Bula do Revolade

Revolade está indicado também para o tratamento de pacientes adultos com baixas contagens de células do sangue causadas por Anemia Aplásica Severa (AAS) adquirida, que não apresentaram resposta à terapia imunossupressora prévia ou que receberam muitos tratamentos anteriormente e não sejam elegíveis ao transplante de células tronco hematopoiéticas (transplante de medula óssea).

Como o Revolade funciona?

A substância ativa de Revolade é o eltrombopague que pertence a uma classe de medicamentos chamados agonistas dos receptores de trombopoetina.

Este medicamento é utilizado para ajudar a aumentar o número de plaquetas no sangue por estimular sua produção a partir de células sanguíneas imaturas. As plaquetas são células sanguíneas que ajudam a reduzir ou prevenir sangramentos.

Contraindicação do Revolade

Não use Revolade

se você for alérgico ao eltrombopague ou a qualquer componente deste medicamento.

Como usar o Revolade

Revolade

deve ser ingerido pelo menos duas horas antes ou quatro horas depois de quaisquer produtos, como antiácidos (remédios para digestão/estômago), laticínios (leite, queijos, manteiga) ou suplementos minerais, que contenham cátions polivalentes (por exemplo, alumínio, cálcio, ferro, magnésio, selênio e zinco).

Revolade pode ser ingerido com alimentos que contém pouco (lt;50 mg) ou, de preferência, nenhum cálcio.

Posologia do Revolade

Sempre tome Revolade

exatamente como seu médico prescreveu.

A dosagem de Revolade

tem de ser individualizada, com base na contagem de plaquetas do sangue do paciente.

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)

Adultos e Crianças acima de 6 anos

A dose inicial recomendada de Revolade

é de 50 mg (1 comprimido de 50 mg ou 2 comprimidos de 25 mg) uma vez ao dia.

Para pacientes que tem parentesco com pessoas nascidas no leste asiático (como chineses, japoneses, taiwaneses e coreanos), e também aqueles com problemas no fígado, Revolade

deve ser iniciado com uma dose de 25 mg uma vez ao dia.

Monitoramento e ajuste de dose

Após iniciar o tratamento com Revolade, a dose pode ser aumentada para atingir e manter a contagem de plaquetas gt; 50.000/ µL, para redução do risco de sangramento. Não exceder a dose de 75mg uma vez ao dia.

A dose deve ser modificada com base na contagem plaquetária, conforme descrito na Tabela 1.

Durante o tratamento com Revolade

recomenda-se a realização semanal de exame de sangue: hemograma completo, incluindo a contagem de plaquetas e exame de lâmina, de modo que os resultados sejam avaliados até que a estabilização da contagem de plaquetas seja alcançada (gt; 50.000/µL por pelo menos 4 semanas).

Após a estabilização da contagem de plaquetas (gt; 50.000/µL por pelo menos 4 semanas) recomenda-se a realização, mensal, de hemograma completo, incluindo a contagem de plaquetas e exame de lâmina.

O menor esquema de dose efetiva para manutenção da contagem de plaquetas deve ser utilizado, conforme clinicamente indicado.

Tabela 1 – Ajuste de Dose de Revolade em pacientes com PTI:

#:

Para pacientes tomando 25 mg de eltrombopague em dias alternados, aumentar a dose para 25 mg uma vez ao dia.

*:

Para pacientes tomando 25 mg de eltrombopague uma vez ao dia, considerar utilizar 25 mg em dias alternados.

O ajuste da dose normal, seja para diminuir ou aumentar, seria de 25 mg uma vez ao dia. No entanto, em alguns pacientes, uma combinação de diferentes dosagens dos comprimidos em dias diferentes ou uma menor frequência de dose pode ser necessária.

Depois de qualquer ajuste da dose de Revolade, seu médico passará exames para medir a contagem plaquetária, pelo menos semanalmente, por duas a três semanas. O efeito de qualquer aumento de dose sobre a resposta de plaquetas só pode ser avaliado após duas semanas, pelo menos. Pacientes com cirrose hepática (ex: insuficiência hepática), devem esperar três semanas antes de aumentar a dose.

Descontinuação

O tratamento com Revolade

deve ser parado, conforme orientação do seu médico, após 4 semanas de tratamento na dose máxima de 75mg uma vez ao dia, caso o número de contagem de plaquetas não aumente o suficiente para evitar casos de sangramento importante.

Anemia Aplásica Severa (AAS)

Adultos

A dose inicial recomendada de Revolade é de 50 mg (1 comprimido de 50 mg ou 2 comprimidos de 25 mg) uma vez ao dia.

Para pacientes que tem parentesco com pessoas nascidas no leste asiático (como chineses, japoneses, taiwaneses e coreanos), e também aqueles com problemas no fígado, Revolade deve ser iniciado com uma dose de 25 mg uma vez ao dia. O tratamento não deve ser iniciado quando o exame de avaliação citogenética apresentar alteração no cromossomo 7.

O seu médico pode ajustar a dose de Revolade em incrementos de 50 mg a cada 2 semanas, conforme necessário, para a contagem de plaquetas atingir ? 50.000/µL. Não exceder a dose de 150 mg por dia.

Os testes hematológicos e hepáticos devem ser monitorados regularmente ao longo do tratamento com Revolade e o regime de dose modificado com base na contagem de plaquetas, conforme descrito na Tabela 2.

Tabela 2 – Ajuste de Dose de Revolade em pacientes com AAS

Problemas no fígado

Revolade não deve ser usado em pacientes com PTI e que apresentam problemas no fígado a não ser que a melhora da doença com o tratamento seja mais importante que o risco identificado de um bloqueio na principal veia do fígado, chamada veia porta.

Se o tratamento em pacientes com PTI e que apresentam problemas no fígado for considerado necessário, deve-se usar a dose inicial de 25mg uma vez ao dia de Revolade. Após iniciar o tratamento com Revolade em pacientes com problemas no fígado, deve-se aguardar 3 semanas antes de se aumentar a dose.

Para pacientes com anemia aplásica severa e problemas no fígado, o médico iniciará o tratamento com Revolade na dose de 25 mg uma vez por dia.

Problemas nos rins

Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com problemas nos rins. No entanto, devido à limitada experiência clínica, os pacientes com comprometimento da função dos rins devem usar Revolade com cuidado e fazendo exames de sangue e urina, por exemplo, testando creatinina sérica e/ou análise de urina, com frequência.

A segurança e a eficácia de Revolade não foram testadas em pacientes com problemas nos rins moderado a grave que também apresentavam problemas no fígado.

Idosos – 65 anos ou mais (todas as indicações)

São limitados os dados existentes sobre o uso de Revolade em indivíduos com 65 anos ou mais. Deve-se ter precaução nestes pacientes.

Crianças (acima de 6 anos)

Revolade pode ser usado em crianças acima de 6 anos com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).

Revolade não é recomendado para crianças com baixa contagem de sangue causada por anemia aplásica severa (AAS).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Revolade?

Se você esquecer-se de tomar o medicamento, não tome uma dose duplicada para repor a que foi esquecida. Apenas siga com o tratamento, tomando-o normalmente no dia seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Revolade

• Há risco de alteração nos exames de sangue que avaliam a função do fígado, e medem a toxicidade e a lesão no fígado, sendo potencialmente fatal;
• Há risco de complicações trombóticas e tromboembólicas;
• Há risco de sangramento após a suspensão de tratamento com Revolade;
• Há risco de progressão de malignidades hematológicas existentes;
• Há risco de catarata.

Se algo se aplicar a você, converse com seu médico, farmacêutico ou cuidador antes de iniciar o tratamento com Revolade se você:

• Faz tratamento com quimioterapia;
• Tem síndrome mielodisplásica (SMD). Seu médico irá fazer testes para verificar que você não tem esta condição sanguínea antes de iniciar Revolade. Se você tem SMD e usa Revolade, sua SMD pode piorar;
• Tem algum problema no fígado, pode precisar reduzir a dose de Revolade;
• Apresenta fator de risco conhecido de tromboembolismo, como condições chamadas Fator V Leiden, deficiência ATIII, síndrome antifosfolipoide. Você pode ter um alto risco de coágulos sanguíneos se tiver idade avançada, ficar por longos períodos na cama, se você tem câncer, se você está utilizando medicamento contraceptivo ou terapia de reposição hormonal, se você passou por uma cirurgia recentemente ou sofreu alguma lesão física, se você está acima do peso (obeso), se você é fumante ou se você tem doença do fígado crônica avançada. Você não deve usar Revolade a menos que seu médico considere que os benefícios esperados superam o risco de coágulos sanguíneos;
• Tem histórico de catarata;
• Possui outra condição sanguínea, como síndrome mielodisplásica (SMD). O seu médico irá realizar testes para verificar se você não possui esta condição de sangue antes de começar Revolade. Se você possui SMD e toma Revolade, seu SMD pode piorar;
• Faz uso de algum outro medicamento.

Converse com seu médico, farmacêutico ou cuidador imediatamente se você sentir algum desses sintomas durante o uso de Revolade se você:

• Apresentar sintomas causados por coágulo de sangue na perna, como inchaço ou dor/sensibilidade de uma das pernas;
• Apresentar sintomas causados por problemas de fígado, como amarelamento da pele ou do branco dos olhos (icterícia), escurecimento incomum da urina, cansaço incomum, dor no estômago.

Monitoramento durante o tratamento com Revolade

No início da terapia, sua contagem de plaquetas e outros parâmetros sanguíneos, como algumas enzimas hepáticas, precisam ser monitorados com frequência.

Em estudos com animais, verificou-se que Revolade causou o desenvolvimento de catarata (visão embaçada).

O seu médico pode recomendar a monitorização da sua função hepática antes e durante o tratamento.

O tratamento com Revolade deve ser feito com cautela em pacientes com doença no fígado.

Exame da visão

Seu médico irá recomendar que você realize exames para catarata como parte dos testes de visão de rotina. Se você não realiza exames de visão de rotina, seu médico deve providenciar exames regulares para catarata.

Você também deverá ser avaliado quanto à ocorrência de qualquer sangramento do vaso sanguíneo em torno/ou na sua retina (camada de células sensíveis à luz na parte de trás do seu olho).

Você precisará de exames de sangue regulares

Antes de iniciar Revolade, seu médico irá realizar exames de sangue para verificar suas células sanguíneas, incluindo as plaquetas. Esses exames serão repetidos em intervalos, enquanto você estiver utilizando Revolade.

Exames de sangue para função do fígado

Revolade pode causar aumento de algumas enzimas do fígado no sangue, especialmente bilirrubina e transaminases alanina/aspartato. Isto pode ser um sinal de que seu fígado está sendo danificado.

Há um risco aumentado de reações adversas, incluindo problemas no fígado potencialmente fatais e coágulos sanguíneos, em pacientes com baixo número de plaquetas e doença hepática crônica, uma doença de longa duração/crônica ou recorrente que resulta em dano ao fígado reduzindo a seu funcionamento.

Se o médico considerar que os benefícios do tratamento superam os riscos, você será monitorado rigorosamente durante o seu tratamento.

Você fará exames de sangue para verificar a função do seu fígado antes de iniciar o uso de Revolade e em intervalos enquanto você estiver utilizando-o. Você precisará parar de utilizar Revolade se a quantidade dessas substâncias aumentar muito, ou se você estiver com sinais físicos de danos no fígado.

Exames de sangue para contagem de plaquetas

Se você para de usar Revolade a sua contagem de plaquetas poderá diminuir novamente dentro de alguns dias. Sua contagem de plaquetas será monitorada e, seu médico irá discutir as precauções apropriadas com você.

Se você tem uma alta contagem de plaquetas no sangue, isto pode aumentar o risco de coagulação sanguínea. Entretanto, coágulos sanguíneos podem ocorrer com contagem normal ou até baixa de plaquetas. Seu médico irá ajustar a sua dose de Revolade para garantir que a sua contagem de plaquetas não se torne tão alta.

Procure ajuda médica imediatamente se você possui alguns desses sinais de um coágulo sanguíneo:

• Inchaço, dor ou sensibilidade em uma perna;
• Falta de ar súbita, especialmente em conjunto com dor aguda no peito ou respiração rápida;
• Dor abdominal (estômago), abdômen aumentado, sangue nas suas fezes.

Perda de resposta

Em caso de perda de resposta ou falha na manutenção da resposta plaquetária no tratamento com eltrombopague dentro da faixa de dose recomendada o seu médico deve prontamente pesquisar dos fatores causais.

Mulheres férteis e pacientes do sexo masculino

Revolade pode prejudicar o feto. Se você é uma mulher que está no período fértil, você deve usar anticoncepcional enquanto estiver tomando Revolade e por pelo menos 7 dias depois de parar de tomar Revolade. Pergunte ao seu médico sobre opções efetivas de contracepção.

Reações Adversas do Revolade

Como todo medicamento, Revolade pode provocar efeitos indesejáveis.

As reações adversas graves mais importantes, identificadas nos estudos clínicos foram toxicidade do fígado e alterações na coagulação.

É importante falar com o médico se você desenvolver os sintomas abaixo.

Maior risco de formação de coágulos sanguíneos

Certas pessoas podem ter um risco maior de formação coágulos de sangue e medicamentos como Revolade podem piorar este problema. O bloqueio repentino de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue é um efeito colateral incomum e pode afetar até 1 em cada 100 pessoas.

Se você desenvolver sinais e sintomas de coágulo sanguíneo, p

rocure ajuda médica imediatamente:

• Inchaço, dor ou sensibilidade em uma perna;
• Falta de ar súbita especialmente em conjunto com dor aguda no peito ou respiração rápida;
• Dor abdominal (estômago), abdômen aumentado, sangue nas suas fezes.

Problemas com o seu fígado

Revolade pode causar alterações que aparecem em exames de sangue, e podem ser sinais de danos hepáticos. Problemas no fígado ocorrem comumente e podem afetar até 1 em 10 pessoas.

Problemas no fígado incluem:

Aumento do nível de substâncias (enzimas) produzidas pelo fígado e bile produzida pelo fígado para ajudar na digestão de alimentos não fluindo corretamente (colestase) ocorrem com pouca frequência e podem afetar até 1 em 100 pessoas.

Fale com seu médico imediatamente se você possui algum desses sinais e sintomas de problemas hepáticos:

• Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia);
• Urina de cor escura não usual.

Sangramento ou hematoma após parar o tratamento

Dentro de duas semanas após parar o tratamento com Revolade, sua contagem de plaquetas no sangue normalmente irá cair para o que os valores que tinha antes de você começar a tomar Revolade. A contagem de plaquetas mais baixa pode aumentar o risco de hemorragias ou hematomas. O seu médico irá verificar a sua contagem de plaquetas durante pelo menos 4 semanas depois de parar de tomar Revolade.

Algumas pessoas podem ter problemas com hemorragias no sistema digestivo após a descontinuação de peginterferon, ribavirina e Revolade.

Fale com o seu médico se você:

• Apresentar fezes negras (isto pode ser um sinal de hemorragia gastrointestinal. Evacuações descoloridas é um efeito colateral raro que pode afetar até 1 em cada 100 pessoas);
• Apresentar sangue nas fezes;
• Vomitar sangue ou vomitar material que se parece com borra de café.

Informe o seu médico se você apresentar qualquer ferimento ou sangramento após parar de tomar Revolade.

Os efeitos colaterais abaixo têm sido associados ao uso de Revolade no tratamento de pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática; alguns efeitos colaterais podem ser graves.

Pare de tomar Revolade e procure ajuda médica imediatamente se você tiver os seguintes efeitos colaterais graves.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensação de enjoo (náusea);
• Diarreia;
• Cristalino opaco nos olhos (catarata);
• Olhos secos;
• Perda de cabelo ou enfraquecimento não usuais;
• Manchas na pele;
• Coceira;
• Dor muscular, espasmos musculares;
• Dor nas costas;
• Dor nos ossos;
• Formigamento ou dormência das mãos ou pés;
• Ciclo ou período menstrual intenso;
• Feridas (aftas) na boca.

Reações comuns que podem aparecer em exames de sangue

• Aumento das enzimas hepáticas (aspartato e alanina transaminases);
• Aumento dos níveis de bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado);
• Aumento dos níveis de algumas proteínas.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Interrupção do fornecimento de sangue a uma parte do coração, ataque cardíaco;
• Falta de ar súbita, especialmente quando acompanhado de dor aguda no peito e/ou respiração rápida, que podem ser sinais de um coágulo de sangue nos pulmões;
• A perda de função de parte do pulmão causada por um bloqueio na artéria pulmonar;
• Coração batendo mais rápido, batimento cardíaco irregular, descoloração azulada da pele;
• Problemas no fígado, incluindo a possibilidade de apresentar olhos e pele de coloração amarelada;
• Distúrbios do ritmo cardíaco (prolongamento do intervalo QT);
• Inflamação de uma veia;
• Inchaço localizado cheio de sangue a partir de uma ruptura em um vaso sanguíneo (hematoma);
• Dor de garganta e desconforto ao engolir, inflamação dos pulmões, seios nasais, amígdalas, nariz e garganta;
• Gripe (influenza);
• Pneumonia;
• Perda de apetite;
• Inchaços dolorosos nas articulações causados por ácido úrico (gota);
• Problemas de sono, depressão, falta de interesse, alterações de humor;
• Sonolência, problemas com equilíbrio, fala e função nervosa, enxaqueca, agitação;
• Problemas oculares, incluindo visão turva e menos clara;
• Dor de ouvido, sensação de rotação (vertigem);
• Problemas com o nariz, garganta e seios nasais, problemas respiratórios durante o sono;
• Problemas do sistema digestivo, incluindo: estar enjoado (vômitos), flatulência, evacuações frequentes, dor de estômago e sensibilidade;
• Intoxicação alimentar;
• Câncer de reto;
• Problemas bucais, incluindo língua sensível, boca seca ou ferida, sangramento nas gengivas;
• Alterações de pele, incluindo, transpiração excessiva, erupção irregular com coceira, manchas vermelhas, mudanças na aparência;
• Queimaduras solares;
• Vermelhidão ou inchaço em torno de uma ferida;
• Sangramento em torno de um cateter na pele;
• Sensação de corpo estranho;
• Fraqueza muscular;
• Problemas renais, incluindo inflamação do rim, urina excessiva durante a noite, insuficiência renal, infecção do trato urinário;
• Células brancas na urina;
• Mal-estar geral (mal-estar), alta temperatura, sensação de estar quente, dor no peito;
• Suor frio;
• Gengivite (inflamação da gengiva);
• Infecção de pele;
• Lesão no fígado relacionada ao medicamento.

Reações incomuns que podem aparecer em exames de sangue

• Diminuição do número de células vermelhas do sangue (anemia), glóbulos brancos e plaquetas;
• Aumento do número de células vermelhas do sangue;
• Mudanças na composição do sangue;
• Alterações nos níveis de ácido úrico, de potássio e de cálcio.

Outras possíveis reações adversas em crianças com PTI

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de garganta, coriza, congestão nasal e espirros;
• Infecção no nariz, seios nasais, garganta e vias aéreas superiores, gripe comum (infecção do trato respiratório superior);
• Diarreia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dificuldade para dormir (insônia);
• Dor abdominal;
• Dor de dente;
• Tosse;
• Dor no nariz e garganta;
• Coceira no nariz, coriza ou entupimento do nariz;
• Febre.

Se você apresentar qualquer um desses sintomas, avise seu médico imediatamente. Eles podem persistir depois que você interromper o uso de Revolade.

Se qualquer um dos sintomas listados nesta bula se agravar, ou se você tiver algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico.

Efeitos colaterais associados ao uso de Revolade no tratamento de pacientes com Anemia Aplásica Severa (AAS)

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tosse, dor de cabeça, falta de ar (dispneia);
• Dor no nariz e garganta, corrimento nasal (rinorreia);
• Dor abdominal, diarreia, náuseas;
• Hematomas (equimoses), dor nas articulações (artralgia);
• Espasmos musculares, dor nas extremidades (braços, pernas, mãos e pés);
• Tonturas, fadiga (sentir-se muito cansado), febre;
• Insônia (dificuldade de dormir);
• Aumento de algumas enzimas do fígado (transaminases).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Ansiedade, depressão, sensação de frio, mal-estar;
• Problemas oculares, incluindo: visão turva, catarata, manchas ou depósitos nos olhos (flocos vítreos), olho seco, coceira no olho, amarelamento do branco dos olhos ou da pele;
• Sangramento do nariz (epistaxe), sangramento das gengivas, bolhas na boca;
• Problemas do sistema digestivo, incluindo vômitos, mudança no apetite (aumento ou diminuição) dor de estômago / desconforto, estômago inchado, gases intestinais passageiros, mudança na cor das fezes;
• Desmaios;
• Problemas de pele, incluindo: pequena mancha vermelha ou roxa causada por hemorragia na pele (petéquias);
• Erupção cutânea, coceira, lesão de pele;
• Dor nas costas, dor muscular, dor óssea, fraqueza (astenia);
• Inchaço dos tecidos, usualmente nos membros inferiores, devido ao acúmulo de fluidos;
• Urina de cor anormal;
• Interrupção no fornecimento de sangue para o baço (infarto do baço);
• Aumento das enzimas devido à degradação muscular (creatinina fosfoquinase);
• Acúmulo de ferro no organismo (sobrecarga de ferro);
• Diminuição do número de glóbulos brancos (neutropenia);
• Diminuição do nível de açúcar (hipoglicemia);
• Aumento da bilirrubina (substância produzida pelo fígado).

Reação desconhecida (a frequência desta reação não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis de relatórios espontâneos)

Amarelamento ou escurecimento da pele (descoloração da pele).

Dados Pós-Comercialização

A reação adversa a seguir foi relatada durante o uso de Revolade após a aprovação do registro.

Reação rara (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Coágulos em pequenos vasos sanguíneos, o que pode prejudicar órgãos como os rins (microangiopatia trombótica com insuficiência renal aguda).

Atenção:

Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Revolade

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não houve estudos que investigassem o efeito de Revolade sobre o desempenho na direção ou sobre a capacidade de operar máquinas. Não se prevê um efeito nocivo em tais atividades, tendo-se em vista a farmacologia do eltrombopague. Seu médico levará em conta suas condições clínicas e o perfil de eventos adversos durante o uso de Revolade ao considerar sua capacidade de desempenhar tarefas que requeiram discernimento e habilidades motoras e cognitivas.

Gravidez e amamentação

O eltrombopague não foi teratogênico (isto é, não produziu dano ao embrião ou feto durante a gravidez) quando estudado em ratas e coelhas prenhas; causou baixa incidência de costela cervical supranumerária (uma anomalia fetal) e redução do peso corporal fetal em doses que se mostraram tóxicas para a mãe.

Não há estudos adequados e bem controlados com Revolade em mulheres grávidas. O efeito sobre a gravidez humana é desconhecido. Revolade somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Se você está grávida, acredita que pode estar grávida ou planeja engravidar, informe ao seu médico antes de tomar este medicamento.

Se você engravidar durante o tratamento com Revolade, informe seu médico imediatamente.

Não se sabe se eltrombopague é eliminado no leite humano. Revolade não é recomendado para uso por mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios esperados justifiquem o risco potencial para o bebê.

Composição do Revolade

Apresentações

Comprimidos revestidos de 25 mg e 50 mg, para uso oral, em cartuchos com 14 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos.

Composição

Cada comprimido revestido de Revolade 25mg contém

25 mg de eltrombopague como ácido livre equivalente a 31,9 mg de eltrombopague olamina¹.

Excipientes: 

celulose microcristalina, povidona k30, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, maitol, água purificada, hiprolose*, dióxido de titânio*, macrogol 400*, polissorbato 80*.

Cada comprimido revestido de Revolade 50mg contém

50 mg de eltrombopague como ácido livre equivalente a 63,8 mg de eltrombopague olamina¹.

Excipientes:

 celulose microcristalina, povidona k30, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, manitol, água purificada, hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol 400*, óxido de ferro amarelo*, óxido de ferro vermelho*.

¹ Eltrombopague olamina é o sal bis-monoetanolamina de eltrombopague (ácido livre).
*Composição do revestimento.

Superdosagem do Revolade

Se acidentalmente você tomar medicamento a mais, fale com seu médico ou entre em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções. Recomenda-se monitoramento para todos os sinais ou sintomas dos efeitos colaterais para que você receba o tratamento apropriado imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Revolade

Informe o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se estiver tomando, tomou recentemente ou possa tomar quaisquer outros medicamentos, incluindo os medicamentos que você usa sem prescrição médica e vitaminas.

Existem certos grupos de medicamentos, incluindo medicamentos com e sem prescrição e vitaminas que interagem com Revolade que não deverão ser tomados ao mesmo tempo ou que precisarão ter sua dose ajustada durante o tratamento com Revolade.

Esses medicamentos incluem alguns produtos nos seguintes grupos:

• Medicamentos antiácidos, utilizado para problemas digestivos (no estômago);
• Estatinas, utilizado para reduzir altos níveis de colesterol e triglicerídeos;
• Suplementos minerais (cálcio, ferro, alumínio, a combinação de várias substâncias nas vitaminas, etc);
• Laticínios (derivados do leite) de alto valor calórico ou gorduroso;
• Medicamentos como metotrexato e topotecana, utilizados para tratar câncer.

Existem certos grupos de medicamentos, que requerem monitoramento adicional das plaquetas.

Estes medicamentos incluem:

• Ciclosporina, utilizado para prevenir a rejeição de órgãos transplantados;
• Lopinavir/ritonavir, antirretrovirais, utilizados no tratamento da AIDS.

Converse com o seu médico se você também estiver tomando medicamentos para prevenir a formação de coágulos sanguíneos (medicamentos anticoagulantes ou antiplaquetários), pois há um risco aumentado de sangramento. Se você estiver tomando corticosteroides, danazol e/ou azatioprina você poderá precisar reduzir a dose ou parar de tomar estes medicamentos enquanto estiver tomando Revolade. Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um substituto disponível, discuta isso com seu médico.

Pergunte também ao seu médico ou farmacêutico caso não tenha certeza se o seu medicamento é um dos listados acima.

Interações com alimentos e bebidas

Revolade é afetado pela ingestão de cálcio. Não tome Revolade com alimentos ricos em cálcio.

Revolade pode ser tomado com alimentos com baixo teor de cálcio, tais como:

• Frutas como abacaxi, uva passa e morango;
• Presunto magro, frango ou carne;
• Suco de fruta não fortificado, leite de soja e grãos (não fortificado significa que não há adição de cálcio, magnésio ou ferro).

Discuta este assunto com seu médico ou farmacêutico. Eles poderão aconselhar sobre as refeições mais adequadas a serem consumidas enquanto estiver tomando Revolade.

Não tome Revolade durante 2 horas antes ou 4 horas depois de tomar:

• Medicamentos antiácidos para tratar a indigestão;
• Suplementos minerais, tais como alumínio, cálcio, ferro, magnésio, selênio ou zinco;
• Lacticínios.

Se você fizer isso, o medicamento não será absorvido corretamente em seu corpo.

Uma maneira de evitar qualquer problema com esses produtos seria ingeri-los pela manhã e tomar Revolade à noite.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Revolade

 A administração de uma dose única de 50 mg de Eltrombopague Olamina (substância ativa) com um desjejum padrão com alto teor de calorias e gordura, que inclua laticínios, resultou em redução da AUC _0-? de eltrombopague em 59% (IC 90%: 54%; 64%) e da C_máx em 65% (IC 90%: 59%; 70%).

Alimentos com baixo teor de cálcio (lt; 50 mg de cálcio), incluindo frutas, presunto magro, carne e suco de frutas nãoenriquecido (sem a adição de cálcio, magnésio, ferro), leite de soja não-enriquecido e grãos não-enriquecidos não afetaram de maneira significativa a exposição plasmática de eltrombopague, independentemente do teor de calorias e gordura.

Ação da Substância Revolade

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Estudos de Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) de origem imune

A eficácia de Eltrombopague Olamina (substância ativa) foi demonstrada em dois estudos fase III randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo (TRA102537 RAISE e TRA100773B) e em dois estudos abertos (REPEAT TRA108057 e EXTEND TRA105325) em pacientes adultos com PTI crônica previamente tratados. Todos os estudos tinham indivíduos com características demográficas das populações de pacientes com PTI crônica, no que tange a raça, cor e sexo, com a maioria dos indivíduos sendo brancos e aproximadamente dois terços sendo mulheres.

A segurança e a eficácia de Eltrombopague Olamina (substância ativa) em pacientes pediátricos acima de 6 anos com PTI crônica previamente tratada foram demonstradas em dois estudos. PETIT2 (TRA115450) foi um estudo de duas partes, duplo-cego e aberto, randomizado, controlado por placebo. Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 e receberam Eltrombopague Olamina (substância ativa) (n= 63) ou placebo (n= 29) por até 13 semanas no período randomizado do estudo. PETIT (TRA108062) foi um estudo de três partes, coortes escalonadas, aberto e duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 e receberam Eltrombopague Olamina (substância ativa) (n= 44) ou placebo (n= 21) por até 7 semanas.

Estudos duplo-cegos controlados com placebo

TRA102537:

No estudo RAISE, o desfecho primário de eficácia foi a probabilidade de atingir uma contagem plaquetária ?50.000/?L e ?400.000/?L durante o período de tratamento de seis meses em pacientes que receberam Eltrombopague Olamina (substância ativa) em comparação a placebo. Cento e noventa e sete pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 de Eltrombopague Olamina (substância ativa) (n=135) para placebo (n=62) e estratificados com base no status de esplenectomia, uso de medicação para PTI na avaliação basal e contagem plaquetária basal.

Os pacientes receberam a medicação do estudo por até seis meses, durante os quais a dose de Eltrombopague Olamina (substância ativa) podia ser ajustada com base nas contagens plaquetárias individuais. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com Eltrombopague Olamina (substância ativa) 50 mg. Do dia 29 até o final do tratamento, 15 a 28% dos indivíduos tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) foram mantidos com ? 25 mg e 29 a 53% receberam 75 mg.

Além disso, os pacientes podiam ter as doses das medicações concomitantes para a PTI reduzidas e receber tratamento de resgate, conforme as recomendações ditadas pelos padrões locais de cuidados médicos (standard of care). As contagens plaquetárias medianas basais foram 16.000/µL para ambos os grupos.

A probabilidade de atingir uma contagem plaquetária entre 50.000/?L e 400.000/?L durante o período de tratamento de seis meses foi oito vezes mais alta nos pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) do que nos que receberam placebo (odds ratio [OR] = 8,2; IC de 99%: 3,59-18,73; plt;0,001). As contagens plaquetárias medianas foram mantidas em mais de 50.000/?L em todas as visitas durante o tratamento, a começar pelo dia 15, no grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa). Em contraste, no grupo de placebo elas permaneceram abaixo de 30.000/?L ao longo do estudo.

Na avaliação basal, 77% dos pacientes do grupo de placebo e 73% dos pacientes do grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) relataram qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS). Sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) na avaliação basal foi relatado em 28% e 22% dos pacientes nos grupos de placebo e Eltrombopague Olamina (substância ativa), respectivamente.

A proporção de pacientes com qualquer sangramento (de graus 1-4) e sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4) diminuiu em relação à avaliação basal em aproximadamente 50% ao longo de todo o período de tratamento de seis meses em indivíduos que receberam Eltrombopague Olamina (substância ativa). Na comparação com o grupo de placebo, a probabilidade de qualquer sangramento (de graus 1-4) e a de sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4) foram, respectivamente, 76% e 65% mais baixas em pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) em relação àqueles que receberam placebo (plt;0,001).

O tratamento com Eltrombopague Olamina (substância ativa) permitiu que um número significativamente maior de pacientes reduzisse ou descontinuasse os tratamentos basais de PTI, em comparação com placebo (59% vs 32%; plt;0,016).

Um número significativamente menor de pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) necessitou tratamento de resgate, em comparação com indivíduos que receberam placebo [18% vs 40%; p=0,001].

Quatro pacientes que receberam placebo e 14 tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) tiveram pelo menos um estímulo hemostático (definido como um procedimento invasivo de diagnóstico ou cirúrgico) durante o estudo. Um número menor de pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) (29%) necessitou tratamento de resgate para controlar o estímulo hemostático, em comparação com indivíduos que receberam placebo (50%).

Em termos de melhorias da qualidade de vida relacionada à saúde, observaram-se melhoras significativas, em relação à avaliação basal, no grupo tratado com Eltrombopague Olamina (substância ativa) para fadiga, incluindo o grau de impacto e severidade nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia [medidos pela subescala de vitalidade do SF36, o inventário de motivação e energia, e pelo extrato de seis itens da subescala de trombocitopenia do FACIT-Th].

Comparando-se o grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) com o de placebo, melhoras estatisticamente significativas foram observadas nas atividades diárias relacionadas à trombocitopenia, especificamente no que se refere à motivação, à energia e à fadiga, bem como às funções físicas e emocionais e à saúde mental de modo geral. A probabilidade de melhora na qualidade de vida relacionada à saúde durante o tratamento foi significativamente maior entre pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) do que com placebo.

TRA100773B: Nesse estudo, o desfecho primário de eficácia foi a proporção de respondedores, definidos como pacientes que tiveram um aumento das contagens plaquetárias ?50.000/?L no Dia 43 em relação a um valor basal 200.000/?L foram considerados respondedores; aqueles que descontinuaram o tratamento por qualquer outra razão foram considerados não respondedores, independente da contagem plaquetária.

Cento e catorze pacientes com PTI crônica previamente tratados foram randomizados na proporção de 2:1 para o estudo, 76 para Eltrombopague Olamina (substância ativa) e 38 para placebo. Todos os pacientes iniciaram o tratamento com Eltrombopague Olamina (substância ativa) 50 mg. Do dia 22 até o final do tratamento, 6 a 39% receberam até 75 mg. As contagens plaquetárias medianas basais foram 18.000/µL para o grupo tratado com eltrombopague e 17.000/µL para o grupo tratado com placebo, respectivamente.

Cinquenta e nove por cento dos pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) responderam ao tratamento, em comparação com 16% dos que receberam placebo. A probabilidade de resposta foi 9 vezes mais alta com Eltrombopague Olamina (substância ativa) do que com placebo (OR=9,6; IC de 95%: 3,31-27,86; plt;0,001).

Na avaliação basal, 61% dos pacientes do grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) e 66% dos pacientes do grupo de placebo relataram qualquer sangramento (de graus 1-4). No Dia 43, 39% dos pacientes do grupo tratado com Eltrombopague Olamina (substância ativa) apresentaram sangramento, em comparação com 60% dos que receberam placebo.

A análise durante o período de tratamento, usando-se um modelo de medições repetidas para dados binários, confirmou que uma proporção mais baixa de pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) teve sangramento (de graus 1-4) em qualquer ponto do tempo ao longo do tratamento (do Dia 8 até o Dia 43), em comparação com pacientes do grupo de placebo (OR=0,49; IC de 95%: 0,26-0,89; p=0,021). Dois pacientes que receberam placebo e um tratado com Eltrombopague Olamina (substância ativa) tiveram pelo menos um estímulo hemostático durante o estudo.

Nos estudos RAISE e TRA100773B, independentemente do uso de medicação para PTI, do status de esplenectomia e da contagem plaquetária basal (gt;15.000/?L; gt;15.000/?L) na ocasião da randomização, a resposta a Eltrombopague Olamina (substância ativa) foi similar à observada com placebo.

Nos estudos RAISE e TRA100773B, no subgrupo de pacientes PTI com contagem plaquetária basal ?15.000/?L, a contagem plaquetária mediana não atingiu o nível alvo (gt;50.000/µL), apesar de em ambos os estudos, 43 % desses pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) responderam após 6 semanas de tratamento.

Adicionalmente, no estudo RAISE, 42% dos pacientes com contagem plaquetária basal ? 15.000/?L tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) responderam ao final do período de 6 meses de tratamento. Quarenta e dois a 60 % dos pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) no estudo RAISE estavam recebendo 75 mg do Dia 29 até o final do tratamento.

Tabela 1: Resultados de eficácia secundários do Estudo RAISE

^a Modelo de regressão logística ajustada para variáveis de aleatorização de randomização.
^b 21 de 63 (33%) pacientes tratado com eltrombopague que estavam utilizando um medicamento PTI no início do tratamento permanentemente descontinuaram todos os medicamentos PTI no início do tratamento.

Tabela 2: Resultados de eficácia do Estudo TRA100773B

^a – Modelo de regressão logística ajustada para variáveis de aleatorização de randomização.

Estudos Abertos

TRA108057

O REPEAT foi um estudo aberto com doses repetidas que avaliou a eficácia, a segurança e a consistência da resposta após a administração repetida, intermitente e de curta duração de Eltrombopague Olamina (substância ativa) durante três ciclos de tratamento de adultos com PTI crônica previamente tratados. O ciclo foi definido como um período de até seis semanas de tratamento, seguido de um período de quatro semanas sem tratamento.

O ponto de corte primário nesse estudo foi a proporção de pacientes que atingiram uma contagem plaquetária gt;50.000/?L e pelo menos duas vezes o valor basal nos Ciclos 2 ou 3, considerando-se essa resposta no Ciclo 1.

n de pacientes avaliáveis nos Ciclos 2 ou 3, n 52.
n de pacientes respondedores no Ciclo 1 e nos Ciclos 2 ou 3, n (%) 45 (87).
Proporção 0,87.
IC de 95% para a proporção (métodos exatos) (0,74-0,94).

Dos 52 pacientes que responderam ao tratamento no Ciclo 1, 33 (63%) atingiram contagem plaquetária gt; 50.000/?L e pelo menos duas vezes o valor basal no Dia 8 do Ciclo 1. No Dia 15, 37 dos 47 pacientes avaliáveis (79%) atingiram esse nível de resposta.

Demonstrou-se redução de qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e do sangramento clinicamente significativo (de graus 2-4 da OMS) durante as fases de tratamento, em cada ciclo. Na visita basal do Ciclo 1, 50% dos pacientes relataram qualquer sangramento e 19% sangramento clinicamente significativo. Na visita do Dia 43 do mesmo ciclo, a proporção de pacientes com sangramento diminuiu: foi de 12% e 0%, respectivamente. Resultados similares foram observados durante os ciclos de tratamento subsequentes.

Oito pacientes controlaram com sucesso dez estímulos hemostáticos sem a necessidade de tratamento adicional para elevar as contagens plaquetárias e sem qualquer sangramento imprevisto.

TRA105325

O EXTEND é um estudo de extensão, aberto que avaliou a segurança e a eficácia de Eltrombopague Olamina (substância ativa) em pacientes com PTI crônica que haviam sido recrutados anteriormente em outro estudo com Eltrombopague Olamina (substância ativa). Neste estudo, os pacientes foram autorizados a modificar a dose da medicação em estudo, reduzi-la ou eliminar medicações concomitantes para PTI.

Na avaliação basal, 57% dos pacientes tinham qualquer sangramento (de graus 1-4 da OMS) e 17% apresentavam sangramento clinicamente significativo. A proporção relativa a ambos os tipos de sangramento diminuiu em aproximadamente 50% na maioria das avaliações até um ano.

Sessenta e um por cento dos pacientes que receberam a dose de uma medicação basal para PTI descontinuaram permanentemente ou reduziram de forma prolongada pelo menos uma medicação para PTI sem necessidade de tratamento de resgate subsequente. Oitenta e três por cento desses pacientes mantiveram essa descontinuação ou redução por pelo menos 24 semanas.

Quarenta e seis por cento desses pacientes descontinuaram completamente pelo menos uma medicação basal para PTI sem necessidade de tratamento de resgate subsequente e 29% interromperam permanentemente todos os medicamentos de PTI sem nunca receber terapia de resgate no tratamento.

Pacientes pediátricos acima de 6 anos

A segurança e a eficácia de Eltrombopague Olamina (substância ativa) em pacientes pediátricos com PTI crônica previamente tratada foram demonstradas em dois estudos.

TRA115450 (PETIT2): O desfecho primário foi uma resposta plaquetária mantida, definida como a proporção de pacientes recebendo Eltrombopague Olamina (substância ativa), em comparação com o placebo, que atingiu contagens de plaquetas ? 50.000/µL por pelo menos 6 das 8 semanas (na ausência de terapia de resgate) entre as semanas 5 e 12 durante o período randomizado duplo-cego.

Os pacientes foram diagnosticados com PTI crônica há pelo menos 1ano e eram refratários ou recidivantes a pelo menos uma terapia prévia para PTI ou incapaz de continuarem outros tratamentos por razão médica e tiveram contagem de plaquetas ? 30.000/µL. Noventa e dois pacientes foram randomizados em três faixas etárias estratificadas (proporção de 2:1) para Eltrombopague Olamina (substância ativa) (n = 63) ou placebo (n = 29). A dose de Eltrombopague Olamina (substância ativa) poderia ser ajustada com base na contagem individual de plaquetas.

No geral, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) (40%) em comparação com o grupo placebo (3%) alcançou o desfecho primário (taxa de probabilidade: 18,0 [IC de 95%: 2,3; 140,9] p lt;0,001) que foi semelhante nas três faixas etárias (Tabela 3).

Tabela 3: Taxas de resposta plaquetária mantida por faixa etária em pacientes pediátricos com PTI crônica

Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) (75%) em comparação com placebo (21%) teve uma resposta plaquetária (pelo menos uma contagem de plaquetas ? 50.000/µL durante as primeiras 12 semanas de tratamento randomizado na ausência de terapia de resgate) (taxa de probabilidade: 11,7, [IC de 95%: 4,0; 34,5], p lt;0,001).

A proporção de pacientes que responderam ao Eltrombopague Olamina (substância ativa) no período aberto de 24 semanas (80%) foi semelhante à observada durante a parte randomizada do estudo.

Estatisticamente menos pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) exigiram tratamento de resgate durante o período randomizado, em comparação com os pacientes do grupo placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).

Os pacientes foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia basal para PTI, apenas durante a fase aberta do estudo e 53% (8/15) dos pacientes foram capazes de reduzir (n = 1) ou descontinuar (n = 7) a terapia basal para PTI, principalmente corticosteroides, sem a necessidade de terapia de resgate.

No início do estudo, 71% dos pacientes no grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) e 69% no grupo placebo relataram qualquer sangramento (graus 1 a 4, conforme a OMS). Na semana 12, a proporção de pacientes do grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) que relatou qualquer sangramento foi reduzida para metade do basal (36%). Em comparação, na semana 12, 55% dos pacientes do grupo placebo relataram qualquer sangramento.

TRA108062 (PETIT)

O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou contagens de plaquetas ? 50.000/µL pelo menos uma vez entre as semanas 1 e 6 do período randomizado. Os pacientes eram refratários ou recidivantes a pelo menos uma terapia prévia para PTI com a contagem de plaquetas ? 30.000/µL (n= 67).

Durante o período randomizado do estudo, os pacientes foram randomizados em três faixas etárias estratificadas (proporção de 2:1) para Eltrombopague Olamina (substância ativa) (n = 45) ou placebo (n = 22). A dose de Eltrombopague Olamina (substância ativa) poderia ser ajustada com base na contagem individual de plaquetas.

No geral, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) (62%) em comparação com os pacientes do grupo placebo (32%) alcançou o desfecho primário (taxa de probabilidade: 4,3 [IC de 95%: 1,4; 13,3] p = 0,011). A Tabela 4 mostra a resposta plaquetária nas três faixas etárias.

Tabela 4: Taxas de resposta plaquetária em pacientes pediátricos com PTI crônica

Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) (36%) em comparação com placebo (0%) teve uma resposta plaquetária (contagens de plaquetas ? 50.000/µL por pelo menos 60% de avaliação entre as semanas 2 e 6) (taxa de probabilidade: 5,8, [IC de 95%: 1,2; 28,9], p = 0,002).

Estatisticamente menos pacientes tratados com Eltrombopague Olamina (substância ativa) exigiram tratamento de resgate durante o período randomizado, em comparação com os pacientes do grupo placebo (13% [6/45] vs. 50% [11/22], p = 0,002).

Os pacientes foram autorizados a reduzir ou descontinuar a terapia basal para PTI apenas durante a fase aberta do estudo e 46% (6/13) dos pacientes foram capazes de reduzir (n = 3) ou descontinuar (n = 3) a terapia basal para PTI, principalmente corticosteroides, sem a necessidade de terapia de resgate.

No início do estudo, 78% dos pacientes no grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) e 82% no grupo placebo relataram qualquer sangramento (graus 1 a 4, conforme a OMS). A proporção de pacientes do grupo de Eltrombopague Olamina (substância ativa) que relatou qualquer sangramento reduziu para 22% na semana 6. Em comparação, 73% dos pacientes do grupo placebo relataram qualquer sangramento na semana 6.

Estudos de Anemia Aplásica Severa (AAS)

Eltrombopague Olamina (substância ativa) foi avaliado em um estudo de fase II não randomizado, de braço único, aberto, realizado em um centro em 43 pacientes com AAS, que tiveram uma resposta insuficiente a pelo menos uma terapia imunossupressora prévia e que apresentavam uma contagem de plaquetas ? 30.000 / µL.

Foi considerado que a maioria dos indivíduos, 33 (77%), apresentava “doença refratária primária”, definida como ausência de resposta prévia adequada à terapia imunossupressora (IST) em qualquer linhagem. Os 10 indivíduos restantes apresentaram resposta plaquetária insuficiente às terapias anteriores. Todos os 10 indivíduos tinham recebido pelo menos 2 regimes de IST prévios e 50% tinham recebido pelo menos 3 regimes de IST prévios.

Os pacientes com diagnóstico de anemia de Fanconi, infecção não responsiva à terapia apropriada, tamanho de clone de PNH em neutrófilos ? 50%, foram excluídos da participação.

A população tratada tinha idade mediana de 45 anos (variação de 17 a 77 anos) e 56% dos indivíduos eram do sexo masculino. Inicialmente a contagem de plaquetas média foi de 20.000 / µL, a hemoglobina foi de 8,4 g / dL, e CAN foi de 0,58 x 109 / L e a contagem absoluta de reticulócitos foi de 24,3 x 109 /L.

Oitenta e seis por cento dos indivíduos eram dependentes da transfusão de glóbulos vermelhos, e 91% eram dependente da transfusão de plaquetas. A maioria dos indivíduos (84%) tinha recebido pelo menos 2 terapias imunossupressoras anteriores.

Três indivíduos apresentaram anomalias citogenéticas no início do estudo.

Eltrombopague Olamina (substância ativa) foi administrado a uma dose inicial de 50 mg uma vez por dia (25 mg para pacientes do leste asiático) durante 2 semanas. O aumento gradual da dose em 25 mg ocorreu a cada 2 semanas, com base nos níveis de plaquetas, até no máximo 150 mg uma vez ao dia (75 mg para pacientes do leste asiático).

O desfecho primário foi a resposta hematológica avaliada após 12 semanas de tratamento com Eltrombopague Olamina (substância ativa). A resposta hematológica foi definida como sendo um ou mais dos seguintes critérios: 1) aumento na contagem de plaquetas para 20.000 / µL acima da linha de base ou a contagem de plaquetas estável com independência de transfusão para um mínimo de 8 semanas; 2) aumento de hemoglobina de gt; 1,5 g / dL, ou uma redução ? 4 unidades de transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) durante 8 semanas consecutivas; 3) aumento na contagem absoluta de neutrófilos (CAN) de 100% ou um aumento CANgt; 0,5 x 109 / L.

A taxa de resposta hematológica foi de 40% (17/43 pacientes; 95% CI: 25, 56), a maioria das respostas obtidas foi unilinhagem (13/17,76%), mas houve 3 respostas bilinhagem e 1 resposta trilinhagem na avaliação da semana 12. Eltrombopague Olamina (substância ativa) foi interrompido após 16 semanas quando não foi observada nenhuma resposta hematológica ou independência de transfusão. Os indivíduos que responderam continuaram o tratamento em uma fase de extensão do estudo.

Um total de 14 pacientes entrou na fase de extensão do estudo. Nove desses pacientes atingiram uma resposta multilinhagem, 4 dos 9 permanecem em tratamento e 5 reduziram gradualmente a dose do Eltrombopague Olamina (substância ativa) e mantiveram a resposta (mediana de acompanhamento: 20,6 meses, intervalo: 5,7 a 22,5 meses).

Os 5 pacientes restantes descontinuaram o tratamento, três devido à recidiva na visita de extensão do mês 3.

Durante o tratamento com Eltrombopague Olamina (substância ativa), 59% (23/39) tornaram-se independentes de transfusão plaquetária (28 dias sem transfusão de plaquetas) e 27% (10/37) tornaram-se independentes de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) (56 dias sem transfusão de RBC). O período mais longo sem transfusão de plaquetas em indivíduos não respondedores foi de 27 dias (mediana). O período mais longo sem transfusão de plaquetas nos indivíduos respondedores foi de 287 dias (mediana). O período mais longo sem transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos indivíduos não respondedores foi de 29 dias (mediana).

O período mais longo sem transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos indivíduos respondedores foi de 266 dias (mediana).

Mais de 50% dos indivíduos respondedores que eram dependentes de transfusão, no início do tratamento, apresentaram redução gt;80% na necessidade de transfusão de plaquetas e de RBC em comparação ao início do estudo.

Os resultados preliminares de um estudo de suporte em andamento (Estudo ELT116826) fase II, não randomizado, aberto, de braço único, em indivíduos com AAS refratários, apresentaram resultados consistentes. Os resultados são limitados a 21 dos 60 pacientes planejados com respostas hematológicas reportadas por 52% dos pacientes aos 6 meses. Foram notificadas respostas multilinhagem em 45% dos pacientes.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

A trombopoietina (TPO) é a principal citocina envolvida na regulação da megacariopoiese e produção de plaquetas e o principal ligante de receptor de trombopoietina (TPO-R). O eltrombopague interage com o domínio transmembrana do TPO-R e inicia cascatas de sinalização similares, porém não idênticas, às da trombopoietina (TPO) endógena, induzindo a proliferação e a diferenciação de megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea.

Efeitos farmacodinâmicos

Eltrombopague Olamina (substância ativa) difere da TPO quanto aos efeitos sobre a agregação plaquetária, no sentido de que o tratamento com Eltrombopague Olamina (substância ativa) de plaquetas humanas normais não aumenta a agregação induzida por difosfato de adenosina (ADP) nem induz a expressão de P-selectina. Eltrombopague Olamina (substância ativa) não antagoniza a agregação plaquetária induzida por ADP ou colágeno.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos de eltrombopague após a administração de Eltrombopague Olamina (substância ativa) a pacientes com PTI são apresentados na Tabela 3.

Tabela 5. Média Geométrica (IC de 95%) dos Parâmetros Farmacocinéticos de eltrombopague no Plasma no Estado de Equilíbrio em Adultos com Púrpura Trombocitopênica Idiopática

Absorção e biodisponibilidade

O eltrombopague é absorvido com a concentração máxima ocorrendo duas a seis horas após a administração oral. A administração de Eltrombopague Olamina (substância ativa) concomitantemente com antiácidos e outros produtos que contêm cátions polivalentes, como laticínios e suplementos minerais, reduzem de maneira significativa a exposição de eltrombopague.

A biodisponibilidade oral absoluta de eltrombopague após administração a seres humanos não foi estabelecida. Com base na excreção urinária e em metabólitos eliminados nas fezes, a absorção oral do material relacionado ao fármaco após a administração de dose única de 75 mg de eltrombopague solução foi estimada como de pelo menos 52%.

Distribuição

O eltrombopague exibe alta ligação às proteínas plasmáticas humanas (gt;99,9%). É um substrato de proteínas de resistência do câncer de mama (BCRP), mas não de glicoproteína P ou OATP1B1.

Metabolismo

O eltrombopague é metabolizado principalmente por meio de clivagem, oxidação e conjugação com ácido glicurônico, glutationa ou cisteína.

Em um estudo com material marcado radioativamente em seres humanos, eltrombopague respondeu por aproximadamente 64% da AUC_0-t do radiocarbono no plasma. Metabólitos secundários, cada um respondendo por lt;10% da radioatividade no plasma, originários de glicuronidação e oxidação, também foram detectados.

Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, estima-se que aproximadamente 20% de uma dose sejam metabolizados por oxidação. Estudos in vitro identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo oxidativo, a UGT1A1 (uridina difosfato glicuronosiltransferase 1A1) e a UGT1A3 como as isoenzimas responsáveis pela glicuronidação; apontam ainda que as bactérias do trato gastrointestinal inferior podem ser responsáveis pelas vias de clivagem.

Eliminação

O eltrombopague absorvido é extensivamente metabolizado. A via predominante de excreção de eltrombopague são as fezes (59%) e 31% da dose são encontrados na urina como metabólitos. O composto original inalterado (eltrombopague) não é detectado na urina.

A quantidade de eltrombopague inalterado excretada nas fezes responde por aproximadamente 20% da dose.

A meia-vida de eliminação plasmática de eltrombopague é de aproximadamente 21 a 32 horas.

Interações Farmacocinéticas

Com base em um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, a glicuronidação desempenha um papel secundário no metabolismo desse medicamento. Estudos em microssomos hepáticos humanos identificaram a UGT1A1 e a UGT1A3 como as enzimas responsáveis pela glicuronidação de eltrombopague. O eltrombopague foi um inibidor de várias enzimas UGT in vitro.

Interações medicamentosas clinicamente significativas envolvendo a glicuronidação não são previstas, devido à contribuição limitada das enzimas UGT individuais na glicuronidação de eltrombopague e de comedicações potenciais.

De acordo com um estudo em seres humanos com eltrombopague marcado radioativamente, aproximadamente 21% de uma dose desse medicamento podem sofrer metabolismo oxidativo. Estudos em microssomos hepáticos humanos identificaram o CYP1A2 e o CYP2C8 como as enzimas responsáveis pela oxidação de eltrombopague. Em estudos que utilizaram microssomos hepáticos humanos, eltrombopague (até 100 ?M) não mostrou nenhuma inibição in vitro das enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 e 4A9/11 e foi um inibidor de CYP2C8 e CYP2C9, conforme medido usando-se paclitaxel e diclofenaco como substratos de teste, com valores de IC50 de 24,8 ?M (11 ?g/mL) e 20,2 ?M (8,9 ?g/mL), respectivamente.

A administração de Eltrombopague Olamina (substância ativa) 75 mg uma vez ao dia por sete dias a 24 indivíduos sadios do sexo masculino não inibiu nem induziu o metabolismo de substratos de teste para 1A2 (cafeína), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofeno) ou 3A4 (midazolam) em seres humanos. Nenhuma interação clinicamente significativa é esperada quando Eltrombopague Olamina (substância ativa) e substratos indutores ou inibidores de CYP450 são coadministrados.

Estudos in vitro demonstram que eltrombopague é um inibidor do transportador do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos OATP1B1, com valor de IC50 de 2,7 ?M (1,2 ?g/mL), e um inibidor do transportador BCRP, com valor de IC50 de 2,7 ?M (1,2 ?g/mL). A administração de Eltrombopague Olamina (substância ativa) 75 mg uma vez ao dia por cinco dias com dose única de 10 mg do substrato de OATP1B1 e BCRP rosuvastatina a 39 adultos sadios aumentou a C_máx plasmática de rosuvastatina em 103% (IC de 90%: 82%-126%) e a AUC_(0-inf) em 55% (IC de 90%: 42%- 69%).

A Administração de uma dose única de 50 mg de eltrombopague com 200 mg de ciclosporina (um inibidor de BCRP) diminuiu a C_máx e a AUC_(0-inf) de eltrombopague em 25% (IC de 90: 15%, 35%) e 18% (IC de 90%: 8%, 28%), respectivamente. A coadministração de 600 mg de ciclosporina diminuiu a C_máx e a AUC_(0-inf) em 39% (IC de 90%: 30%, 47%) e 24% (IC de 90%: 14%, 32%), respectivamente.

A administração de dose única de Eltrombopague Olamina (substância ativa) 75 mg com um antiácido que contém cátions polivalentes (1.524 mg de hidróxido de alumínio e 1.425 mg de carbonato de magnésio) reduziu a AUC_(0-inf) plasmática de eltrombopague em 70% (IC de 90%: 64%-76%) e a C_máx em 70% (IC de 90%: 62%-76%).

A administração de dose única de 50 mg de Eltrombopague Olamina (substância ativa) com desjejum padrão com alto teor de calorias e gordura, e que incluiu laticínios, reduziu a AUC_(0-inf) plasmática de eltrombopague em 59% (IC de 90%: 54%-64%) e a C_máx em 65% (IC de 90%: 59%-70%), enquanto alimentos com baixo teor de cálcio (lt;50 mg de cálcio) não afetaram de maneira significativa a exposição plasmática de eltrombopague, independentemente do teor de calorias e gordura (ver Posologia e Modo de Usar).

Populações especiais

Insuficiência Renal

A farmacocinética de eltrombopague foi estudada após o uso de Eltrombopague Olamina (substância ativa) em voluntários adultos com insuficiência renal. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUC_(0-inf) de eltrombopague diminuiu em 32% (IC de 90%: redução de 63%; aumento de 26%) em pacientes com insuficiência renal leve, 36% (IC de 90%: redução de 66%; aumento de 19%) em pacientes com insuficiência renal moderada e 60% (IC de 90%: redução de 18%; redução de 80%) em pacientes com insuficiência renal grave, em comparação com voluntários sadios.

Observou-se tendência de redução da exposição plasmática de eltrombopague nos pacientes com insuficiência renal, mas houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre esses pacientes e os voluntários sadios.

Eltrombopague Olamina (substância ativa) é um medicamento com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas e as concentrações do fármaco não ligado (ativa) não foram medidas neste estudo.

Deve-se ter cautela ao usar Eltrombopague Olamina (substância ativa) em pacientes com função renal comprometida e realizar monitorização cuidadosa, por exemplo, através de teste de creatinina sérica e/ou análise da urina A segurança e a eficácia de Eltrombopague Olamina (substância ativa) não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal moderada a severa que também apresentavam insuficiência hepática.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética de eltrombopague foi estudada após o uso de Eltrombopague Olamina (substância ativa) em voluntários adultos com insuficiência hepática. Com a administração de dose única de 50 mg, a AUC_0-t de eltrombopague aumentou em 41% (IC de 90%: redução de 13%; aumento de 128%) em pacientes com insuficiência hepática leve, 93% (IC de 90%: 19%; 213%) em pacientes com insuficiência hepática moderada e 80% (IC de 90%: 11%; 192%) em pacientes com insuficiência hepática grave, em comparação com voluntários sadios. Houve uma variabilidade substancial e uma sobreposição significativa nas exposições entre os indivíduos com insuficiência hepática e os voluntários sadios.

A meiavida do eltrombopague foi prolongada em 2 vezes em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. O eltrombopague é um medicamento com alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas e as concentrações do fármaco não ligado (ativa) não foram medidas neste estudo. A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do eltrombopague após administração de doses repetidas foi avaliada utilizando uma análise de farmacocinética populacional em pacientes sadios e pacientes trombocitopênicos com doença hepática crônica.

Em comparação aos pacientes sadios, os pacientes com insuficiência hepática leve tiveram aumento de 87% a 110% na AUC_(0-t) plasmática de eltrombopague e pacientes com insuficiência hepática moderada tiveram aumento de aproximadamente 141% a 240% da AUC_(0-t) plasmática.

Portanto, o eltrombopague não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática (Child Pugh ? 5, correspondente à insuficiência hepática leve, moderada ou grave) a não ser que o benefício esperado supere o risco identificado de trombose na veia portal.

Raça

A influência da etnia asiática oriental sobre a farmacocinética de eltrombopague foi avaliada usando-se uma análise farmacocinética da população em 111 adultos sadios (31 asiáticos orientais) e 88 pacientes com PTI (18 asiáticos orientais).

Com base em estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes com PTI asiáticos orientais (ou seja, japoneses, chineses, taiwaneses e coreanos) tiveram valores de AUC_(0-t) de eltrombopague no plasma aproximadamente 87% mais altos em relação aos pacientes não orientais que eram predominantemente caucasianos. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal.

Sexo

A influência do sexo sobre a farmacocinética de eltrombopague foi avaliada usando-se uma análise farmacocinética da população em 111 adultos sadios (14 mulheres) e 88 pacientes com PTI (57 mulheres). Com base nas estimativas da análise farmacocinética da população, pacientes com PTI do sexo feminino tiveram valores de AUC_0-t de eltrombopague no plasma aproximadamente 50% mais altos em comparação aos do sexo masculino. Não se realizou ajuste para diferenças de peso corporal.

População pediátrica acima de 6 anos

A farmacocinética do Eltrombopague Olamina (substância ativa) foi avaliada em 168 pacientes pediátricos com PTI medicados uma vez por dia em dois estudos, TRA108062 / PETIT e TRA115450 / PETIT-2. A depuração aparente de Eltrombopague Olamina (substância ativa) no plasma, após a administração oral (CL / F) aumentou com o aumento do peso corporal. Os pacientes pediátricos do leste asiático com PTI apresentaram valores de AUC_(0-t) de Eltrombopague Olamina (substância ativa) no plasma aproximadamente 43% superiores aos de pacientes não-asiáticos.

Os pacientes pediátricos com PTI do sexo feminino apresentaram valores de AUC_(0-t) de Eltrombopague Olamina (substância ativa) no plasma de cerca de 25% superiores aos do sexo masculino. Os parâmetros farmacocinéticos do Eltrombopague Olamina (substância ativa) em pacientes pediátricos com PTI são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Média geométrica (IC de 95%) dos parâmetros farmacocinéticos do Eltrombopague Olamina (substância ativa) no plasma durante o estado de equilíbrio estável em pacientes pediátricos com PTI (Regime de dose de 50 mg uma vez por dia).

Os dados apresentados como média geométrica (IC de 95%). AUC_(0-t) e C_máx baseados na estimativa da população Farmacocinética post-hoc para uma dose de 50 mg uma vez por dia.

Cuidados de Armazenamento do Revolade

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Os comprimidos são redondos, biconvexos e revestidos.

Têm gravados em uma face o número 25 ou 50 e na outra GS NX3 (25 mg) ou GS UFU (50 mg) e são de cor branca (25 mg) ou marrom (50 mg).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Revolade

Reg. MS: 1.0068.1132

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited
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Embalado por:

Glaxo Operations UK Limited
Ware, Reino Unido

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Glaxo Wellcome S.A.
Aranda de Duero (Burgos), Espanha

Venda sob prescrição médica.