Bula do Posidon
- Carcinoma de pequenas células de pulmão.
- Leucemia aguda monocítica e mielomonocítica.
- Doença de Hodgkin.
- Linfoma não Hodgkin.
- Tumores testiculares (em esquemas quimioterápicos combinados de primeira linha, com procedimentos cirúrgicos e/ou radioterápicos adequados) e tumores testiculares refratários (em combinação com outros agentes quimioterápicos adequados, em pacientes com tumores testiculares refratários que já tenham sofrido cirurgia adequada, tratamento quimioterápico e radioterápico).
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eunades® CS.
Contraindicação do Posidon
Etoposídeo (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática grave ou com hipersensibilidade ao Etoposídeo (substância ativa) ou a qualquer um dos componentes do produto. Está também contraindicado a pacientes com mielossupressão grave e infecções agudas. Está contraindicado na gravidez e lactação.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eunades® CS.
Como usar o Posidon
Monoterapia
A dose usual de Etoposídeo (substância ativa) deve se basear na resposta clínica e hematológica e na tolerância do paciente. A dose deverá ser modificada em função dos efeitos mielodepressores de outros fármacos associados ou dos efeitos de terapia prévia com radiação ou da quimioterapia que possam ter comprometido a reserva medular. Não se deve repetir a dose de Etoposídeo (substância ativa) até que a função hematológica retorne a limites aceitáveis.
Etoposídeo (substância ativa) deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Pode ser necessário ajuste posológico em pacientes com disfunção renal, uma vez que parte do Etoposídeo (substância ativa) (cerca de 30%) é excretada inalterada pela urina.
População adulta
A posologia usual desse produto é de 50-60 mg/m2 /dia por via intravenosa durante 5 dias consecutivos. A dose total não deve, normalmente, exceder 400 mg/m2 por período de tratamento. A infusão deve ser administrada por um período de 30 a 60 minutos. Etoposídeo (substância ativa) deve ser diluído antes de sua administração. As concentrações resultantes não devem exceder 0,4 mg/mL, porque pode ocorrer precipitação. Geralmente, o Etoposídeo (substância ativa) é adicionado a 250 mL de soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) ou glicose a 5%. Contato com soluções aquosas tamponadas com pH acima de 8 deve ser evitado.
População idosa
Não é necessário ajuste da dose. Deve-se ter cautela na disfunção renal ou hepática.
População pediátrica
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Administração
Foi relatado que os dispositivos plásticos de acrílico ou ABS (um polímero de acrilonitrila, butadieno e estireno) podem se romper ou vazar quando usados com o produto não diluído.
O Etoposídeo (substância ativa) deve ser administrado lentamente por via intravenosa (normalmente durante um período de 30 a 60 minutos), uma vez que se verificou hipotensão após administração intravenosa rápida. Períodos de infusão mais longos podem ser necessários, de acordo com a tolerância do paciente.
Etoposídeo (substância ativa) não deve ser administrado por via intrapleural ou intraperitoneal, nem por infusão intravenosa rápida.
Incompatibilidades e estabilidade
Etoposídeo (substância ativa) não deve ser fisicamente misturado com quaisquer outros fármacos. Sempre que a solução e recipiente permitirem, os fármacos destinados à administração parenteral devem ser inspecionados quanto à possível existência de partículas e descoloração, antes de serem usados.
Deve-se evitar o contato com soluções tampão aquosas com pH superior a 8. As soluções diluídas a 0,4 mg/mL em glicose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% são estáveis durante 24 horas, desde que conservadas a temperaturas entre 2 e 8°C.
Os frascos-ampola fechados de Etoposídeo (substância ativa) devem ser conservados em temperaturas inferiores a 25°C, protegidos da luz.
A apresentação desse produto com 5 mL (100 mg de Etoposídeo (substância ativa)) é para uso único. Demonstrou-se estabilidade microbiológica de pelo menos 16 horas após a primeira perfuração da tampa de borracha quando o produto é armazenado em temperatura inferior a 25o C. Deve-se descartar o restante da solução não utilizada.
Precauções especiais de utilização e manipulação
As recomendações que se seguem devem-se à natureza tóxica do produto.
Tal como acontece com todos os agentes antineoplásicos, a preparação das soluções de Etoposídeo (substância ativa) deve ser efetuada por pessoal treinado, numa área reservada para isso (preferencialmente, uma câmara de fluxo laminar para citotóxicos). A superfície de trabalho deve ser protegida por material descartável, constituído de papel absorvente com fundo plástico.
Durante a manipulação do Etoposídeo (substância ativa) devem ser utilizadas
Bata protetora, máscara, luvas e proteção adequada dos olhos. No caso de contato acidental da solução com a pele ou olhos, a área atingida deve ser imediatamente lavada com água e sabão, procurando-se cuidados médicos em seguida.
Não é recomendável a manipulação de agentes citotóxicos, como o Etoposídeo (substância ativa), por mulheres grávidas.
Recomenda-se a utilização de seringas ‘Luer-Lock’ ajustáveis e de largo diâmetro interno para minimizar a pressão e eventual formação de ‘aerossol’. A formação de ‘aerossol’ pode ser diminuída pela utilização, durante a preparação, de agulha com vácuo.
Precauções especiais para eliminação dos materiais utilizados na preparação do produto
Os materiais utilizados na preparação das soluções de Etoposídeo (substância ativa), ou materiais usados para proteção corporal, devem ser colocados num saco de polietileno duplamente selado e incinerados a 1.100°C.
Procedimentos em caso de Extravasamento
Em caso de extravasamento, o acesso à área afetada deve ser restringido. Usar dois pares de luvas (borracha látex), uma máscara respiratória, uma bata protetora e óculos de segurança. Limitar a extensão do extravasamento utilizando uma toalha absorvente ou grânulos adsorventes. Pode-se também utilizar hidróxido de sódio a 5%. Reunir o material absorvente/adsorvente e outros resultantes do extravasamento e colocá-los num recipiente de plástico estanque, rotulando-o de acordo com o conteúdo. Os resíduos citotóxicos devem ser considerados perigosos ou tóxicos, sendo claramente rotulados ‘Resíduo citotóxico para incineração a 1.100°C’. Estes resíduos devem ser incinerados a essa temperatura durante, por pelo menos, 1 segundo. Lavar o restante da área de extravasamento com quantidade abundante de água.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eunades® CS.
Precauções do Posidon
O Etoposídeo (substância ativa) deve ser administrado por pessoal experiente no uso de quimioterapia antineoplásica.
Efeitos hematológicos
Agentes citotóxicos, como o Etoposídeo (substância ativa), podem produzir mielossupressão (incluindo, mas não limitado a, leucopenia, granulocitopenia, pancitopenia e trombocitopenia). Se radioterapia e/ou quimioterapia foi administrada previamente ao início do tratamento com Etoposídeo (substância ativa), um intervalo adequado deve ser proporcionado para permitir a recuperação da medula óssea. Se a contagem leucocitária cair abaixo de 2.000/mm3, o tratamento deve ser suspenso até que os níveis dos componentes do sangue tenham retornado a valores aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm3 e leucócitos acima de 4.000/mm3), isso acontece, geralmente, dentro de 10 dias. Hemogramas de sangue periférico devem ser monitorados periodicamente.
Consequências clínicas da mielossupressão grave incluem infecções. Infecções virais, bacterianas, fúngicas e/ou parasitárias, localizada ou sistêmica, pode estar associada com o uso do Etoposídeo (substância ativa) sozinho ou em combinação com outros agentes imunossupressores. Estas infecções podem ser leves, mas podem ser graves e por vezes fatais. As infecções generalizadas devem ser controladas antes do início do tratamento com Etoposídeo (substância ativa).
Infarto do miocárdio
Foi observado infarto do miocárdio em pacientes tratados com Etoposídeo (substância ativa) como parte da quimioterapia com múltiplos agentes. Pacientes com história prévia de radiação mediastinal ou receptores de quimioterapias prévias podem estar em risco.
Efeitos renal e hepático
Foi demonstrado que Etoposídeo (substância ativa) atinge concentrações elevadas no fígado e nos rins, apresentando, assim, um potencial de acumulação em casos de insuficiências funcionais. Podem ocorrer elevações transitórias nas enzimas hepáticas e bilirrubina. É recomendado monitorar periodicamente as funções renais e hepáticas do paciente.
Efeito no sistema imune
Reações anafiláticas podem ocorrer, sendo usualmente responsivas à interrupção da terapia e administração de agentes pressóricos, corticoides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado.
Leucemia secundária
A ocorrência de leucemia aguda, que pode ocorrer com ou sem uma fase pré-leucêmica, foi relatada, raramente, em pacientes tratados com Etoposídeo (substância ativa) em associação a outros medicamentos antineoplásicos.
Nem o risco cumulativo, nem os fatores predisponentes relacionados ao desenvolvimento da leucemia secundária são conhecidos. Os papéis dos dois esquemas de administração e doses cumulativas de Etoposídeo (substância ativa) foram sugeridos, mas não foram claramente definidos.
Síndrome da lise tumoral (SLT)
A síndrome de lise tumoral, algumas vezes fatal, tem sido relatada após o uso de Etoposídeo (substância ativa) em associação com outras drogas quimioterápicas. Os pacientes com alto risco de SLT, como pacientes com alta taxa proliferativa, alta carga tumoral e alta sensibilidade a agentes citotóxicos, devem ser monitorados rigorosamente e devem ser tomadas precauções apropriadas.
Extravasamento
O Etoposídeo (substância ativa) deve ser administrado apenas por via intravenosa e não deve ser utilizado por outras vias. Deve-se tomar cuidado para não causar extravasamento durante a infusão.
Contudo, caso ocorra extravasamento:
- Interrompa a infusão ao primeiro sinal de queimadura;
- Injete corticosteroide (hidrocortisona) na região subcutânea ao redor da lesão;
- Aplique pomada de hidrocortisona a 1% na área afetada até o eritema desaparecer;
- Aplique curativo seco na área afetada por 24 horas.
Efeitos imunossupressores/aumento da suscetibilidade às infecções
A administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo o Etoposídeo (substância ativa), pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo Etoposídeo (substância ativa). Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas, no entanto, a resposta à vacina pode estar diminuída.
Outros
O Etoposídeo (substância ativa) também contém etanol como excipiente, o que pode constituir fator de risco em pacientes portadores de doença renal, alcoolismo, epilepsia e em mulheres grávidas e crianças.
Gravidez
O Etoposídeo (substância ativa) pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Em estudos realizados em camundongos e ratos, o Etoposídeo (substância ativa) demonstrou ser teratogênico e embriotóxico, não sendo, portanto, recomendável sua administração a mulheres grávidas. O Etoposídeo (substância ativa) não deve ser utilizado em mulheres em idade fértil a menos que os benefícios esperados se sobreponham aos riscos da terapia, ou que seja utilizado um método anticoncepcional adequado. No caso da paciente engravidar durante o tratamento com Etoposídeo (substância ativa), ela deverá ser advertida quanto ao risco potencial para o feto.
Etoposídeo (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Fertilidade
O Etoposídeo (substância ativa) pode reduzir a fertilidade masculina. Considerando seu potencial mutagênico, o fármaco poderia induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. Portanto, homens em tratamento com Etoposídeo (substância ativa) devem empregar medidas contraceptivas.
Lactação
É desconhecido se o Etoposídeo (substância ativa) é excretado no leite materno, como medida de precaução, a amamentação deve ser descontinuada durante a terapia com o fármaco.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
O efeito do Etoposídeo (substância ativa) na habilidade de dirigir e de operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.
A tampa de borracha de fechamento do frasco contém látex natural.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eunades® CS.
Reações Adversas do Posidon
Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático
O efeito adverso limitante da dose de Etoposídeo (substância ativa) é a mielossupressão, predominantemente leucopenia e trombocitopenia. Anemia ocorre infrequentemente. O nadir (efeito deteriorante máximo) na contagem leucocitária ocorre aproximadamente 21 dias após o tratamento.
Distúrbios cardíacos
Infarto do miocárdio foi relatado em pacientes tratados com Etoposídeo (substância ativa) como parte da quimioterapia com múltiplos agentes.
Distúrbios oculares
Cegueira cortical transitória tem sido relatada.
Distúrbios gastrintestinais
Náuseas e vômitos são as principais toxicidades gastrintestinais (GI) e ocorrem em mais de um terço dos pacientes. Antieméticos são úteis no controle desses efeitos colaterais. Outros efeitos infrequentes incluem dor abdominal, anorexia, diarreia, esofagite e estomatite. Disfagia foi relatada.
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Fadiga, pirexia e astenia têm sido relatadas.
Distúrbios do sistema imune
Reações anafilactoides foram relatadas após a administração de Etoposídeo (substância ativa). As taxas mais altas de reações anafilactoides foram relatadas em crianças que receberam infusões em doses mais altas do que aquelas recomendadas. Essas reações usualmente responderam à cessação da terapia e à administração de agentes pressóricos, corticoides, anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado.
Infecções e infestações
Choque séptico, sepse, sepse neutropênica, pneumonia e infecção.
Lesões, toxicidade e complicações processuais
Fenômeno de radiação tem sido relatado.
Distúrbios nutricionais e do metabolismo
A síndrome da lise tumoral, algumas vezes fatal, tem sido relatada após o uso de Etoposídeo (substância ativa) em associação com outras drogas quimioterápicas.
Distúrbios do sistema nervoso central
Foi reportada neuropatia periférica infrequentemente em pacientes tratados com Etoposídeo (substância ativa). Sonolência e sabor residual também foram relatados. Convulsões foram relatadas.
Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal
Tem sido descrita apneia, com retomada espontânea da respiração após a interrupção da infusão. Observou-se uma reação aguda fatal associada ao broncoespasmo.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Foi observada alopecia em aproximadamente 2/3 dos pacientes e usualmente reversível à cessação da terapia. Rash, distúrbio na pigmentação, prurido e urticária foram relatados.
Distúrbios vasculares
Hipotensão pode ocorrer seguida de uma infusão excessivamente rápida e pode ser revertida pela desaceleração da taxa de infusão. Foram também relatadas hipertensão e/ou rubor facial. A pressão sanguínea geralmente retoma os níveis normais poucas horas após o término da infusão.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eunades® CS.
Interação Medicamentosa do Posidon
O Etoposídeo (substância ativa) não deve ser fisicamente misturado com qualquer outro fármaco. A solução deve ser inspecionada quanto à presença de partículas ou descoloração antes do uso.
A ciclosporina em altas doses, resultando em concentrações plasmáticas acima de 2.000 ng/mL, administradas com Etoposídeo (substância ativa) oral levou a um aumento de 80% na exposição ao Etoposídeo (substância ativa) (AUC) com uma diminuição de 38% na depuração corporal total do Etoposídeo (substância ativa) em comparação ao Etoposídeo (substância ativa) isoladamente.
A terapia concomitante com cisplatina está associada à redução do clearance corporal total do Etoposídeo (substância ativa).
A terapia concomitante com fenitoína está associada ao aumento do clearance do Etoposídeo (substância ativa) e redução da eficácia, e outras terapias antiepilépticas indutoras de enzimas podem estar associadas ao aumento do clearance do Etoposídeo (substância ativa) e redução da eficácia.
A administração concomitante de varfarina e Etoposídeo (substância ativa) pode resultar no aumento da razão normalizada internacional (INR). O monitoramento próximo da INR é recomendado.
A resistência cruzada entre antraciclinas e Etoposídeo (substância ativa) foi relatada em experimentos pré-clínicos.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eunades® CS.
Ação da Substância Posidon
Resultados de Eficácia
O tratamento com Etoposídeo (substância ativa) como fármaco único em 307 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, dos quais 51% foram pré-tratados com várias drogas induziu remissão em 38% dos pacientes, com 6% atingindo remissão completa. Estes números mostram que Etoposídeo (substância ativa) é um dos agentes mais ativos no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células. De 250 pacientes com Linfoma não Hodgkin, 86% dos quais eram prétratados, 36% responderam ao tratamento com Etoposídeo (substância ativa), sendo que 6% alcançaram taxa de resposta completa. O tratamento com Etoposídeo (substância ativa) como único medicamento resultou em taxa de resposta de 76%, com 38% de remissões completas em pacientes com linfoma não Hodgkin que não receberam tratamento prévio. Entretanto, em pacientes que receberam outras linhas de quimioterapia previamente, a taxa de remissão global é de apenas 29%, com somente 2 remissões completas entre 216 tratados. Estes dados indicam que o Etoposídeo (substância ativa) é um dos mais ativos entre os agentes utilizados no tratamento de linfoma não Hodgkin. Mournier et al conduziram um estudo fase 3, randomizado, paralelo e aberto para comparar o regime de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD) com o bleomicina, Etoposídeo (substância ativa), doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e regime de prednisona (BEACOPP) em 150 pacientes com Doença de Hodgkin estágios 3 a 4, de baixo risco com um IPS de 0 a 2. 68 de 77 pacientes completaram o tratamento com ABVD e 61 de 68 concluíram o regime BEACOPP. Os resultados indicaram que a taxa de resposta completa (CR) foi de 85% para ABVD e 90% para BEACOPP. O período médio de acompanhamento foi de 5,5 anos. Foram encontradas 17 recaídas, 14 no braço ABVD versus 3 no braço BEACOPP. A sobrevida livre de eventos (EFS) aos 5 anos foi de 62% (50; 71) versus 77% (65; 85), respectivamente (HR = 0,6 [0,33; 1,06], p = 0,07). A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) aos 5 anos foi 75% (63; 83) versus 93% (83; 97), HR = 0,3 (0,12; 0,77), p = 0,007. Taxa de remissão de 36% em 90 pacientes com câncer testicular seminomatoso e não seminomatoso foi relatada, sendo que todos os pacientes participantes do estudo foram pré-tratados intensivamente. Entretanto, a duração média da resposta, de 3 meses, foi relativamente curta. Bamias et al realizaram um estudo retrospectivo de longo prazo para avaliar a eficácia e segurança de 2 ciclos adjuvante BEP em 142 pacientes com tumores fase 1 testicular não seminomatoso (NSGCT). Os pacientes receberam bleomicina, Etoposídeo (substância ativa) e cisplatina. Os resultados demonstraram que a mediana do tempo de seguimento foi de 79 meses e o LVI foi observado em 54% (n = 77) dos pacientes que tiveram um taxa de recaída de 1,3% (IC de 95%: 0,03-7). Houve apenas 1 recaída após um acompanhamento médio de 6,5 anos em 1 paciente. Hansen et al realizaram um estudo de 6 anos para avaliar a eficácia do regime cisplatina/Etoposídeo (substância ativa)/bleomicina (BEP) em 26 pacientes com neoplasia de células germinativas avançada ou recorrente após tratamento inicial com cisplatina/vinblastina/bleomicina (PVB). Os resultados demonstraram que entre os 26 pacientes, 6 atingiram resposta completa (CR) e 11 resposta parcial (PR). Oito dos 26 pacientes (31%) estavam sem doença e 7 destes (27%) ainda estavam vivos sem evidência de doença. Dezessete (17) dos 26 pacientes (65,4%) obtiveram regressão durante a terapia e 1 paciente que obteve CR morreu por leucemia não linfocítica aguda. A leucemia mielomonocítica aguda parece ser a mais sensível ao Etoposídeo (substância ativa) do que outras formas de leucemias. As taxas de resposta são da ordem de 35%, com 24% de remissões completas, mas, novamente, provavelmente devido ao pré-tratamento intensivo, o tempo de duração da remissão foi curto (duração mediana de resposta = 3 meses). Ao todo, 241 pacientes com leucemia não linfocítica aguda puderam ser avaliados, com a taxa de resposta cumulativa sendo 22% com 10% de remissão completa. Em um ensaio randomizado multicêntrico, Zhang X avaliou 228 pacientes com Leucemia mieloide aguda refratária ou recidivada receberam regime CAG (citarabina, aclarubicina, G-CSF) de baixa dose com Etoposídeo (substância ativa) (E-CAG) ou sem Etoposídeo (substância ativa) (CAG). Foi avaliada a taxa completa de remissão (RC), sobrevida global (OS) e toxicidade. Os pacientes submetidos a E-CAG apresentaram maior taxa de RC (71,1% versus CAG 50,9%, p = 0,0002) e a tolerabilidade pareceu ser equivalente. O Etoposídeo (substância ativa) também foi associado a boas respostas em associação com outros quimioterápicos. Estudo de Noda, 2002 mostrou que regime de quimioterapia contendo Etoposídeo (substância ativa), cisplatina, epirrubicina ciclofosfamida e cisplatina prolongou a sobrevida global (HR = 0,69, IC de 95% 0,53-0,90, p = 0,007), a sobrevida livre de progressão (HR = 0,58, IC de 95% 0,44-0,77, p lt;0,0001) e taxa de resposta global (RR = 1,26, IC de 95% 1,05- 1,51, p = 0,01) em pacientes com carcinoma do pulmão pequenas células. Entretanto, foi observado alto índice de toxicidade hematológica.
Referências
1. H. Schmoll. Review of etoposide single-agent activity. Cancer Treatment Reviews, 1982 (9, Suppl A): 21-30.
2. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles gt; 4 baseline): Final results in stage III-IVlow-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 2014;25(8):1622-8.
3. Bamias A, Aravantinos G, Kastriotis I, et al. Report of the long-term efficacy of two cycles of adjuvant bleomycin/etoposide/cisplatin in patients with stage I testicular nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): A risk adapted protocol of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Urol Oncol 2011;29(2):189-93.
4. Hansen SW, Daugaard G, Rorth M. Treatment of persistent or relapsing advanced germ cell neoplasms with cisplatin, etoposide and bleomycin. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22(5):595-9.
5. Zhang X, Li Y, Zhang Y, et al. Etoposide in combination with low-dose CAG (cytarabine, aclarubicin, GCSF) for the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia: A multicenter, randomized control trial in southwest China. Leuk Res 2013;37(6):657-64.
6. Noda K et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346:85-91.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eunades® CS.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O Etoposídeo (substância ativa) é um agente antineoplásico, derivado semi-sintético da podofilotoxina.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação do Etoposídeo (substância ativa) não é exatamente conhecido; no entanto, este fármaco parece produzir efeitos citotóxicos que causam alterações do DNA, inibindo assim ou alterando a síntese do DNA. O Etoposídeo (substância ativa) parece ser dependente do ciclo celular e da fase cíclica específica, induzindo a suspensão da fase G2 e destruindo preferencialmente as células dessa fase e de fases S tardias. Foram observadas duas respostas dose-dependentes diferentes. As concentrações elevadas (gt; 10 µg/mL) causam lise das células em início de mitose. As baixas concentrações (0,3 a 10 µg/mL) inibem o início da prófase celular. Os danos induzidos ao DNA pelo Etoposídeo (substância ativa) parecem estar relacionados com a citotoxicidade do fármaco. O Etoposídeo (substância ativa) parece induzir, indiretamente, rupturas na fita única do DNA.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração intravenosa do Etoposídeo (substância ativa), os picos das concentrações plasmáticas e as curvas da concentração plasmática versus tempo (AUC) mostram uma variação interindividual significativa.
Distribuição
A distribuição do Etoposídeo (substância ativa) nos tecidos e fluidos corporais não foi completamente caracterizada. A administração intravenosa do Etoposídeo (substância ativa) leva a uma rápida distribuição. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio é, em média, de 20 a 28% do peso corporal. Após a administração intravenosa, o Etoposídeo (substância ativa) é minimamente distribuído no fluido pleural, tendo sido detectado na saliva, fígado, baço, rins, miométrio, tecido cerebral saudável e tecido neoplásico cerebral. Os estudos realizados sugerem uma distribuição mínima na bile. Desconhece-se se o Etoposídeo (substância ativa) é excretado no leite materno. Os estudos em animais demonstraram que o Etoposídeo (substância ativa) atravessa a placenta. O Etoposídeo (substância ativa) tem pequena penetração no sistema nervoso central (SNC), com concentrações do fármaco no fluido cerebroespinal oscilando de valores indetectáveis até menos do que 5% das concentrações plasmáticas. Dados limitados sugerem que o Etoposídeo (substância ativa) se distribui mais rapidamente no tecido neoplásico cerebral do que no tecido cerebral saudável. As concentrações de Etoposídeo (substância ativa) se mostram mais elevadas no tecido pulmonar saudável do que em metástases pulmonares, mas aquelas detectadas nos tumores primários do miométrio foram semelhantes às encontradas no tecido saudável do miométrio. In vitro, a ligação do Etoposídeo (substância ativa) às proteínas séricas é cerca de 94%, numa concentração de 10 µg/mL.
Metabolismo
Estudos in vitro sugerem que a ativação metabólica do Etoposídeo (substância ativa) por oxidação para o derivado orto-quinona pode desempenhar um papel essencial na sua atividade contra o DNA. Aproximadamente, 66% do Etoposídeo (substância ativa) é metabolizado.
Eliminação
Após a administração intravenosa, foi reportado um decréscimo bifásico das concentrações plasmáticas do Etoposídeo (substância ativa); contudo, alguns dados indicam que o fármaco pode apresentar uma eliminação trifásica com prolongamento da fase terminal. Em adultos com funções renal e hepática normais, a meia-vida média do fármaco é de 0,6 a 2 horas na fase inicial e de 5,3 a 10,8 horas na fase terminal. Em crianças com funções renal e hepática normais, a meia-vida média é de 0,6 a 1,4 horas na fase inicial e de 3 a 5,8 horas na fase terminal. Após 72 horas, 44% da dose administrada foi excretada na urina, 29% como fármaco inalterado e 15% como metabólito. A eliminação nas fezes varia entre menos de 2% a 16%, num período de 72 horas. O clearance plasmático total do Etoposídeo (substância ativa) foi relatado como variando de 19-28 mL/minuto/m2 nos adultos e 18-39 mL/minuto/m2 em crianças com funções renal e hepática normais. O clearance renal representa aproximadamente 30-40% do clearance plasmático total. Pode ser necessário um ajuste posológico em pacientes com disfunção renal ou hepática.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A DL50 intravenosa do Etoposídeo (substância ativa) foi de 220, 82 e 49 mg/kg em camundongos, ratos e coelhos, respectivamente. Em cães, a dose máxima não letal foi lt; 20 mg/kg. Os principais alvos após uma dose única foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal e os testículos. Sinais leves de toxicidades hepática e renal foram observados em cães.
Os efeitos tóxicos após administrações parenterais repetidas de Etoposídeo (substância ativa) foram investigados em ratos e cães. Os principais alvos nessas espécies foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, a bexiga urinária e os órgãos reprodutivos masculinos. Ao contrário do que se observa na toxicidade subaguda, nenhum efeito grave no trato gastrintestinal foi observado após uso crônico de doses. A maioria das alterações regrediu durante o período de recuperação, com exceção daquelas detectadas no trato geniturinário.
O Etoposídeo (substância ativa) foi genotóxico em testes realizados in vitro e in vivo e tóxico aos órgãos reprodutivos masculinos. Apesar disso, a fertilidade não foi reduzida em ratos e Etoposídeo (substância ativa) não modificou os parâmetros gestacionais em ratas e coelhas, mesmo em doses que se provaram consideravelmente tóxicas para mães e fetos em ambas espécies e causaram malformações e anormalidades em ratos. Nenhuma toxicidade de longo prazo foi observada na geração F1 e a geração F2 não pareceu ser afetada pelo tratamento. Não existem dados disponíveis de estudos em animais sobre a carcinogenicidade do fármaco, mas Etoposídeo (substância ativa), como outros fármacos citotóxicos, deve ser considerado potencialmente carcinogênico. O fármaco foi considerado destituído de qualquer potencial antigênico. Estudos específicos em camundongos e ratos indicam que a administração de Etoposídeo (substância ativa) em qualquer cavidade corporal revestida por membrana serosa deve ser evitada.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eunades® CS.
