Bula do Repaglinida Legrand

Contraindicação do Repaglinida – Legrand

• Hipersensibilidade conhecida à Repaglinida (substância ativa) ou a qualquer um dos componentes do produto;
• Diabetes tipo 1;
• Cetoacidose diabética, com ou sem coma;
• Existência de graves disfunções hepáticas;
• Gravidez ou amamentação.

Como usar o Repaglinida – Legrand

A Repaglinida (substância ativa) é administrada por via oral, no período pré-prandial e titulada individualmente para otimizar o controle glicêmico. Além da auto-monitoração da glicemia e/ou glicose urinária, a glicemia do paciente deve ser monitorada periodicamente pelo médico para determinação da dose mínima efetiva. Os níveis de hemoglobina glicolisada também são importantes na monitoração da resposta do paciente à terapia. É necessária uma monitoração periódica para detectar uma redução inadequada da glicose sanguínea na dose máxima recomendada (ou seja, falha primária) e para detectar a perda de resposta adequada na redução da glicemia após um período inicial de eficácia (ou seja, falha secundária).

A administração a curto prazo da Repaglinida (substância ativa) pode ser suficiente durante períodos de perda transitória do controle em pacientes com diabetes tipo 2, que normalmente são bem controlados com dieta.

As doses são tomadas geralmente 15 minutos antes da refeição, mas o tempo pode variar de imediatamente ou até 30 minutos antes da refeição (ou seja, período pré-prandial de 2, 3 ou 4 refeições por dia). Os pacientes que omitirem uma refeição (ou adicionarem uma refeição) devem ser instruídos a omitir (ou adicionar) uma dose para aquela refeição.

Dose inicial

A dose deve ser determinada pelo médico, de acordo com a resposta da glicose sanguínea do paciente. A dose inicial recomendada é de 0,5 mg por refeição em pacientes que nunca foram tratados com hipoglicemiantes. Deve-se respeitar um intervalo de aproximadamente uma a duas semanas entre as etapas de titulação (conforme determinado pela resposta da glicemia). No caso de pacientes submetidos anteriormente a tratamento com outro hipoglicemiante oral, recomenda-se uma dose inicial de 1 mg por refeição.

Manutenção

A dose única máxima recomendada é de 4 mg, administrada com as principais refeições. A dose diária máxima total não deve exceder 16 mg.

Pacientes submetidos anteriormente a tratamento com outros hipoglicemiantes orais

Os pacientes podem ser transferidos diretamente de outros hipoglicemiantes orais para Repaglinida (substância ativa). Entretanto, não existe relação exata de dose entre a Repaglinida (substância ativa) e outros hipoglicemiantes orais.

A dose inicial máxima recomendada para os pacientes transferidos para o tratamento com Repaglinida (substância ativa) é de 1 mg, administrada antes das refeições.

Terapia combinada

A Repaglinida (substância ativa) pode ser administrada em combinação com metformina, quando a glicemia não for suficientemente controlada com metformina ou Repaglinida (substância ativa) isoladamente. A dose inicial de Repaglinida (substância ativa) é a mesma que a da monoterapia. A dose de cada medicamento deve ser ajustada de acordo com a resposta da glicemia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções do Repaglinida – Legrand

O uso concomitante de genfibrozila e de Repaglinida (substância ativa) deve ser evitado. Entretanto, se a combinação for considerada necessária, os níveis de glicose no sangue devem ser cuidadosamente controlados, uma vez que pode ser necessária a diminuição na dose de Repaglinida (substância ativa).

A Repaglinida (substância ativa) deve ser prescrita se não ocorrer o controle da glicemia e se os sintomas de diabetes persistirem apesar da dieta e exercícios físicos.

A Repaglinida (substância ativa), assim como outros secretagogos de insulina, é capaz de causar hipoglicemia. O tratamento combinado está associado a um aumento do risco de hipoglicemia. Pode ocorrer perda do controle glicêmico quando um paciente estabilizado pelo uso de qualquer hipoglicemiante oral é exposto a estresse, tal como febre, trauma, infecção ou cirurgia. Nestes casos, poderá ser necessário descontinuar a Repaglinida (substância ativa) e tratar com insulina temporariamente.

O efeito redutor da glicose sanguínea dos hipoglicemiantes orais diminui em muitos pacientes ao longo do tempo. Isto pode ser devido à progressão da gravidade do diabetes ou à diminuição da resposta ao produto. O fenômeno é conhecido como falha secundária, que se diferencia da falha primária, na qual o fármaco não é eficaz num determinado paciente na primeira administração.

Ajuste de dose e adesão à dieta e aos exercícios devem ser avaliados antes de classificar a reposta de um paciente como uma falha secundária.

Em pacientes debilitados ou desnutridos as doses de início e de manutenção devem ser bem estabelecidas e uma titulação cuidadosa da dose é necessária para evitar reações hipoglicêmicas.

Insuficiência hepática

Os pacientes com a função hepática comprometida podem ficar expostos a maiores concentrações de Repaglinida (substância ativa) e de seus metabólitos associados do que os pacientes com a função hepática normal, que recebem doses usuais. Por isso, a Repaglinida (substância ativa) deve ser usada com precaução em pacientes com comprometimento da função hepática. Intervalos mais longos entre os ajustes de dose devem ser utilizados para permitir a avaliação completa da resposta. 

Insuficiência renal

Embora exista apenas pequena correlação entre o nível de Repaglinida (substância ativa) e o clearance de creatinina, a depuração plasmática total dos produtos é diminuída nos pacientes com disfunção renal grave.

Como a sensibilidade à insulina está aumentada em pacientes portadores de diabetes com insuficiência renal, é aconselhável ter cautela na titulação de dose destes pacientes. 

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas

A capacidade de concentração e de reação do paciente pode ficar prejudicada como resultado da hipoglicemia. Este fato pode constituir um risco em situações nas quais estas capacidades são de especial importância (por exemplo, dirigir um automóvel ou operar máquinas). Os pacientes devem ser aconselhados tomar precauções para evitar a hipoglicemia durante a condução. Isto é especialmente importante para aqueles pacientes que têm pouca ou nenhuma percepção dos sinais de alerta de hipoglicemia ou que têm episódios frequentes de hipoglicemia. A conveniência de dirigir nestas circunstâncias deve ser considerada.

Gravidez e Lactação

Não existem estudos da Repaglinida (substância ativa) em grávidas ou lactantes. Portanto, a segurança da Repaglinida (substância ativa) em gestantes não pode ser avaliada. A Repaglinida (substância ativa) não foi teratogênica em estudos em animais. O desenvolvimento de membro anormal nãoteratogênico em fetos e filhotes recém-nascidos foi observado em ratos expostos a doses elevadas no último estágio da gravidez e durante o período da lactação. A Repaglinida (substância ativa) foi detectada no leite de animais de experimentação. A Repaglinida (substância ativa) não deve ser usada por mulheres grávidas ou que estejam planejando engravidar.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Nenhum estudo clínico específico foi realizado em pacientes com menos de 18 anos ou com mais de 75 anos de idade. O uso de Repaglinida (substância ativa) não é recomendado nestes pacientes. 

Categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento não deve ser utilizado por lactantes sem orientação médica.

Reações Adversas do Repaglinida – Legrand

Os efeitos indesejáveis mais frequentemente observados são alterações do nível de glicose no sangue, ou seja, hiperglicemia e hipoglicemia. A ocorrência de tais reações depende, como para qualquer terapia de diabetes, de fatores individuais, tais como hábitos alimentares, dose, exercícios físicos e estresse.

Doenças do sistema imune

Alergia

Reações de hipersensibilidade podem ocorrer como prurido, erupções cutâneas e urticária.

Reações de hipersensibilidade generalizada ou reações imunológicas, tais como vasculite, podem ocorrer muito raramente.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Hiperglicemia

Os sintomas da hiperglicemia aparecem geralmente de forma gradual e podem incluir náuseas, sonolência, aumento da micção, sede e perda de apetite.

Hipoglicemia

Tal como ocorre com outros antidiabéticos, a hipoglicemia tem sido observada após a administração da Repaglinida (substância ativa). Os sintomas podem incluir ansiedade, tontura, sudorese, tremores, fome e dificuldade de concentração. Estas reações são, na sua maioria, leves e podem ser tratadas através da ingestão de carboidratos. Se forem graves e exigirem assistência médica, poderá ser necessária a infusão de glicose.

Interações com outros medicamentos podem aumentar o risco de hipoglicemia.

Afecções oculares

Distúrbios visuais

As alterações nos níveis de glicose sanguínea podem resultar em distúrbios visuais, especialmente no início do tratamento com hipoglicemiantes. Estas alterações são geralmente transitórias.

Distúrbios gastrointestinais

Queixas gastrointestinais tais como dor abdominal, diarreia, náusea, vômito e constipação foram relatados em estudos clínicos. A frequência e a gravidade desses sintomas não diferiram daqueles observados com outros secretagogos orais de insulina.

Afecções hepatobiliares

Alterações da função hepática

Em casos muito raros foi relatada disfunção hepática grave, entretanto, não foi estabelecida uma relação causal com a Repaglinida (substância ativa).

Enzimas hepáticas aumentadas

Casos isolados de aumento das enzimas hepáticas foram relatados durante o tratamento com a Repaglinida (substância ativa). A maioria dos casos foram leves e transitórios, e raros pacientes interromperam o tratamento devido ao aumento das enzimas hepáticas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Repaglinida – Legrand

Sabe-se que vários fármacos influenciam o metabolismo da glicose/ Repaglinida (substância ativa), portanto possíveis interações devem ser consideradas pelo médico. Dados in vitro indicam que a Repaglinida (substância ativa) é metabolizada predominantemente pelo CYP2C8 e CYP3A4. Dados clínicos de voluntários sadios confirmam o CYP2C8 como sendo a enzima mais importante envolvida no metabolismo da Repaglinida (substância ativa), apenas com efeito limitado de fortes inibidores do CYP3A4, mas a contribuição relativa pode ser aumentada se o CYP2C8 é inibido.

Consequentemente, o metabolismo e o clearance da Repaglinida (substância ativa), podem ser alterados por fármacos que influenciam estas enzimas do citocromo P-450 através da inibição ou indução. Deve-se tomar cuidado especial quando ambos inibidores do CYP2C8 e CYP3A4 são administrados simultaneamente com a Repaglinida (substância ativa).

Um estudo de interação medicamentosa em voluntários sadios demonstrou que a coadministração de genfibrozila (600 mg duas vezes ao dia), um inibidor do CYP2C8, e Repaglinida (substância ativa) (uma dose única de 0,25 mg) aumentou 8,1 vezes a AUC da Repaglinida (substância ativa) e 2,4 vezes a C_max e prolongou a meia-vida de eliminação (t1?2) de 1,3 para 3,7 horas, resultando possivelmente em um maior e mais prolongado efeitoredutor da glicemia pela Repaglinida (substância ativa). O uso concomitante de genfibrozila e Repaglinida (substância ativa) deve, portanto, ser evitado. Se a combinação for considerada necessária, a glicemia deve ser cuidadosamente monitorada e a dose de Repaglinida (substância ativa) reduzida, se necessário.

A co-administração de itraconazol, um inibidor do CYP3A4, com genfibrozila e Repaglinida (substância ativa), no mesmo estudo, resultou em um efeito ainda mais pronunciado; a AUC da Repaglinida (substância ativa) aumentou 19,4 vezes e a t1?2 aumentou de 1,3 para 6,1 horas. A co-administração de trimetoprima (160 mg duas vezes ao dia), um fraco inibidor do CYP2C8, e Repaglinida (substância ativa) (uma dose única de 0,25 mg) resultou em pequenos aumentos na AUC da Repaglinida (substância ativa), C_max e t1?2 (1,6 vezes, 1,4 vezes e 1,2 vezes, respectivamente) sem efeitos estatisticamente significativos sobre os níveis de glicose no sangue. Esta ausência de efeito farmacodinâmico foi observada com uma dose subterapêutica de Repaglinida (substância ativa).

Uma vez que o perfil de segurança desta associação não foi estabelecido com doses superiores a 0,25 mg de Repaglinida (substância ativa) e 320 mg de trimetoprima, deve-se ter cautela no uso concomitante. Se o uso concomitante for necessário, um controle cuidadoso da glicemia e uma monitoração clínica rigorosa deverão ser realizados. A rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, mas também do CYP2C8, atua tanto como um indutor quanto como um inibidor do metabolismo da Repaglinida (substância ativa). O pré-tratamento de sete dias com rifampicina (600 mg), seguido pela co-administração de Repaglinida (substância ativa) (uma dose única de 4 mg) no 7° dia, resultou numa AUC 50% menor (efeito de uma indução e inibição combinada). Quando Repaglinida (substância ativa) foi administrada 24 horas após a última dose de rifampicina, uma redução de 80% da AUC da Repaglinida (substância ativa) foi observada (efeito de indução apenas).

O uso concomitante de rifampicina e Repaglinida (substância ativa) pode, portanto, induzir uma necessidade de ajuste de dose da Repaglinida (substância ativa), que deve ser baseado em controles cuidadosos da glicemia, no início do tratamento com rifampicina (inibição aguda), após a administração (misto de inibição e indução), na interrupção (somente indução) e até aproximadamente uma semana após a descontinuação da rifampicina, quando o efeito indutor desta não está mais presente.

A co-administração de claritromicina (250 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor baseado no mecanismo do CYP3A4, com Repaglinida (substância ativa) (uma dose única de 0,25 mg) aumentou ligeiramente a exposição da Repaglinida (substância ativa) (a AUC aumentou 1,4 vezes e a C_max 1,7 vezes) e o acréscimo médio da AUC de insulina sérica aumentou 1,5 vezes (e C_max 1,6 vezes).

O cetoconazol (200 mg ao dia), um potente inibidor do CYP3A4, mostrou um aumento limitado na exposição média da Repaglinida (substância ativa) (a AUC aumentou 1,2 vezes e a C_max 1,6 vezes), com perfis de glicemia alterados em menos de 8%, quando administrados concomitantemente (uma dose única de 4 mg de Repaglinida (substância ativa)).

A co-administração de cimetidina, nifedipina ou sinvastatina com Repaglinida (substância ativa), todos substratos do CYP3A4, não alterou significativamente os parâmetros farmacocinéticos da Repaglinida (substância ativa).

Estudos de interação medicamentosa realizados em voluntários sadios demonstraram que a Repaglinida (substância ativa) não teve efeito clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas da digoxina, teofilina ou varfarina.

Desse modo, não é necessário o ajuste da dose de digoxina, teofilina ou varfarina na co-administração com Repaglinida (substância ativa).

Um estudo clínico farmacocinético em voluntários sadios demonstrou que a administração concomitante de contraceptivos orais (etinilestradiol/levonorgestrel) não alterou a biodisponibilidade total da Repaglinida (substância ativa) para um grau clinicamente relevante, embora os níveis de pico da Repaglinida (substância ativa) ocorressem mais cedo. A Repaglinida (substância ativa) não teve efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do levonorgestrel, mas os efeitos sobre a biodisponibilidade do etinilestradiol não podem ser excluídos.

As seguintes substâncias podem aumentar e/ou prolongar o efeito hipoglicemiante da Repaglinida (substância ativa):

Genfibrozila, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, trimetoprima, outros antidiabéticos, inibidores da monoamina oxidase (IMAO), agentes beta-bloqueadores não-seletivos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), salicilatos, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), octreotida, álcool e esteroides anabólicos.

As seguintes substâncias podem reduzir o efeito hipoglicemiante da Repaglinida (substância ativa):

Contraceptivos orais, rifampicina, barbitúricos e carbamazepina, tiazidas, corticosteroides, danazol, hormônios da tireoide, octreotida e simpatomiméticos.

Ação da Substância Repaglinida – Legrand

Resultados de eficácia

Em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2, a resposta insulinotrópica a uma refeição ocorreu dentro de 30 minutos após uma dose oral de Repaglinida (substância ativa). Isto resultou em um efeito redutor da glicemia durante o período da refeição. Os níveis plasmáticos de Repaglinida (substância ativa) diminuíram rapidamente e baixas concentrações do fármaco foram observadas no plasma dos pacientes portadores de diabetes tipo 2 quatro horas após administração. Uma redução dose-depende da glicemia foi demonstrada em pacientes portadores de diabetes tipo 2, na administração de doses de 0,5 a 4 mg de Repaglinida (substância ativa). Resultados de estudos clínicos demonstraram que a Repaglinida (substância ativa) deve ser administrada antes das refeições (posologia pré-prandial). As doses são tomadas geralmente dentro de 15 minutos antes da refeição, mas o tempo pode variar de imediatamente antes da refeição até 30 minutos antes da refeição.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Repaglinida (substância ativa) é um secretagogo oral, derivado do ácido carbamoilmetil-benzóico, de ação curta. A Repaglinida (substância ativa) reduz os níveis de glicemia de forma aguda, ao estimular a liberação de insulina pelo pâncreas, um efeito dependente do funcionamento das células-ß nas ilhotas pancreáticas. A Repaglinida (substância ativa) fecha os canais de potássio ATP-dependentes na membrana das células-ß pela ligação a sítios nestas células. Isto despolariza a célula-ß e leva à abertura dos canais de cálcio. O aumento do influxo de cálcio resultante induz a secreção de insulina pela célula-ß.

Propriedades farmacocinéticas

A Repaglinida (substância ativa) é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, o que leva a um rápido aumento na concentração plasmática do fármaco. O pico dos níveis plasmáticos ocorre dentro de uma hora após a administração. Depois de ter atingido um máximo, o nível plasmático diminui rapidamente e a Repaglinida (substância ativa) é eliminada dentro de 4-6 horas.

A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 1 hora. A farmacocinética da Repaglinida (substância ativa) é caracterizada por uma biodisponibilidade absoluta média de 63% (Coeficiente de Variação 11%), baixo volume de distribuição 30 L (compatível com a distribuição no fluído intracelular) e rápida eliminação do sangue. Uma grande variabilidade interindividual (60%) nas concentrações plasmáticas da Repaglinida (substância ativa) foi detectada em estudos clínicos. A variabilidade intraindividual é de baixa a moderada (35%) e, como a Repaglinida (substância ativa) deve ser titulada de acordo com a resposta clínica, a sua eficácia não é afetada pela variabilidade interindividual.

Insuficiência renal

As farmacocinéticas de dose única e do estado de equilíbrio da Repaglinida (substância ativa) foram avaliadas em pacientes com diabetes tipo 2 e vários graus de disfunção renal. Tanto a área sob a curva (AUC) como a C_máx da Repaglinida (substância ativa) foram as mesmas nos pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve a moderada (valores médios 56,7 ng/mL*h versus 57,2 ng/mL*h e 37,5 ng/mL versus 37,7 ng/mL, respectivamente). Pacientes com função renal gravemente reduzida tiveram valores médios um pouco elevados da AUC e da C_máx (98,0 ng/mL*h e 50,7 ng/mL, respectivamente), mas este estudo mostrou apenas uma pequena correlação entre os níveis de Repaglinida (substância ativa) e o clearance da creatinina. O ajuste da dose inicial não parece ser necessário para pacientes com disfunção renal. Aumentos subsequentes de dose da Repaglinida (substância ativa) devem ser feitos com cuidado em pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam comprometimento grave da função renal ou insuficiência renal que requer hemodiálise.

Insuficiência hepática

Um estudo aberto de dose única foi realizado com 12 indivíduos sadios e 12 pacientes com doença hepática crônica (DHC), classificada pela escala Child-Pugh e pelo clearance de cafeína. Os pacientes com comprometimento moderado a grave da função hepática tiveram concentrações séricas maiores e mais prolongadas tanto da Repaglinida (substância ativa) total como da não-ligada, em comparação aos indivíduos sadios (AUC sadio: 91,6 ng/mL*h; AUC pacientes DHC: 368,9 ng/mL*h; C_máx sadio: 46,7 ng/mL; C_máx, pacientes DHC: 105,4 ng/mL). A AUC foi estatisticamente correlacionada com o clearance de cafeína. Nenhuma diferença nos perfis de glicose foi observada entre os grupos de pacientes.

Os pacientes com disfunção hepática podem ficar expostos a maiores concentrações de Repaglinida (substância ativa) e de seus metabólitos do que os pacientes com função hepática normal, que recebem doses usuais. Por isso, a Repaglinida (substância ativa) deve ser usada com precaução em pacientes com comprometimento da função hepática. Intervalos mais longos entre os ajustes de dose devem ser utilizados para permitir a avaliação completa da resposta. Em humanos, a Repaglinida (substância ativa) liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (gt; 98%).

Não foram observadas diferenças clínicas relevantes na farmacocinética da Repaglinida (substância ativa), quando esta foi administrada 0, 15 ou 30 minutos antes de uma refeição ou em jejum. A Repaglinida (substância ativa) é completamente metabolizada, predominantemente via CYP2C8, mas também via CYP3A4, e nenhum metabólito com efeito hipoglicemiante clinicamente relevante foi identificado. A Repaglinida (substância ativa) e os seus metabólitos são eliminados principalmente na bile. Uma pequena fração (aproximadamente 8%) da dose administrada aparece na urina, preliminarmente como metabólitos. Menos de 2% do fármaco original é recuperado nas fezes.