Bula do Riluzol Germed Pharma

dr.consulta

6 anos atrás

Contraindicação do Riluzol – Germed Pharma

O Riluzol (substância ativa) não deve ser utilizado em:

Pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade (alergia) grave ao Riluzol (substância ativa) ou a qualquer um dos componentes do comprimido;
Pacientes que apresentam hepatopatias (doenças no fígado) ou que apresentam valores iniciais de transaminases (enzimas do fígado) maiores que 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN);
Grávidas e mulheres que estejam amamentando.

Como usar o Riluzol – Germed Pharma

A dose recomendada do Riluzol (substância ativa) é de 50 mg a cada 12 horas. Não é esperado nenhum aumento do benefício com doses diárias mais elevadas; contudo, aumentam as reações adversas.

Os comprimidos de Riluzol (substância ativa) devem ser ingeridos pelo menos uma hora antes ou duas horas após a refeição, para evitar a interação com alimentos.

O Riluzol (substância ativa) deve ser tomado de forma regular e na mesma hora do dia (por exemplo, de manhã e à noite), todos os dias.

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral.

Não há estudos dos efeitos do Riluzol (substância ativa) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações Especiais

Crianças

O Riluzol (substância ativa) não é recomendado para utilização em crianças, visto que a segurança e eficácia do seu uso em processos neurodegenerativos em crianças ou adolescentes não foram estabelecidas.

Idosos

Com base nos dados de farmacocinética (caminho percorrido pelo medicamento no organismo), não existem instruções especiais para o uso de Riluzol (substância ativa) nesta população.

Pacientes com função renal (dos rins) prejudicada

O uso de Riluzol (substância ativa) não é recomendado em pacientes com a função renal prejudicada, visto que estudos com a administração de doses repetidas não foram realizados nesta população.

Pacientes com função hepática (do fígado) prejudicada

O Riluzol (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes que apresentem hepatopatia (doença do fígado) ou que apresentem nível basal de transaminases (enzimas do fígado) maior que 3 vezes o LSN.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções do Riluzol – Germed Pharma

Devido ao risco de hepatite, as transaminases séricas, incluindo TGP, devem ser monitorizadas antes e durante o tratamento com Riluzol (substância ativa). A TGP deve ser monitorizada a cada mês durante os primeiros 3 meses de tratamento, a cada 3 meses durante o restante do primeiro ano e periodicamente depois disto. Pacientes que apresentem níveis elevados de TGP devem ter a sua monitorização realizada com maior frequência.

Populações especiais

Insuficiência hepática (redução da função do fígado)

O Riluzol (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de função hepática anormal ou em pacientes com níveis séricos das transaminases (TGO/TGP até 3 vezes o limite superior da normalidade – LSN), bilirrubina e/ou gamaglutamil transferase (GGT) ligeiramente elevados. Elevações no estado basal de vários testes da função hepática (especialmente bilirrubina elevada) devem excluir o uso de Riluzol (substância ativa).

O tratamento com Riluzol (substância ativa) deve ser suspenso se os níveis de TGP estiverem aumentados de 5 vezes o LSN. Não existe experiência com a redução da dose ou a reintrodução da droga em pacientes que apresentaram aumento da TGP de 5 vezes o LSN. Não se recomenda a re-administração de Riluzol (substância ativa) para pacientes nesta situação.

Neutropenia – diminuição do número de neutrófilos (células do sistema imune)

Doença intersticial pulmonar (doença que afeta os pulmões)

Foram relatados casos de doença intersticial pulmonar em pacientes tratados com Riluzol (substância ativa), sendo alguns deles graves. Caso surjam sintomas respiratórios, tais como tosse seca e/ou dispnéia (falta de ar), comunique imediatamente seu médico. Deve ser realizada radiografia de tórax e, em casos de achados sugestivos de doença intersticial pulmonar (exemplo: opacidade pulmonar difusa bilateral), o Riluzol (substância ativa) deve ser descontinuado imediatamente. Na maioria dos casos relatados, os sintomas desapareceram após a descontinuação do medicamento e tratamento sintomático.

Crianças

A segurança e a eficácia de Riluzol (substância ativa) nos processos neurodegenerativos (doença que causa perda de funções neurológicas) que ocorrem em crianças ou adolescentes ainda não foram estudadas.

Pacientes com função dos rins prejudicada

Não foram realizados estudos com doses repetidas em pacientes com função renal (dos rins) prejudicada.

Gravidez e amamentação

Em ratas prenhas, foi detectada a passagem de 14C-Riluzol (substância ativa) através da placenta materna para o feto. Em ratas, Riluzol (substância ativa) diminuiu o índice de gravidez e o número de implantações com níveis de exposição de pelo menos duas vezes a exposição sistêmica observada durante o tratamento clínico em humanos. Não foram observadas malformações nos
estudos de reprodução em animais.

Não existe experiência clínica com o uso de Riluzol (substância ativa) em mulheres grávidas. O Riluzol (substância ativa) não deve ser utilizado em mulheres grávidas.

O 14C-Riluzol (substância ativa) foi detectado no leite de ratas lactantes.

Não se sabe se Riluzol (substância ativa) é excretado no leite humano. O Riluzol (substância ativa) não deve ser utilizado em mulheres durante a lactação.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou vertigem e devem ser aconselhados a não dirigir veículos ou operar máquinas caso estes sintomas ocorram.

Reações Adversas do Riluzol – Germed Pharma

As reações adversas, ordenadas por índice de frequência, aqui descritas, utilizam a seguinte convenção:

Reação muito comum (gt; 1/10);
Reação comum (gt; 1/100 e lt; 1/10);
Reação incomum (gt; 1/1.000 e lt; 1/100);
Reação rara (gt; 1/10.000 e lt; 1/1.000);
Reação muito rara (lt; 1/10.000);
Casos isolados não podem ser estimados com os dados disponíveis.

Nos estudos de fase III conduzidos em pacientes tratados com Riluzol (substância ativa), os efeitos adversos mais frequentes foram astenia, náusea e testes de função hepáticas anormais.

Reações cardíacas

Comuns

Taquicardia.

Reações do sangue e do sistema linfático

Incomuns

Anemia.

Casos isolados

Neutropenia severa.

Reações do sistema nervoso

Comuns

Dor de cabeça, tontura, parestesia oral, sonolência.

Reações respiratórias, torácicas e mediastinais

Incomuns

Doença intersticial pulmonar.

Reações gastrintestinais

Muito comuns

Náusea.

Comuns

Diarreia, dor abdominal, vômito.

Incomuns

Pancreatite.

Reações gerais e condições do local de administração

Muito comuns

Astenia.

Comuns

Dor.

Reações do sistema imune

Incomuns

Reações anafiláticas, angioedema.

Reações hepato-biliares

Muito comuns

Testes da função hepática anormais.

Aumento dos níveis de alanina-aminotransferase (TGP) geralmente apareceram dentro de 3 meses após o início do tratamento com Riluzol (substância ativa), sendo geralmente transitórios e ocorrendo diminuição dos níveis para valores inferiores a 2 vezes o LSN após 2 a 6 meses durante o tratamento. Estas elevações foram associadas à icterícia. Em pacientes com aumentos na TGP maiores do que 5 vezes o LSN, o tratamento foi interrompido e os níveis regressaram para valores inferiores a 2 vezes o LSN dentro de 2 a 4 meses.

Casos isolados

Hepatite.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Riluzol – Germed Pharma

Não foram realizados até o momento estudos clínicos para avaliar as interações de Riluzol (substância ativa) com outros fármacos.

Medicamento-medicamento

Estudos in vitro com preparados de microssomas hepáticos humanos sugerem que o CYP 1A2 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo oxidativo inicial do Riluzol (substância ativa).

Inibidores de CYP 1A2 (por exemplo: cafeína, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina e quinolonas) podem diminuir potencialmente a taxa de eliminação de Riluzol (substância ativa), enquanto que os indutores de CYP 1A2 (p. ex.: rifampicina e omeprazol) podem aumentar a taxa de eliminação de Riluzol (substância ativa).

Medicamento-substância química

Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: tabaco) podem aumentar a taxa de eliminação de Riluzol (substância ativa).

Interação Alimentícia do Riluzol – Germed Pharma

Medicamento-alimentos:

Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: alimentos grelhados em carvão) podem aumentar a taxa de eliminação de Riluzol (substância ativa).

Ação da Substância Riluzol – Germed Pharma

Resultados de eficácia

Estudo duplo-cego, placebo-controlado envolvendo 155 pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA, 32 de início bulbar, 123 de início nos membros) relatou modificação favorável do curso da doença durante administração de longo prazo de Riluzol (substância ativa) oral 100 mg diariamente (Bensimon et al, 1994). Foi observada uma vantagem significativa de sobrevida em favor de Riluzol (substância ativa) após um ano de tratamento; 74% e 58% dos pacientes recebendo Riluzol (substância ativa) e placebo, respectivamente, permaneceram vivos. Ao final do período controlado por placebo, as taxas de sobrevida também foram significativas, mas menos impressionantes (49% Riluzol (substância ativa), 37% placebo), sugerindo diminuição da eficácia ao longo do tempo. A análise de subgrupo revelou aumento da sobrevida em pacientes com doença de início bulbar; taxas de sobrevida em pacientes com doença de início nos membros não diferiu significativamente do placebo. O efeito de sobrevida no grupo de início nos membros foi forte o suficiente para influenciar os resultados gerais. A taxa de deterioração da força muscular também diminuiu significativamente em comparação ao placebo. Não houve diferença entre os grupos, no que diz respeito ao escore de função dos membros ou função bulbar.

Um estudo fase III, de larga escala, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, de variação de dose (n = 959) que incluiu pacientes de estudos prévios (Bensimon et al, 1994), sugere aumento da sobrevida em pacientes ELA recebendo Riluzol (substância ativa): uma diminuição de 35% do risco de morte ou traqueotomia em 18 meses (Lacomblez et al, 1996). Após 18 meses, 57% dos pacientes, recebendo Riluzol (substância ativa) 100 mg diariamente, sobreviveram sem traqueotomia quando comparados a 50% dos pacientes que receberam placebo; as taxas de sobrevida com 50 mg/dia e 200 mg/dia foram de 55% e 57%, respectivamente. Usando valores de risco ajustados, a diferença nas taxas de sobrevida após 18 meses alcançou significância com 100 mg/dia, mas combinando todas as doses e usando um teste log-rank sem ajuste para prognóstico, a diferença entre Riluzol (substância ativa) e placebo quase não alcançou significância. Foram observados melhores resultados em 12 meses do que em 18 meses para 100 mg/dia relativo ao placebo (taxa de sobrevida de 74% versus 63%), e as diferenças nesse período foram significativas nas análises não ajustada e de risco ajustado (Lacomblez et al, 1996; Anon, 1995).

O Riluzol (substância ativa) falhou na melhora significativa do estado funcional, incluindo força muscular, função bulbar ou função dos membros; e não foi notado aumento da espasticidade e pressão arterial. Os efeitos de Riluzol (substância ativa) não foram significativamente diferentes entre os grupos com doença de início bulbar e de início nos membros (Lacomblez et al, 1996). Análise adicional deste estudo revelou que pacientes nos estágios iniciais (leve) da doença recebendo Riluzol (substância ativa) permaneceram com estado de saúde leve por mais tempo (p menor do que 0,05).

A terapia com Riluzol (substância ativa) não demonstrou qualquer benefício em pacientes com ELA mais avançada (Riviere et al, 1998). No entanto, as conclusões deste estudo (Lacomblez et al, 1996) têm sido questionadas, com algumas conclusões de revisores de que o medicamento pode produzir apenas resultados marginais (Miller et al, 1996; Guiloff et al, 1996; Riggs amp; Hobbs, 1996).

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Riluzol (substância ativa) não revelou qualquer potencial carcinogênico tanto em ratos quanto em camundongos.

Mutagenicidade

Os ensaios de genotoxicidade in vitro, utilizando a fração hepática S9 de rato como modelo de metabolismo e os ensaios in vivo em ratos e camundongos não revelaram evidência de potencial genotóxico para Riluzol (substância ativa). Os ensaios in vitro realizados com Riluzol (substância ativa) consistiram em testes de mutação genética (teste de Ames, teste HGPRT em células de linfoma de camundongos e ensaios em linfoma de camundongos) e testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres humanos. Os ensaios in vivo consistiram em testes de micronúcleos da medula óssea de camundongos e em testes de aberração cromossômica na medula óssea de camundongos.

Houve resposta clastogênica equivocada nos ensaios in vitro de aberração cromossômica dos linfócitos, a qual não se reproduziu em um segundo ensaio realizado em concentrações equivalentes ou maiores; Riluzol (substância ativa) foi, portanto, considerado não-clastogênico em linfócitos humanos.

O N-hidroxi-Riluzol (substância ativa), principal metabólito ativo do Riluzol (substância ativa), foi considerado positivo para a indução de alterações cromossômicas em células in vitro de linfoma de camundongos (ensaios em linfoma de camundongos e teste em micronúcleos da linhagem de células L5178Y), porém não induziram mutações genéticas nestas células (teste HPRT em células da linhagem L5178Y). Além disso, visto que N-hidroxi-Riluzol (substância ativa) foi negativo em todos os outros testes in vitro (dois testes de Ames com e sem camundongos ou hamster S9, um teste UDS in vitro nos hepatócitos de camundongos, dois testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres humanos) e em um teste in vivo (teste em micronúcleos da medula óssea de camundongos), este efeito clastogênico foi considerado não relevante para os seres humanos.

Prejuízo da fertilidade

Num único estudo de toxicidade, a ausência de corpo lúteo foi observada com incidência maior nos ovários de ratas fêmeas tratadas em comparação ao grupo controle. Esta ocorrência isolada não foi observada em nenhum outro estudo ou espécie animal.

Estudos de fertilidade em ratos revelaram leve prejuízo do desempenho reprodutivo e da fertilidade em doses de 15 mg/Kg/dia (que é maior do que a dose terapêutica), provavelmente devido a sedação e letargia.

Outros

Reduções nos parâmetros das hemácias e/ou alterações nos parâmetros hepáticos foram observadas de forma não consistente nos estudos de toxicidade subaguda e crônica em ratos e macacos. Observou-se anemia hemolítica em cães.

Todos estes resultados foram observados com doses 2 -10 vezes superiores à dose humana de 100 mg/dia.

Características farmacológicas

Embora a patogênese da esclerose lateral amiotrófica (ELA) não esteja completamente esclarecida, tem sido sugerido que o glutamato (neurotransmissor excitatório principal do sistema nervoso central) desempenha um papel na morte celular nesta doença.

LFM-Riluzol (substância ativa) é proposto para atuar inibindo os processos relacionados ao glutamato. O mecanismo de ação não está esclarecido.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Riluzol (substância ativa) foi avaliada em voluntários sadios do sexo masculino após administração oral única de 25 a 300 mg de Riluzol (substância ativa) e após administração de doses orais múltiplas de 25 a 100 mg duas vezes ao dia. Os níveis plasmáticos aumentam linearmente com a dose e o perfil farmacocinético é dose independente.

Com administrações de doses múltiplas (10 dias de tratamento com 50 mg de Riluzol (substância ativa) duas vezes ao dia), o Riluzol (substância ativa) inalterado acumula-se no plasma até duplicar o seu valor e o estado de equilíbrio é atingido em menos de 5 dias.

Absorção

Riluzol (substância ativa) é rapidamente absorvido após administração oral com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo entre 60 a 90 minutos (Cmáx = 173 ± 72 (DP) ng/mL). Cerca de 90% da dose é absorvida e a biodisponibilidade absoluta é 60 ± 18%.

A velocidade e a extensão da absorção são reduzidas quando Riluzol (substância ativa) é administrado com alimentos contendo alto teor de gordura (diminuição na Cmáx de 44%, diminuição na AUC de 17%).

Distribuição

Riluzol (substância ativa) é extensivamente distribuído pelo organismo e está demonstrado que atravessa a barreira hematoencefálica. O volume de distribuição de Riluzol (substância ativa) é de aproximadamente 245 ± 69 L (3,4 L/Kg).

Riluzol (substância ativa) liga-se às proteínas em torno de 97%, principalmente à albumina sérica e às lipoproteínas.

Metabolismo

Riluzol (substância ativa) inalterado é o principal componente encontrado no plasma e é extensivamente metabolizado pelo citocromo P450, sofrendo subsequentemente glicuronidação. Estudos in vitro utilizando preparações de fígado humano demonstraram que o citocromo P450 1A2 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo de Riluzol (substância ativa). Os metabólitos identificados na urina são três derivados fenólicos, um derivado ureido e o Riluzol (substância ativa) inalterado.

A principal via metabólica para Riluzol (substância ativa) é a oxidação inicial pelo citocromo P450 1A2 produzindo N-hidroxi-Riluzol (substância ativa), o principal metabólito ativo do Riluzol (substância ativa). Este metabólito é rapidamente glicuronoconjugado em O-glicuronídio e N-glicuronídio.

Eliminação

A meia-vida de eliminação varia de 9 a 15 horas. Riluzol (substância ativa) é eliminado principalmente na urina. A excreção urinária total representa cerca de 90% da dose. Os glicuronídeos representam mais de 85% dos metabólitos na urina. Apenas 2% da dose de Riluzol (substância ativa) foi recuperada na urina sob a forma inalterada.

Populações Especiais

Pacientes com função renal prejudicada

Não se observou diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes com insuficiência renal crônica moderada ou grave (clearance de creatinina entre 10 e 50 mL/min) e voluntários sadios após a administração de dose oral única de 50 mg de Riluzol (substância ativa).

Idosos

Os parâmetros farmacocinéticos do Riluzol (substância ativa) após administração de doses múltiplas (4,5 dias de tratamento com 50 mg de Riluzol (substância ativa) duas vezes ao dia) não são afetados em pacientes idosos (gt; 70 anos).

Pacientes com função hepática prejudicada

A AUC do Riluzol (substância ativa) após a administração de dose oral única de 50 mg aumenta cerca de 1,7 vezes nos pacientes com insuficiência hepática crônica leve e cerca de 3 vezes nos pacientes com insuficiência hepática crônica moderada.

Raça

Um estudo clínico foi conduzido para avaliar a farmacocinética do Riluzol (substância ativa) e de seu metabólito N-hidroxi-Riluzol (substância ativa) após repetidas administrações orais (duas vezes ao dia por 8 dias) em adultos do sexo masculino saudáveis japoneses e caucasianos. Não houve diferenças étnicas nos parâmetros farmacocinéticos do Riluzol (substância ativa) e de seus metabólitos entre japoneses e caucasianos.