Bula do Provera

Como o Provera funciona?

Provera^® é um medicamento sintético, semelhante ao hormônio progesterona que existe normalmente no organismo da mulher. Esse medicamento age regulando o sistema endócrino (hormonal) e, portanto, controlando o ciclo menstrual e/ou sangramentos resultantes deste.

Por ser uma substância semelhante à progesterona pode também funcionar como substituto desse hormônio nas mulheres com deficiência do mesmo quando indicado pelo médico.

Provera^® não está indicado como contraceptivo (anticoncepcional).

Contraindicação do Provera

Provera^® é contraindicado nas seguintes condições:

A pacientes que apresentam ou já tiveram doenças vasculares [tromboflebite (coágulo com inflamação dos vasos sanguíneos), distúrbios tromboembólicos (formação de um trombo, coágulo, no interior dos vasos sanguíneos)], e cerebrovasculares (alterações nos vasos sanguíneos do cérebro); insuficiência (diminuição) grave da função do fígado; quando houver presença ou suspeita de doença maligna dos órgãos genitais; no sangramento vaginal de causa desconhecida; a pacientes que apresentam hipersensibilidade (alergia) à medroxiprogesterona, ou a qualquer componente da fórmula.

Provera^® está contraindicado na presença ou suspeita de doença maligna de mama.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado para uso em mulheres grávidas.

Como usar o Provera

O uso combinado de estrogênio/progesterona na pós-menopausa deve se limitar à menor dose eficaz e na menor duração consistente com as metas do tratamento e os riscos individuais para cada paciente (veja questões 3 e 4) e deve ser periodicamente avaliado pelo seu médico. São recomendadas avaliações periódicas com frequência e natureza adaptadas para cada paciente. Não é recomendado administrar progesterona a uma paciente sem o útero intacto, a menos que haja um diagnóstico prévio de endometriose (doença caracterizada por presença de endométrio fora do útero).

Posologia do Provera

Tratamento de amenorreia secundária

Recomenda-se a administração de Provera^® por 5 a 10 dias, por 3 ciclos consecutivos.. Em pacientes com hipotrofia (atrofia / involução) do endométrio, estrógenos devem ser utilizados concomitantemente à terapia com Provera^®.

Sangramento uterino disfuncional devido ao desequilíbrio hormonal, na ausência de patologias orgânicas (doenças do organismo)

Provera^® pode ser administrado por 5 a 10 dias, por 2 a 3 ciclos e então a terapia deve ser descontinuada para se verificar se o sangramento regrediu. Se o sangramento provém de um endométrio pouco proliferativo, estrógenos devem ser utilizados concomitantemente à terapia com Provera^®.

Terapia hormonal em oposição aos efeitos endometriais (relativos ao endométrio) do estrogênio em mulheres na menopausa não histerectomizadas, como complemento à terapia estrogênica

Para mulheres recebendo 0,625 mg de estrógenos conjugados ou dose equivalente diárias de qualquer outro estrógeno.

Provera^® pode ser administrado no seguinte esquema

Administração sequencial:

Administrar doses diárias de Provera^® por 10 a 14 dias consecutivos, a cada 28 dias ou a cada ciclo mensal.

Uso em pacientes com Insuficiência Hepática (diminuição da função do fígado)

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito do Provera^® e a farmacocinética em pacientes com doença hepática. Contudo, Provera^® é quase exclusivamente eliminado pelo metabolismo hepático (pelo funcionamento do fígado) e os hormônios esteroides (hormônios derivados do colesterol, incluindo os hormônios sexuais, como estrógeno e progesterona) podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática severa.

Uso em pacientes com Insuficiência Renal (diminuição da função dos rins)

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito de Provera^® e a farmacocinética em pacientes com doença renal. Contudo, sendo que Provera® é quase exclusivamente eliminado pelo metabolismo hepático, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Provera?

Caso a paciente esqueça de tomar Provera® no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, a paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Provera

Informe ao seu médico se você tem ou teve depressão, retenção de líquidos, ou tromboembolismo venoso.

Informe ao seu médico se você é diabética.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Vários estudos realizados quanto aos efeitos em longo prazo de esquema combinado estrógeno-progestágeno (hormônios femininos) em mulheres pós-menopausadas (que já entraram na menopausa) relataram um aumento no risco de vários distúrbios, incluindo doenças cardiovasculares [doenças do coração ou dos vasos sanguíneos, como por exemplo, doença coronariana (doença em que ocorre obstrução dos vasos sanguíneos que levam sangue ao músculo do coração, podendo levar ao infarto), acidente vascular cerebral (“derrame”), tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro de uma veia) e embolia pulmonar (formação de um coágulo dentro de um vaso sanguíneo do pulmão)]; câncer (tumor maligno) de mama; demência (doença caracterizada por perda progressiva da memória) e câncer do ovário.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

Procure seu médico se ocorrer perda completa ou parcial súbita da visão ou no caso de instalação súbita de proptose (avanço anormal de ambos os olhos), visão dupla ou enxaqueca (dor de cabeça).

Reações Adversas do Provera

Informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável durante o tratamento com Provera^®, tais como

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)

Dor de cabeça, náusea, sangramento uterino disfuncional (irregular, aumento, redução, spotting).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Hipersensibilidade (reação alérgica) ao medicamento, depressão, insônia, nervosismo, tontura, alopecia (perda de cabelo), acne, urticária (alergia de pele), prurido (coceira), corrimento cervical, dor na mama, sensibilidade na mama, febre, fadiga (cansaço), aumento de peso.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Hirsutismo (aumento de pelos), galactorreia (secreção inapropriada de leite), edema (inchaço), retenção de líquidos,

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Reação anafilática (reação alérgica), reação anafilactoide (reações alérgicas graves), angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), anovulação (ausência de ovulação) prolongada, sonolência, embolismo e trombose (entupimento de uma veia por trombo), icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), icterícia colestática (tipo de icterícia), lipodistrofia adquirida* (alteração da distribuição da gordura corporal), rash (erupção cutânea), amenorreia (ausência de menstruação), erosão do colo uterino (inflamação do colo do útero), diminuição da tolerância à glicose (alteração da glicose), perda de peso.

* Reação adversa ao medicamento identificada pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Provera

Gravidez

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez. Provera^® e seus metabólitos são excretados (eliminados) no leite materno.

Não há evidência sugerindo que esse fato determine qualquer dano ao bebê.

Composição do Provera

Cada comprimido de Provera^® contém

O equivalente a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona.

Excipientes:

lactose monoidratada, amido de milho, sacarose, óleo mineral, estearato de cálcio e talco.

Apresentação do Provera

Provera^® 10 mg em embalagem contendo 14 comprimidos.

Via de administração: Oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Provera

Doses orais de até 3 g/dia foram bem toleradas. O tratamento para superdose é sintomático e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Provera

Provera^® pode interagir com outros medicamentos, como a aminoglutetimida.

Se tiver que realizar exames laboratoriais, informe ao médico patologista que está em tratamento com este medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Provera

Resultados de Eficácia

Os agentes progestacionais têm sido utilizados para indução de sangramento por deprivação com sucesso em mulheres com oligomenorreia ou amenorreia secundária. O agente mais utilizado para esse propósito é o Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa). Tratamentos curtos de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) via oral produzem sangramento por deprivação em 93% das mulheres amenorreicas.¹

Em estudo prospectivo e randomizado, realizado em pacientes com sangramento uterino disfuncional, o Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) levou a cessação do sangramento em 76% das pacientes, com média de tempo para cessação de sangramento de 3 dias.² Em estudo de revisão, os progestágenos orais, entre eles o Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa), demonstraram 87% de redução do sangramento uterino disfuncional.³ Em outro estudo em pacientes com sangramento uterino disfuncional, o uso de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) 10 mg em duas tomadas diárias demonstrou redução média de perda de sangue de 57,7% após 3 meses de uso.⁴

Na terapia hormonal em oposição aos efeitos endometriais do estrogênio em mulheres menopausadas não histerectomizadas, como complemento à terapia estrogênica, alguns estudos demonstram a eficácia do Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa). Woodruff amp; Pickar, em nome do Grupo de Estudo da Menopausa, demonstraram que pacientes que usaram associação de acetato medroxiprogesterona e estrogênios conjugados tiveram incidência de hiperplasia endometrial significantemente menor que as mulheres tratadas com estrogênios conjugados isoladamente.⁵ Outro estudo, incluindo 596 pacientes menopausadas acompanhadas por 3 anos, demonstrou que a associação de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) continua ou cíclica ao estrogênio conjugado protegeu o endométrio de alterações hiperplásicas em relação à terapia estrogênica isolada.⁶

Referências

1. Battino S, Ben-Ami M, Geslevich Y, Weiner E, Shalev E. Factors associated with withdrawal bleeding after administration of oral dydrogesterone or medroxyprogesterone acetate in women with secondary amenorrhea. Gynecol Obstet Invest. 1996;42:113–6.
2. Munro MG, et al. Oral medroxyprogesterone acetate and combination oral contraceptives for acute uterine bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2006; 108(4):924-9.
3. Matteson KA, et al. Non-surgical management of heavy menstrual bleeding: a systematic review. Obstet Gynecol. 2013:121(3):632-43.
4. Kriplani A, et al. Role of tranexamic acid in management of dysfunctional uterine bleeding in comparison with medroxyprogesterone acetate. J Obstet Gynaecol 2006; 26(7):673-8.
5. Woodruff JD, Pickar JH for the Menopause Study Group. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. Am J Obstet Gynecol 1994; 170(5):1213-23.
6. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1996; 275(5):370-5

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Provera.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona.

Mecanismo de Ação

O Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) é uma progestina sintética (estruturalmente relacionado ao hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:

• Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidrocortisona;
• Diminuição da testosterona circulante;
• Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em aumento do clearance de testosterona e consequente redução de conversão de androgênios para estrogênios).

Todas essas ações resultam em um número de efeitos farmacológicos descritos abaixo:

O Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) administrado oralmente ou parenteralmente em mulheres nas doses recomendadas com estrogênio endógeno adequado, transforma endométrio proliferativo em secretor. Efeitos androgênicos e anabólicos foram percebidos, mas o fármaco é aparentemente destituído de atividade estrogênica significativa, dados disponíveis indicam que isto não ocorre quando a dosagem oral geralmente recomendada é administrada como dose única diária.

Estudos Clínicos

Estudo Women’s Health Initiative Study – WHI

O estudo WHI estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) (2,5 mg) incluiu 16.608 mulheres na pós-menopausa com idades entre 50-79 anos, com útero intacto na fase basal do estudo, para avaliar os riscos e benefícios da terapia combinada comparada com placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O objetivo principal foi a incidência de doenças coronárias (infarto do miocárdio não fatal e doença coronária fatal), com câncer de mama invasivo como o principal resultado adverso estudado. O estudo foi interrompido previamente após um acompanhamento médio de 5,2 anos (planejado para 8,5 anos) porque, de acordo com os procedimentos para interrupção, o risco aumentado de câncer de mama e eventos cardiovasculares excederam os benefícios especificados incluídos no “índice global”.

O tratamento com a associação estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) relatou uma redução significativa em fraturas osteoporóticas (23%) e totais (24%).

Estudo Million Women Study – (Million Women Study – MWS)

O MWS foi um estudo coorte prospectivo que inscreveu 1.084.110 mulheres no Reino Unido com idades entre 50-64 anos das quais 828.923 com menopausa por tempo definido foram incluídas na análise principal de risco de câncer de mama em relação ao tratamento hormonal. No total, 50% da população do estudo usou tratamento hormonal em algum momento. As pacientes com uso mais frequente de tratamento hormonal no início do estudo relataram o uso de preparações contendo estrogênio isolado (41%) ou associação de estrogênio/progesterona (50%). A duração média do acompanhamento foi de 2,6 anos para análises de incidência de câncer e 4,1 anos para análises de mortalidade.

Estudo Heart and Estrogen/progestin Replacement – HERS

Estudos HERS e HERS II foram dois estudos prospectivos de prevenção cardíaca secundária, randomizados sobre os efeitos em longo prazo de esquema contínuo oral combinado de estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) (2,5 mg) em mulheres na pós-menopausa com doença coronária. 2.763 mulheres na pós-menopausa com idade média de 66,7 anos e com útero intacto foram inscritas neste estudo. A duração média do acompanhamento foi de 4,1 anos para HERS e 2,7 anos adicionais (num total de 6,8 anos) para HERS II.

Estudo Women’s Health Initiative Memory Study – WHIMS

O estudo WHIMS, um subestudo do WHI, incluiu 4.532 mulheres predominantemente saudáveis e na pós- -menopausa com idades entre 65 a 79 anos para avaliar os efeitos de estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) (2,5 mg) ou estrogênio equino conjugado (0,625 mg) isolado sobre a incidência de demência provável comparada com placebo. A duração média do acompanhamento foi de 4,05 anos para estrogênio equino conjugado/Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) oral é rapidamente absorvido com concentração máxima obtida entre 2 a 4 horas. A meia-vida de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) oral é de aproximadamente 17 horas. Ele é 90% ligado às proteínas e é principalmente excretado na urina.

Efeito dos Alimentos

A administração com alimentos aumenta a biodisponibilidade do Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa). A dose oral de 10 mg de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa), administrado imediatamente antes ou após uma refeição, aumentou a Concentração sérica máxima (Cmax) de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) (51 e 77%, respectivamente) e área sob a curva (ASC, 18 e 33%, respectivamente). A meia-vida de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) não foi alterada com alimentos.

Distribuição

Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) é aproximadamente 90% ligado às proteínas, principalmente à albumina; nenhuma ligação de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) ocorre com hormônios sexuais ligados à globulina. A não ligação de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) modula respostas farmacológicas.

Metabolismo

Após doses orais, Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) é amplamente metabolizado no fígado via anel A e/ou por hidroxilação da cadeia lateral, com conjugação subsequente e eliminação na urina. Pelo menos 16 metabólitos do Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) foram identificados. Em um estudo programado para avaliar o metabolismo do Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa), os resultados sugerem que o citocromo P450 3A4 humano está envolvido principalmente no metabolismo total do Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) nos microssomos do fígado humano.

Eliminação

A maioria dos metabólitos do Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) é excretada na urina como glicuronídeos conjugados com somente uma pequena quantidade excretada como sulfatos. A dose percentual média excretada durante 24 horas na urina dos pacientes com fígado esteatótico como Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) intacto após uma dose de 10 mg ou 100 mg foi de 7,3% e 6,4%, respectivamente. A meia- -vida de eliminação de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) oral é de 12 a 17 horas.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade

Administração intramuscular em longo-prazo de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) mostrou produzir tumores mamários em cães da raça beagle. Não há evidência de efeitos carcinogênicos associados com a administração oral de Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) em ratos e camundongos. O Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) não foi mutagênico numa série de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo. O Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) em altas doses é um fármaco antifertilidade e poder-se-ia esperar que altas doses causassem alterações na fertilidade até a interrupção do tratamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Provera.

Cuidados de Armazenamento do Provera

Provera^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Comprimidos redondos, convexos, brancos, sulcados de um lado e gravados com “Upjohn 50” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Provera

MS – 1.2110.0400

Farmacêutica Responsável:

Edina S. M. Nakamura
CRF-SP nº 9258

Registrado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904
São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:

Pfizer Italia S.r.L.
Ascoli Piceno – Itália

Importado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32.501, km 32,5
CEP 06696-000
Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.