeginterferona 1a (substância ativa) a pacientes com comprometimento hepático grave. Os pacientes devem ser monitorados em relação a sinais de lesão hepática e devem ser tomadas precauções na utilização simultânea de interferonas e outros medicamentos associados à lesão hepática.

Teor em sódio

Cada caneta contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio e é, portanto, considerado praticamente ‘isento de sódio’.

Fertilidade, gravidez e amamentação

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres em idade fértil devem tomar as medidas contraceptivas adequadas. Se a paciente engravidar ou planeja engravidar enquanto está utilizando Betapeginterferona 1a (substância ativa), ela deve ser informada dos potenciais riscos, devendo considerar-se a hipótese de interrupção do tratamento. Em pacientes com uma elevada taxa de surtos antes do início do tratamento, o risco de um surto grave após a interrupção de Betapeginterferona 1a (substância ativa), no caso de uma gravidez, deve ser ponderado contra um possível aumento do risco de aborto espontâneo.

Gravidez

As informações sobre a utilização de Betapeginterferona 1a (substância ativa) durante a gravidez são limitadas. Os dados disponíveis indicam que pode haver um risco aumentado de aborto espontâneo. O início do tratamento é contraindicado durante a gravidez.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se a Betapeginterferona 1a (substância ativa) é excretada no leite humano. Dado o potencial para reações adversas graves em lactentes, deve-se optar entre suspender a amamentação ou o tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa).

Fertilidade

Não há dados sobre os efeitos de Betapeginterferona 1a (substância ativa) sobre a fertilidade humana. Em animais, observaram-se efeitos anovulatórios em doses muito elevadas. Nenhuma informação está disponível sobre os efeitos da Betapeginterferona 1a (substância ativa) na fertilidade masculina em animais.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

As reações adversas relacionadas com o sistema nervoso central, associadas à utilização de betainterferona (por exemplo, náusea) podem influenciar a capacidade do paciente em dirigir veículos ou utilizar máquinas.

Reações Adversas do Plegridy

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas ao medicamento mais frequentes (com uma incidência mais elevada do que o placebo) para Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas, administrado por via subcutânea em intervalos de 2 semanas, foram, eritema no local de injeção, sintomas semelhantes a gripe, febre, cefaleia, mialgia, calafrios, dor no local de injeção, astenia, prurido no local de injeção e artralgia.

As reações adversas mais comumente reportadas que levaram à suspensão do tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas, administrado por via subcutânea em intervalos de 2 semanas, foram os sintomas de tipo gripal (lt;1%).

Lista tabulada de reações adversas

Em estudos clínicos, um total de 1468 pacientes receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) por até 278 semanas com uma exposição geral equivalente a 4217 pessoa-anos. 1285 pacientes receberam pelo menos 1 ano de tratamento, 1124 pacientes receberam pelo menos 2 anos, 947 pacientes receberam pelo menos 3 anos, e 658 pacientes receberam pelo menos 4 anos de tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa). A experiência na fase randomizada, não controlada (ano 2) do estudo ADVANCE e no estudo de extensão ATTAIN (tratamento recebido por até 4 anos) foi consistente com a experiência da fase de um ano, controlada por placebo do estudo ADVANCE.

A tabela resume as reações adversas ao medicamento (incidência superior ao placebo e com uma possibilidade razoável de causalidade) de 512 pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas administrado por via subcutânea em intervalos de 2 semanas e de 500 pacientes que receberam placebo por até 48 semanas.

As reações adversas ao medicamento são apresentadas de acordo com os termos MedDRA das classes de sistemas de órgãos MedDRA.

A frequência das reações adversas apresentadas abaixo, é expressa de acordo com as seguintes categorias:

• Muito comum (?1/10).
• Comum (?1/100 a lt;1/10).
• Incomum (?1/1.000 a lt;1/100).
• Rara (?1/10.000 a lt;1/1.000).
• Muito rara (lt;1/10.000).
• Desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

*Classificação para produtos de betainterferona.
^? Classificação para produtos de betainterferona, vide abaixo Hipertensão arterial pulmonar.
^$ Classificação de produtos de interferonas.

Descrição de reações adversas selecionadas

Sintomas do tipo gripal

47% dos pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas em intervalos de 2 semanas e 13% dos pacientes que receberam placebo, apresentaram sintomas do tipo gripal. A incidência de sintomas do tipo gripal (por exemplo, sintomas gripais, calafrios, hiperpirexia, dor musculoesquelética, mialgia, dor, febre) foi mais elevada no início do tratamento e, em geral, diminuiu durante os primeiros 6 meses. Dos pacientes que apresentaram sintomas de tipo gripal, 90% relataram sintomas de leve ou moderada gravidade.

Nenhum foi considerado de natureza grave. Menos de 1% dos pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) durante a fase controlada por placebo do estudo ADVANCE suspenderam o tratamento devido a sintomas do tipo gripal. Um estudo aberto em pacientes que migraram da terapia com betainterferonas para Betapeginterferona 1a (substância ativa) avaliou o início e duração de sintomas semelhantes aos da gripe com o tratamento profilático. Em pacientes que apresentam sintomas semelhantes aos da gripe, o tempo mediano para o seu início foi de 10 horas (intervalo interquartil, 7 a 16 horas) após a injeção, e a duração mediana foi de 17 horas (intervalo interquartil, 12 a 22 horas).

Reações no local de injeção

As reações no local de injeção (por exemplo, eritema no local de injeção, dor, prurido ou edema) foram relatadas por 66% dos pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas em intervalos de 2 semanas, em comparação a 11% dos pacientes que receberem placebo. A reação mais frequentemente reportada foi eritema no local de injeção. Dos pacientes que apresentaram reações no local de injeção, 95% reportaram como sendo de gravidade leve ou moderada. Um paciente, do total de 1468 pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) nos estudos clínicos, apresentou necrose no local de injeção, que foi resolvida com tratamento médico padrão.

Anomalias das transaminases hepáticas

A incidência de aumento das transaminases hepáticas foi superior em pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) em comparação com placebo. A maioria dos aumentos nas enzimas foi lt;3 vezes o limite superior normal (LSN). Elevações da alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase (gt;5 vezes LSN), foram relatadas em 1% e lt;1% dos pacientes tratados com placebo e 2% e lt;1% dos pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa), respectivamente. A elevação plasmática das transaminases hepáticas, combinada com o aumento da bilirrubina, foi observada em dois pacientes com alterações de testes hepáticos pré-existentes, antes de receberem Betapeginterferona 1a (substância ativa) nos ensaios clínicos. Ambos os casos foram resolvidos após suspensão do tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa).

Alterações hematológicas

Foram observadas diminuições nas contagens de glóbulos brancos no sangue de lt;3,0 x 109/L em 7% dos pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) e em 1% dos pacientes que receberam placebo. As contagens médias de glóbulos brancos permaneceram dentro dos limites normais em pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa). As diminuições nas contagens de glóbulos brancos não foram associadas a um maior risco de infecções ou infecções graves. A incidência de diminuições com potencial significado clínico nas contagens de linfócitos (lt;0,5 x 109/L) (lt;1%), contagens de neutrófilos (?1,0 x 109/L) (lt;1%) e contagens plaquetárias (?100 x 109/L) (?1%) foi semelhante em pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa), em comparação com pacientes tratados com Dois casos graves foram relatados em pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa) um paciente (lt;1%) sofreu trombocitopenia grave (contagem plaquetária lt;10 x 109/L), outro paciente (lt;1%) sofreu neutropenia grave (contagem de neutrófilos lt;0,5 x 109/L). Em ambos os pacientes, as contagens celulares recuperaram após a suspensão de Betapeginterferona 1a (substância ativa). Observaram-se ligeiras diminuições nas contagens médias de glóbulos vermelhos em pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa). A incidência de diminuições com potencial significado clínico nas contagens de glóbulos vermelhos (lt;3,3 x 1012/L) foi semelhante em pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa) e pacientes tratados com placebo.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade em 16% dos pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas em intervalos de 2 semanas e em 14% dos pacientes que receberam placebo. Menos de 1% dos pacientes tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa) apresentaram uma reação grave de hipersensibilidade (por exemplo, angioedema, urticária) e recuperaram prontamente após o tratamento com anti-histamínicos e/ou corticosteróides.

Depressão e ideação suicida

A incidência geral de reações adversas relacionadas com depressão e ideação suicida foi de 8%, tanto para Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas em intervalos de 2 semanas, quanto para o grupo placebo. A incidência de reações graves relacionadas com depressão e ideação suicida foi semelhante e baixa (lt;1%) tanto para Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas em intervalos de 2 semanas, quanto para os pacientes tratados com placebo.

Convulsão

A incidência de convulsão foi baixa e comparável em pacientes que receberam Betapeginterferona 1a (substância ativa) (125 microgramas em intervalos de 2 semanas) e placebo (lt;1% em cada grupo).

Hipertensão arterial pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com medicamentos contendo betainterferona.

Os acontecimentos foram notificados em diferentes pontos temporais, incluindo até vários anos após o início do tratamento com o betainterferona.

Atenção:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Plegridy

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa. Os estudos clínicos indicam que os pacientes com esclerose múltipla podem receber Betapeginterferona 1a (substância ativa) e corticosteróides durante os surtos. Foi relatado que as interferonas reduzem a atividade das enzimas hepáticas dependentes do citocromo P450 no ser humano e nos animais.

Recomenda-se precaução quando Betapeginterferona 1a (substância ativa) é administrado em combinação com medicamentos que apresentam um índice terapêutico estreito e são muito dependentes do sistema do citocromo P450 hepático para a depuração, como por exemplo, anticonvulsivantes e algumas classes de antidepressivos.

Ação da Substância Plegridy

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança de Betapeginterferona 1a (substância ativa) foram analisadas a partir do primeiro ano, controlado por placebo, do estudo clínico de 2 anos, randomizado, duplo-cego em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente (o estudo ADVANCE). 1512 pacientes foram randomizados e receberam uma dose injetada subcutâneamente de 125 microgramas a cada 2 (n=512) ou 4 (n=500) semanas versus placebo (n=500).

O desfecho primário foi a taxa anual de surtos (TAS) durante 1 ano. O desenho do estudo e a demografia dos pacientes estão apresentados na Tabela 1.

Não há nenhum dado disponível de estudos de eficácia/segurança clínica pela comparação direta da Betapeginterferona 1a (substância ativa) e a forma não peguilada ou da troca de pacientes entre a Betapeginterferona 1a (substância ativa) e a forma não peguilada.

Tabela 1: Desenho do estudo

EDSS: Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale).
Gd+: Contraste de realce de Gadolínio.

A administração de Betapeginterferona 1a (substância ativa) a cada duas semanas reduziu significativamente a taxa anual de surtos (TAS) em 36% quando comparado com o placebo (p=0,0007) em um ano (Tabela 2), com reduções consistentes da TAS observada em subgrupos definidos pelas características demográficas e características da doença no início do estudo. Betapeginterferona 1a (substância ativa) também reduziu significativamente o risco de surto em 39% (p=0,0003), o risco de progressão de incapacidade sustentada confirmado em 12 semanas em 38% (p=0,0383) e em 24 semanas (análise post-hoc) em 54% (p=0,0069), o número de lesões T2 novas ou recentemente aumentadas em 67% (plt;0,0001), o número de lesões realçadas a Gd em 86% (plt;0,0001) e o número de lesões T1 hipointensas quando comparadas ao placebo em 53% (plt;0,0001).

Um efeito de tratamento foi observado em até 6 meses, com Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 mcg a cada 2 semanas, demonstrando uma redução de 61% (plt;0,0001) em lesões T2 novas ou recentemente aumentadas quando comparado com o placebo. Em relação a surtos e parâmetros de ressonância magnética nuclear (RMN), Betapeginterferona 1a (substância ativa) 125 microgramas, administrado a cada duas semanas, demonstrou efeito de tratamento numericamente superior ao do efeito de Betapeginterferona 1a (substância ativa) no regime de administração a cada quatro semanas durante o 1° ano.

Os resultados ao longo de 2 anos confirmaram que a eficácia manteve-se além do primeiro ano de estudo controlado por placebo. Pacientes expostos a Betapeginterferona 1a (substância ativa) a cada 2 semanas demonstraram reduções estatisticamente significantes comparadas com pacientes expostos ao Betapeginterferona 1a (substância ativa) a cada 4 semanas, ao longo de 2 anos, em uma análise post-hoc para desfechos incluindo TAS (24%, p=0,0209), o risco de surto (24%, p=0,0212), o risco de progressão da incapacidade com confirmação na 24ª semana (36%, p=0,0459) e desfechos de RMN (T2 nova/aumentada 60%, lesões Gd+ 71% e lesões T1 hipointensas 53%; plt;0,0001 para todos). No estudo de extensão ATTAIN, a eficácia de Betapeginterferona 1a (substância ativa) à longo prazo foi mantida com o tratamento contínuo por até 4 anos, como mostrado pelas medidas clínicas e de RMN da atividade da doença EM. De um total de 1468 pacientes, 658 pacientes continuaram com pelo menos 4 anos de tratamento com Betapeginterferona 1a (substância ativa).

Resultados para este estudo são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Clínicos e de RMN

RR: Risco Relativo.
IC: Intervalo de confiança.
*A progressão sustentada da incapacidade foi definida como, pelo menos, 1 ponto de aumento da EDSS inicial ? 1 ou 1,5 pontos de aumento para pacientes com EDSS inicial de 0, sustentada durante 12 / 24 semanas.
^n=477.

Os pacientes que falharam em tratamentos anteriores para a EM não foram incluídos no estudo.

Subgrupos de pacientes com maior atividade da doença foram definidos por critérios de surtos e de RMN, como definido abaixo, e com os seguintes resultados de eficácia:

• Para pacientes com ?1 surto no ano anterior e ?9 lesões T2 ou ?1 lesão Gd+ (n=1401), a taxa anual de surtos, no primeiro ano, foi de 0,39 para placebo, 0,29 para Betapeginterferona 1a (substância ativa) em intervalos de 4 semanas e 0,25 para Betapeginterferona 1a (substância ativa) em intervalos de 2 semanas.
• Para pacientes com ?2 surtos no ano anterior e pelo menos 1 lesão Gd+ (n=273), a taxa anual de surtos, no primeiro ano, foi de 0,47 para placebo, 0,35 para Betapeginterferona 1a (substância ativa) em intervalos de 4 semanas e 0,33 para Betapeginterferona 1a (substância ativa) em intervalos de 2 semanas.

Os resultados deste subgrupo foram consistentes com os da população em geral.

Os resultados deste subgrupo foram numericamente consistentes com os da população em geral, mas não foram estatisticamente significativos.

Referências Bibliográficas:

Calabresi P.A., Kieseier B.C., Arnold D.L., Balcer L.J., Boyko A., Pelletier J., Liu S., Zhu Y., Seddighzadeh A., Hung S., Deykin A. e cols. Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol; 13(7):657-65, 2014.

Hu X., Cui Y., White J., Zhu Y., Deykin A., Nestorov I., Hung S. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Peginterferon Beta-1a in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis in the Randomised ADVANCE Study. Br J Clin Pharmacol, doi: 10.1111/bcp.12521, 2014.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Betapeginterferona 1a (substância ativa) é uma betainterferona 1a conjugada com uma molécula única, linear de 20.000 Da de metoxi poli(etilenoglicol)-O-2-metilpropionaldeído (mPEG-O-2-metilpropionaldeído de 20 kDa) em um nível de substituição de 1 mol de polímero/mol de proteína. A massa molecular média é aproximadamente 44 kDa dos quais a fração proteica constitui aproximadamente 23 kDa.

Mecanismo de ação

Não se conhece o mecanismo de ação definitivo de betainterferona 1a na esclerose múltipla (EM). Betapeginterferona 1a (substância ativa) se liga ao receptor de interferona tipo I na superfície das células e inicia a cascata intracelular de eventos levando à regulação da expressão do gene que responde à interferona. Os efeitos biológicos que podem ser mediados por Betapeginterferona 1a (substância ativa) incluem aumento da expressão de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo: IL-4, IL-10, IL-27), redução de citocinas pró-inflamatórias (exemplo: IL-2, IL-12, IFN- ?, TNF-?) e inibição da migração de células T ativadas através da barreira hematoencefálica, entretanto, mecanismos adicionais podem estar envolvidos.

Não é conhecido se o mecanismo de ação de Betapeginterferona 1a (substância ativa) na EM é mediado pela mesma via que os efeitos biológicos descritos acima, uma vez que a fisiopatologia da esclerose múltipla é apenas parcialmente compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos

Betapeginterferona 1a (substância ativa) é uma betainterferona 1a conjugada a uma molécula única, linear de 20 kDa de metoxi poli(etilenoglicol) no grupo alfa-amino do resíduo de aminoácido N-terminal.

Interferonas são uma família de proteínas de ocorrência natural, induzidas por células em resposta a estimulação química e biológica e atuam como mediadores em inúmeras respostas celulares que foram classificadas como antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras em sua natureza. As propriedades farmacológicas de Betapeginterferona 1a (substância ativa) são consistentes com as de betainterferona 1a e acredita-se que são mediadas pela porção proteica da molécula.

Respostas farmacodinâmicas foram avaliadas pela medida da indução de genes responsivos à interferona, incluindo aqueles que codificam a 2?,5?-oligoadenilatosintetase (2?,5?-OAS), a proteína A resistente ao mixovírus (MxA) e muitas quimiocinas e citocinas, assim como a neopterina (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroxipropilpterina), um produto da enzima induzível pela interferona, GTP ciclohidrolase I.

A indução gênica em indivíduos humanos saudáveis foi maior em termos de nível do pico e exposição (área sob a curva de efeito) para Betapeginterferona 1a (substância ativa) comparado a betainterferona 1a não peguilada (IM) quando ambos foram administrados na mesma dose por atividade (6 MUI). A duração desta resposta foi sustentada e prolongada para Betapeginterferona 1a (substância ativa), com elevações detectadas até 15 dias em comparação com 4 dias para a betainterferona 1a não peguilada.

O aumento nas concentrações de neopterina foi observado em pacientes saudáveis e em pacientes com esclerose múltipla tratados com Betapeginterferona 1a (substância ativa), com uma elevação sustentada e prolongada ao longo de 10 dias, comparado com 5 dias observados para a betainterferona 1a não peguilada. As concentrações de neopterina retornaram ao nível basal após intervalo de administração de 2 semanas.

Propriedades farmacocinéticas

A meia-vida plasmática de Betapeginterferona 1a (substância ativa) é prolongada quando comparada com a betainterferona 1a não peguilada. A concentração plasmática de Betapeginterferona 1a (substância ativa) foi proporcional à dose no intervalo de 63 a 188 microgramas como se observou em um estudo de dose única e doses múltiplas em indivíduos saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos de Betapeginterferona 1a (substância ativa), incluindo Cmax e AUC, não diferenciaram significativamente entre indivíduos saudáveis e pacientes com esclerose múltipla ou entre administrações de dose única e de doses repetidas. No entanto, o coeficiente de variação entre os pacientes para AUC, Cmax e meia-vida foi alto (41% a 68%, 74% a 89% e 45% a 93%, respectivamente).

Absorção

Após a administração subcutânea de Betapeginterferona 1a (substância ativa) em pacientes com esclerose múltipla, o pico de concentração foi atingido entre 1 a 1,5 dias após a dose. A Cmax observada (média±erro padrão) foi 280 ± 79 pg/mL após repetição da dose de 125 microgramas, em intervalos de duas semanas.

A administração de Betapeginterferona 1a (substância ativa) subcutânea resultou em uma exposição de aproximadamente 4, 9 e 13 vezes superior em valores (AUC168h) e aproximadamente 2, 3,5 e 5 vezes superior em Cmax, após doses únicas de 63 (6 MUI), 125 (12 MUI) e 188 (18 MUI) microgramas respectivamente, quando comparada a administração intramuscular de 30 (6 MUI) microgramas de betainterferona 1a não peguilada.

Distribuição

Após doses repetidas de 125 microgramas, em intervalos de duas semanas, por administração subcutânea, o volume de distribuição não corrigido para biodisponibilidade (média±erro padrão) foi 481 ± 105 L.

Biotransformação e eliminação

A depuração urinária (renal) é tida como a via principal de excreção de Betapeginterferona 1a (substância ativa). O processo de conjugar covalentemente a fração PEG a uma proteína pode alterar as propriedades in vivo da proteína não modificada, incluindo a diminuição da depuração renal e diminuição da proteólise, ampliando assim a meia-vida de circulação. Sendo assim, a meia-vida (t1/2) de Betapeginterferona 1a (substância ativa) é aproximadamente 2 vezes mais longa do que a betainterferona 1a não peguilada em voluntários saudáveis. Em pacientes com esclerose múltipla, o t1/2 (média±erro padrão) da Betapeginterferona 1a (substância ativa) foi 78 ± 15 horas, no estado de equilíbrio. A depuração média, no estado de equilíbrio da Betapeginterferona 1a (substância ativa) foi 4,1 ± 0,4 L/h.

Populações especiais

Comprometimento renal

Um estudo de dose única em indivíduos saudáveis e indivíduos com vários graus de comprometimento renal (comprometimento renal leve, moderado e grave, assim como pacientes com doença renal em fase terminal) demonstrou um aumento fracional na AUC (13–62%) e Cmax (42-71%) em indivíduos com comprometimento renal leve (taxa de filtração glomerular estimada 50 a ?80 mL/min/1,73m2), moderado (taxa de filtração glomerular estimada 30 a lt;-50 mL/min/1,73m2) e grave (taxa de filtração glomerular estimada lt;30 mL/min/1,73m2), comparativamente a indivíduos com função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada gt;80 mL/min/1,73m2). Os participantes com doença renal em fase terminal, que precisavam de hemodiálise 2-3 vezes por semana, demonstraram AUC e Cmax semelhantes quando comparados a participantes com função renal normal. Cada hemodiálise reduziu a concentração de Betapeginterferona 1a (substância ativa) em aproximadamente 24%, sugerindo que a hemodiálise remove parcialmente a Betapeginterferona 1a (substância ativa) da circulação sistêmica.

Função hepática

A farmacocinética de Betapeginterferona 1a (substância ativa) não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

A experiência clínica em pacientes com idade superior a 65 anos é limitada. No entanto, os resultados da análise farmacocinética da população (em pacientes até 65 anos) sugerem que a idade não tem impacto na depuração da Betapeginterferona 1a (substância ativa).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Betapeginterferona 1a (substância ativa) em crianças e adolescentes com idades entre 0 e 18 anos não foram estabelecidas na esclerose múltipla. Não existem dados disponíveis.

Gênero

Não foram encontrados efeitos sobre a farmacocinética da Betapeginterferona 1a (substância ativa) na análise farmacocinética da população.

Raça

A raça não teve efeito sobre a farmacocinética da Betapeginterferona 1a (substância ativa) na análise farmacocinética da população.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade

Após administração repetida por via subcutânea de Betapeginterferona 1a (substância ativa) em macacos rhesus em doses até 400 vezes (com base na exposição, AUC) a dose terapêutica recomendada; não se observaram outros efeitos além das respostas farmacológicas conhecidas em macacos rhesus ao betainterferona 1a após a primeira e segunda doses semanais. Os estudos de toxicologia de dose repetida foram limitados a 5 semanas, pois a exposição diminuiu muito a partir das 3 semanas, devido à formação de anticorpos anti-betainterferona 1a humano pelos macacos rhesus. Portanto, a segurança a longo prazo da administração crônica de Betapeginterferona 1a (substância ativa) a pacientes não pode ser avaliada com base nestes estudos.

Mutagênese

A Betapeginterferona 1a (substância ativa) não apresentou atividade mutagênica quando testada in vitro em um teste de mutação reversa bacteriana (Ames) e não foi clastogênica em um ensaio in vitro em linfócitos humanos.

Carcinogênese

A Betapeginterferona 1a (substância ativa) não foi testada para carcinogenicidade em animais. Com base na farmacologia conhecida de betainterferona 1a e experiência clínica com betainterferona, espera-se que o potencial para carcinogenicidade seja baixo.

Toxicidade reprodutiva

A Betapeginterferona 1a (substância ativa) não foi testada para toxicidade reprodutiva em animais fêmea grávidas. Realizaram-se estudos de fertilidade e de desenvolvimento em macacos rhesus com betainterferona 1a não peguilada. Em doses muito elevadas, observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais. Não há informação disponível sobre os efeitos potenciais de Betapeginterferona 1a (substância ativa) na fertilidade masculina. Após repetição de doses com Betapeginterferona 1a (substância ativa) em macacas sexualmente maduras, observou-se efeitos sobre a duração do ciclo menstrual e sobre os níveis de progesterona. Demonstrou-se a reversibilidade dos efeitos sobre a duração do ciclo menstrual. Desconhece-se a validade da extrapolação destes dados não-clínicos em seres humanos.

Os dados dos estudos com outros compostos de betainterferona não mostraram potencial teratogênico. A informação disponível sobre os efeitos de betainterferona 1a nos períodos peri- e pós-natal é limitado.