Bula do Praxbind

Contraindicação do Praxbind

Não há contraindicações para Idarucizumabe (substância ativa).

Como usar o Praxbind

Antes da administração, deve-se inspecionar visualmente os frascos de Idarucizumabe (substância ativa) para verificar a ausência de material particulado e descoloração.

O preparo e administração de Idarucizumabe (substância ativa) devem ocorrer em condições assépticas. O produto deve ser administrado imediatamente após sua retirada do frasco. Não é necessária proteção contra a luz ambiente durante a infusão de Idarucizumabe (substância ativa).

1. Dose recomendada de Idarucizumabe (substância ativa) fornecida em dois frascos.

2. Duas infusões consecutivas por frascos suspensos.

3. Injete os dois frascos consecutivamente através da seringa.

Idarucizumabe (substância ativa) não deve ser misturado com outros medicamentos. Um acesso intravenoso preexistente pode ser utilizado para a administração de Idarucizumabe (substância ativa). O acesso venoso deve ser lavado com solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) antes e ao final da infusão de Idarucizumabe (substância ativa). Não se deve administrar nenhuma outra infusão em paralelo através do mesmo acesso intravenoso.

Idarucizumabe (substância ativa) é apenas para uso único e não contém conservantes.

Não foi observada nenhuma incompatibilidade entre Idarucizumabe (substância ativa) e conjuntos de infusão de cloreto de polivinila, polietileno ou poliuretano ou seringas de polipropileno.

Reiniciando a Terapia Antitrombótica

O tratamento com Pradaxa pode ser reiniciado 24 horas após a administração de Idarucizumabe (substância ativa) se o paciente estiver clinicamente estável e se a hemostasia adequada foi alcançada.

Após a administração de Idarucizumabe (substância ativa), outra terapia antitrombótica (ex., heparina de baixo peso molecular) pode ser iniciada em qualquer momento se o paciente estiver clinicamente estável e se a hemostasia adequada tiver sido alcançada. A ausência de terapia antitrombótica expõe os pacientes ao risco trombótico da sua doença de base.

Posologia do Idarucizumabe

A dose recomendada de Idarucizumabe (substância ativa) é de 5 g (2 frascos de 2,5 g/50 mL cada).

Idarucizumabe (substância ativa) (2 frascos de 2,5 g/50 mL cada) deve ser administrado pela via intravenosa, com duas infusões consecutivas durante 5 a 10 minutos cada (Figura 2) ou como uma injeção em bolus (Figura 3). Em um número limitado de pacientes, a recorrência de dabigatrana livre (não ligada) no plasma e a concomitante prolongação dos testes de coagulação ocorreram em até 24 horas após a administração de Idarucizumabe (substância ativa).

A administração de uma segunda dose de Idarucizumabe (substância ativa) (5 g) pode ser considerada nas seguintes situações

• Recorrência de sangramento clinicamente relevante em conjunto com tempos de coagulação prolongados ou;
• Pacientes que requerem uma segunda cirurgia de emergência/procedimento de urgência e que apresentam tempos de coagulação prolongados.

Os parâmetros relevantes de coagulação são: tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo de trombina diluído (dTT) ou tempo de coagulação de ecarina (ECT).

Precauções do Praxbind

Idarucizumabe (substância ativa) não reverte os efeitos de outros anticoagulantes, pois a substância Idarucizumabe (substância ativa) se liga especificamente à dabigatrana e reverte seu efeito anticoagulante.

O tratamento com Idarucizumabe (substância ativa) pode ser utilizado junto com as medidas de suporte padrão clinicamente apropriadas.

Hipersensibilidade

Os riscos e os benefícios em potencial do tratamento de emergência com Idarucizumabe (substância ativa) em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Idarucizumabe (substância ativa) ou a qualquer um dos excipientes (ex. reação anafilactoide) precisam ser avaliados com cautela. Se uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave ocorrer, a administração de Idarucizumabe (substância ativa) deve ser descontinuada imediatamente e a terapia apropriada deve ser iniciada.

Intolerância hereditária à frutose

A dose recomendada de Idarucizumabe (substância ativa) contém 4,0 g de sorbitol. Em pacientes com intolerância hereditária à frutose, a administração parenteral de sorbitol foi associada a relatos de hipoglicemia, hipofosfatemia, acidose metabólica, aumento no ácido úrico, insuficiência hepática aguda com colapso da função excretora e sintética e óbito.

Portanto, em pacientes com intolerância hereditária à frutose, devem ser avaliados os riscos e os benefícios em potencial do tratamento de emergência com Idarucizumabe (substância ativa).

Eventos tromboembólicos

Os pacientes que estão sendo tratados com dabigatrana têm doenças subjacentes que os predispõem a eventos tromboembólicos. A terapia de reversão dos efeitos da dabigatrana expõe os pacientes ao risco de trombos devido à sua doença subjacente. A fim de reduzir esse risco, a retomada do tratamento anticoagulante deve ser considerada assim que apropriado.

Gravidez, Lactação e Fertilidade

Gravidez

Não há dados sobre o uso de Idarucizumabe (substância ativa) em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento, dada a natureza e o uso clínico pretendido do medicamento. Idarucizumabe (substância ativa) pode ser usado durante a gravidez se o benefício clínico esperado ultrapassar os riscos potenciais.

Lactação

Não se sabe se Idarucizumabe (substância ativa) é excretado no leite materno.

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito de Idarucizumabe (substância ativa) na fertilidade.

Idarucizumabe (substância ativa) está classificado na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Comprometimento renal

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal.

O comprometimento renal não impactou o efeito reversor de Idarucizumabe (substância ativa).

Em estudos de Fase I, Idarucizumabe (substância ativa) foi avaliado em pacientes com depuração de creatinina (CrCl) variando de 44 a 213 mL/min. Pacientes com depuração de creatinina abaixo de 44 mL/min não foram estudados em Fase I.

Dependendo do grau de comprometimento renal, a depuração total foi reduzida em comparação com pacientes sadios, o que leva a um aumento na exposição de Idarucizumabe (substância ativa).

Com bases nos dados de farmacocinética de 347 pacientes com diferentes níveis de função renal (mediana da depuração de creatinina de 21 – 99 mL/min) estima-se que a média de exposição de Idarucizumabe (substância ativa) (ASC_0-24h) aumenta em 38% em pacientes com comprometimento renal leve (CrCl 50-lt;80 mL/min), em 90% em pacientes com comprometimento renal moderado (CrCl 30-lt;50 mL/min) e em 146% em pacientes com comprometimento renal grave (0-lt;30 mL/min).

Como a dabigatrana é excretada principalmente pelos rins, observa-se que o aumento da exposição da dabigatrana está associado com a piora da função renal.

Com base nestes dados e na extensão da reversão do efeito anticoagulante de dabigatrana nos pacientes, o comprometimento renal não impacta o efeito reversor de Idarucizumabe (substância ativa).

Comprometimento hepático

Não foi observado um impacto do comprometimento hepático (avaliado por lesão hepática, determinada por testes elevados de função hepática) na farmacocinética do Idarucizumabe (substância ativa). Assim, não é necessário ajuste de dose em pacientes com lesão hepática.

O Idarucizumabe (substância ativa) foi estudado em 58 pacientes com diferentes graus de comprometimento hepático. Comparada a 272 pacientes sem comprometimento hepático, a ASC mediana de Idarucizumabe (substância ativa) foi alterada em -6%, 37% e 10% em pacientes com elevação de AST/ALT de 1 a lt;2x LSN (N=34), 2 a lt;3x LSN (N=3) e gt;3x LSN (N=21), respectivamente. Com base nos dados farmacocinéticos de 12 pacientes com doença hepática, a ASC do Idarucizumabe (substância ativa) aumentou 10% em comparação com os pacientes sem doença hepática.

Pacientes geriátricos/sexo/raça

Com base nas análises de farmacocinética da população, sexo, idade e raça não apresentam um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de Idarucizumabe (substância ativa).

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Idarucizumabe (substância ativa) na população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações Adversas do Praxbind

Experiência em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito amplas e variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Três ensaios clínicos em voluntários saudáveis foram concluídos, nos quais 224 indivíduos foram tratados com Idarucizumabe (substância ativa). Nestes ensaios, durante o período de tratamento, a frequência global de eventos adversos foi semelhante entre os indivíduos tratados com Idarucizumabe (substância ativa) (55/224, 25%) e tratados com placebo (26/105, 25%). Entre os indivíduos tratados com Idarucizumabe (substância ativa), o evento adverso notificado com uma frequência maior ou igual a 5% dos indivíduos foi a cefaleia (12/224, 5%).

Na análise final do estudo REVERSE AD (REVERSAL Effects of idarucizumab on Active Dabigatran), um total de 503 pacientes foi tratado com dabigatrana, aos quais também foi administrado Idarucizumabe (substância ativa), quer porque necessitaram de uma cirurgia de emergência ou procedimento de urgência, ou porque apresentaram sangramento com risco de vida ou não controlado.

Após a análise final do estudo clínico, os eventos adversos detectados com maior frequência foram constipação (6,6%), náusea (4,6%), hipotensão (4,4%), cefaleia (4,0%) e pirexia (3,6%).

Dos 503 pacientes tratados com etexilato de dabigatrana em todo o período de estudo, 101 pacientes morreram, 20 no primeiro dia após a administração de Idarucizumabe (substância ativa); cada uma dessas mortes poderia ser atribuída como uma complicação do evento de base ou associada com comorbidades.

A avaliação de todos os eventos adversos coletados individualmente durante os estudos clínicos não revelou que existam fatos ou evidências que estabeleçam relação causal entre estes eventos adversos e Idarucizumabe (substância ativa). Portanto, nenhum evento adverso com relação causal com Idarucizumabe (substância ativa) foi identificado.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municip

al.

Interação Medicamentosa do Praxbind

Não foram realizados estudos de interação entre Idarucizumabe (substância ativa) e outros medicamentos. Com base nas propriedades farmacocinéticas e na alta especificidade de ligação com a dabigatrana, é improvável que ocorram interações clinicamente relevantes com outros medicamentos.

Investigações pré-clínicas não demonstraram interações com expansores de volume, concentrados do fator de coagulação e anticoagulantes além da dabigatrana.

Ação da Substância Praxbind

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Três estudos de Fase I randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em 283 pacientes (224 tratados com Idarucizumabe (substância ativa)) foram conduzidos para avaliar a segurança, eficácia, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de Idarucizumabe (substância ativa) administrado sozinho ou após a administração de etexilato de dabigatrana (Pradaxa). A população investigada consistiu de pacientes sadios e pacientes que exibem características populacionais específicas, incluindo idade, peso corporal, raça, sexo e comprometimento renal. Nesses estudos, as doses de Idarucizumabe (substância ativa) variaram de 20 mg a 8 g e os tempos de infusão variaram de 5 minutos a 1 hora. Valores representativos para parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos foram estabelecidos com base em pacientes sadios com idade de 45-64 anos que receberam 5 g de Idarucizumabe (substância ativa).

Um estudo prospectivo, aberto, não randomizado e não controlado (RE-VERSE AD) foi conduzido para investigar o tratamento de pacientes adultos que apresentam ameaça à vida relacionada à dabigatrana ou sangramento não controlado (Grupo A) ou que requeiram cirurgia de emergência ou procedimentos de urgência (Grupo B). O desfecho primário foi a porcentagem máxima de reversão do efeito anticoagulante de dabigatrana dentro de 4 horas após a administração de Idarucizumabe (substância ativa), com base na determinação do tempo de trombina diluído (dTT) ou do tempo de coagulação de ecarina (ECT) através de laboratório central. O principal desfecho secundário foi a restauração da hemostasia.

RE-VERSE AD incluiu dados de 503 pacientes: 301 pacientes com sangramento grave (Grupo A) e 202 pacientes com necessidade de procedimento/cirurgia de urgência (Grupo B). Aproximadamente metade dos pacientes em cada grupo era do gênero masculino. A idade média dos pacientes era de 78 anos e a média da depuração de creatinina foi de 52,6 mL/min. 61,5% dos pacientes do Grupo A e 62,4% dos pacientes do Grupo B foram tratados com 110 mg de dabigatrana duas vezes ao dia.

A reversão só foi avaliável para os pacientes que apresentavam tempos de coagulação prolongados antes do tratamento com Idarucizumabe (substância ativa). A maioria dos pacientes em ambos os grupos de tratamento (A e B) atingiu reversão completa dos efeitos anticoagulantes de dabigatrana (dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% dos pacientes avaliáveis, respectivamente) nas primeiras 4 horas após a administração de 5 g de Idarucizumabe (substância ativa). O efeito reversor foi evidente imediatamente após a administração.

Figura 1 – Reversão do prolongamento do tempo de coagulação induzido por dabigatrana determinado pelo dTT em pacientes do estudo RE-VERSE AD (N=487):

Figura 2 – Reversão do prolongamento do tempo de coagulação induzido por dabigatrana determinado pelo ECT em pacientes do estudo RE-VERSE AD (N=487):

Figura 3 – Reversão do prolongamento do tempo de coagulação induzido por dabigatrana determinado pelo aPTT em pacientes do estudo RE-VERSE AD (N=486):

O restabelecimento da hemostasia foi alcançado em 80,3% dos pacientes avaliáveis que apresentaram sangramentos sérios e a hemostasia normal foi observada em 93,4% dos pacientes que precisaram de procedimento de urgência.

Do total de 503 pacientes, 101 pacientes vieram a óbito; cada um desses óbitos poderia ser atribuído a uma complicação do evento inicial ou associado com comorbidades. Foram relatados eventos trombóticos em 34 pacientes (23 dos 34 pacientes não estavam em terapia antitrombótica no momento do evento) e, em cada um destes casos, o evento trombótico poderia ser atribuído à doença subjacente do paciente. Foram relatados sintomas leves de hipersensibilidade em potencial (pirexia, broncoespasmo, hiperventilação, rash ou prurido). A relação causal com Idarucizumabe (substância ativa) não pôde ser estabelecida.

Características Farmacológicas

Modo de Ação

Idarucizumabe (substância ativa) é um agente reversor específico da dabigatrana (Pradaxa). Ele é um fragmento de anticorpo monoclonal humanizado (Fab) que se liga à dabigatrana com afinidade muito alta, aproximadamente 300 vezes mais potente do que a afinidade de ligação da dabigatrana com a trombina. O complexo Idarucizumabe (substância ativa)-dabigatrana é caracterizado por associação rápida e dissociação extremamente lenta, o que resulta em um complexo muito estável. A ligação de Idarucizumabe (substância ativa) à dabigatrana e seus metabólitos é potente e específica, e neutraliza seus efeitos anticoagulantes.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica de Idarucizumabe (substância ativa) após a administração de etexilato de dabigatrana (Pradaxa) foi investigada em pacientes sadios com idade de 45 a 64 anos que receberam uma dose de 5 g através de infusão intravenosa. A mediana do pico de exposição de dabigatrana nos pacientes sadios foi na faixa de uma administração duas vezes ao dia de 150 mg de etexilato de dabigatrana.

Efeito de Idarucizumabe (substância ativa) na exposição e atividade anticoagulante da dabigatrana

Imediatamente após a administração de Idarucizumabe (substância ativa), as concentrações plasmáticas de dabigatrana livre foram reduzidas em mais de 99%, resultando em níveis sem atividade anticoagulante. A maioria dos pacientes mostrou reversão sustentada das concentrações plasmáticas de dabigatrana até 12 horas (?90%). Em um subgrupo de pacientes, foram observadas recorrências das concentrações plasmáticas de dabigatrana não ligada e concomitante elevação dos tempos dos testes de coagulação, possivelmente devido à redistribuição de dabigatrana a partir dos tecidos periféricos. Isto ocorreu 1-24 horas após a administração de Idarucizumabe (substância ativa), principalmente nos tempos ?12 horas.

Figura 4 – Níveis plasmáticos de dabigatrana livre no grupo representativo de pacientes sadios (administração de Idarucizumabe (substância ativa) ou placebo em 0 h):

A dabigatrana prolonga o tempo de coagulação dos marcadores de coagulação, como tempo de trombina diluído (dTT), tempo de trombina (TT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de coagulação de ecarina (ECT), os quais fornecem uma indicação aproximada da intensidade da anticoagulação. Um valor na faixa normal após a administração de Idarucizumabe (substância ativa) indica que um paciente não está mais sob efeito anticoagulante. Um valor acima da faixa normal pode refletir a dabigatrana ativa residual ou outras condições clínicas, por exemplo, presença de outros medicamentos ou coagulopatia de transfusão.

Esses testes foram utilizados para avaliar o efeito anticoagulante da dabigatrana. Uma reversão completa e sustentada do prolongamento do tempo de coagulação induzido pela dabigatrana foi observada imediatamente após a infusão de Idarucizumabe (substância ativa), que durou todo o período de observação de, pelo menos, 24 horas.

Figura 5 – Reversão do prolongamento do tempo de coagulação induzido pela dabigatrana determinado por dTT no grupo representativo de pacientes sadios (administração de Idarucizumabe (substância ativa) ou placebo em 0 h):

Parâmetros de geração de trombina

A dabigatrana exerce efeitos pronunciados nos parâmetros do potencial de trombina endógena (ETP). O tratamento com Idarucizumabe (substância ativa) normalizou a razão de atraso (lag time) de geração de trombina e o tempo para razão de pico até níveis basais, conforme determinado 0,5 a 12 horas após o final da infusão de Idarucizumabe (substância ativa). O Idarucizumabe (substância ativa) isolado não demonstrou efeito pró-coagulante medido como ETP. Isso sugere que o Idarucizumabe (substância ativa) não possui efeito prótrombótico.

Nova administração de etexilato de dabigatrana

Vinte e quatro (24) horas após a infusão de Idarucizumabe (substância ativa), uma nova administração de etexilato de dabigatrana resultou na atividade anticoagulante esperada.

Imunogenicidade

Foram testadas amostras de soro de 283 pacientes em estudos de Fase I (224 voluntários tratados com Idarucizumabe (substância ativa)) e de 501 pacientes para presença de anticorpos de Idarucizumabe (substância ativa) antes e depois do tratamento.

Anticorpos preexistentes com reatividade cruzada ao Idarucizumabe (substância ativa) foram detectados em aproximadamente 12% (33/283) dos pacientes da Fase I e em 3,8% (19/501) dos pacientes. Não foi observado nenhum impacto na farmacocinética ou efeito de reversão de Idarucizumabe (substância ativa) ou reações de hipersensibilidade.

Em 4% (10/224) dos pacientes da Fase I foram observados títulos baixos de anticorpos anti-Idarucizumabe (substância ativa) possivelmente persistentes emergentes do tratamento, e em 1,6% (8/501) dos pacientes sugerindo um baixo potencial imunogênico de Idarucizumabe (substância ativa). Em um subgrupo de 6 pacientes da Fase I, o Idarucizumabe (substância ativa) foi administrado uma segunda vez, dois meses após a primeira administração. Nenhum anticorpo anti-Idarucizumabe (substância ativa) foi detectado nesses pacientes antes da segunda administração. Em um paciente, anticorpos anti-Idarucizumabe (substância ativa) emergentes do tratamento foram detectados após a segunda administração. Nove pacientes foram retratados com Idarucizumabe (substância ativa). Todos os nove pacientes foram retratados dentro de 6 dias após a primeira dose de Idarucizumabe (substância ativa). Nenhum dos pacientes retratados com Idarucizumabe (substância ativa) foram testados positivamente para anticorpos anti-Idarucizumabe (substância ativa).

Farmacocinética

A farmacocinética de Idarucizumabe (substância ativa) foi investigada em pacientes sadios com idade de 45 a 64 anos que receberam uma dose de 5 g através de infusão intravenosa.

Distribuição

O Idarucizumabe (substância ativa) apresentou disposição cinética multifásica e distribuição extravascular limitada. Após a infusão intravenosa de uma dose de 5 g, a média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) foi 8,9 L (coeficiente de variação geométrica (gCV) de 24,8%). Na fase terminal, o volume de distribuição (Vz) foi 41,8 L (gCV 22,3%).

Biotransformação

Foram descritas diversas vias que podem contribuir para o metabolismo dos anticorpos. Todas essas vias envolvem a biodegradação do anticorpo em moléculas menores, ou seja, pequenos peptídeos ou aminoácidos que são então reabsorvidos e incorporados na síntese proteica.

Eliminação

O Idarucizumabe (substância ativa) foi rapidamente eliminado, com depuração total de 47,0 mL/min (gCV 18,4%), uma meia-vida inicial de 47 minutos (gCV 11,4%) e uma meia-vida final de 10,3 h (gCV 18,9%).

Após a administração intravenosa de 5 g de Idarucizumabe (substância ativa), 32,1% (gCV 60,0%) da dose foi recuperada na urina dentro de um período de coleta de 6 horas e menos de 1% nas 18 horas seguintes. Assume-se que a parte restante da dose seja eliminada através do catabolismo proteico, principalmente pelos rins.

Foi observada proteinúria após o tratamento com Idarucizumabe (substância ativa). A proteinúria transitória é uma reação fisiológica ao excesso de proteína nos rins após a administração de 5 g de Idarucizumabe (substância ativa) por via intravenosa (injeção em bolus/infusão rápida). A proteinúria transitória normalmente atingiu o pico cerca de 4 h após a administração de Idarucizumabe (substância ativa) e se normalizou dentro de 12-24 horas. Em alguns casos isolados a proteinúria transitória persistiu por mais de 24 horas.