Bula do Risedronato Sódico EMS

O risedronato sódico é indicado para o tratamento da osteoporose estabelecida em mulheres no período pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas de quadril.

Como o Risedronato Sódico – EMS funciona?

É um medicamento à base de risedronato sódico indicado para o tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres no período pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais.

É também indicado para o tratamento da osteoporose em homens com alto risco de fraturas e tratamento da osteoporose estabelecida em mulheres no período pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas de quadril.

Contraindicação do Risedronato Sódico – EMS

O risedronato sódico está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula, com hipocalcemia (ver item Precauções e Advertências), durante a gravidez e lactação e para pacientes com insuficiência renal severa (“clearance” de creatinina lt; 30 mL/min).

É contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula.

É também contraindicado em pacientes que apresentam baixos níveis de cálcio no sangue.

Não use medicamento sem o conhevimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como usar o Risedronato Sódico – EMS

A dose recomendada nos adultos é de 1 comprimido de 35 mg uma vez por semana, por via oral. O comprimido deve ser tomado no mesmo dia de cada semana.

O alimento irá interferir com a absorção de risedronato sódico; desta forma, para assegurar a adequada absorção nos pacientes que utilizam risedronato sódico, deve-se administrá-lo:

Antes do café da manhã, no mínimo 30 minutos antes da primeira refeição, outra medicação ou bebida (exceto água) do dia.

O alimento pode interferir na absorção de risedronato sódico; desta forma, deve-se assegurar a adequada absorção nos pacientes que utilizam risedronato sódico.

Posologia do Risedronato Sódico – EMS

Os pacientes devem utilizar risedronato sódico 35 mg enquanto estiverem na posição vertical, com um copo de água (? 120 mL) para auxiliar a chegada ao estômago. Os pacientes não devem deitar por 30 minutos após ingestão de risedronato sódico 35 mg. A suplementação de cálcio e vitamina D deve ser considerada se a ingestão na dieta for inadequada.

Crianças e adolescentes

A segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas em crianças e adolescentes.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário, visto que a biodisponibilidade, distribuição e eliminação são semelhantes em idosos (gt; 60 anos de idade) comparado com indivíduos mais jovens. Observa-se também em pacientes mais idosos, acima de 75 anos e sobre população na pós-menopausa. Insuficiência renal: Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não é necessário ajuste de dose em idosos. Visto que a população alvo é de mulheres na pós-menopausa, uma dosagem específica para idosos não é necessária. Isso também foi mostrado em idosos com 75 anos ou mais.

Insulficiência Renal

O uso do risedronato é contraindicado em pacientes com insuficiência renal severa (“clearance” de creatinina menor que 30 mL/min).

Siga corretamente as instruções do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Risedronato Sódico – EMS?

Os pacientes devem ser instruídos para que, caso ocorra esquecimento de uma dose, 1 comprimido de risedronato sódico 35 mg deva ser tomado assim que lembrado. Os pacientes devem então retornar a tomada de 1 comprimido uma vez por semana no mesmo dia da semana em que o tratamento foi iniciado. Não devem ser tomados dois comprimidos no mesmo dia. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, sem deixá-los dissolvendo na boca ou mastigá-los.

Precauções do Risedronato Sódico – EMS

A eficácia dos bisfosfonatos (medicamentos do mesmo grupo do risedronato sódico) no tratamento da osteoporose está relacionada com a presença da baixa densidade mineral óssea e/ou fratura predominante.

Fatores de risco clínico para fratura ou idade avançada isoladamente não são motivos para se iniciar o tratamento da osteoporose com um bisfosfonato.

Em mulheres muito idosas (gt; 80 anos), a evidência de manutenção da eficácia de bisfosfonatos é limitada.

Alguns bisfosfonatos estão relacionados com esofagites (inflamação do esôfago), gastrites (inflamação do estômago), ulcerações esofágicas (lesões no esôfago) e ulcerações gastroduodenais (lesões no estômago e duodeno).

Assim, recomenda-se as seguintes precauções:

• Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenosose ou acalasia).
• Pacientes que são incapazes de permanecerem em posição ereta por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido, o risedronato sódico deve ser utilizado com especial cautela devido à experiência clínica limitada.
• Se o risedronato é dado a pacientes com problemas gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes (incluindo conhecido esôfago de Barret).
• Você deve procurar atendimento médico caso venha a apresentar sintomatologia de irritação esofágica como disfagia (dificuldade de deglutição), odinofagia (dor à deglutição), dor retroesternal (atrás do peito) ou aparecimento/piora de azia.

Há muito pouca experiência com risedronato em pacientes com doença inflamatória intestinal.

Na experiência pós-comercialização, existem relatos de dor musculoesquelética severa em pacientes que utilizam medicamentos bisfosfonados. O tempo para o aparecimento desses sintomas variou de um dia a vários meses após o início do tratamento.

Caso você observe o aparecimento destes sintomas graves, informe seu médico.

O consumo de álcool e cigarro pode piorar seu problema ósseo, portanto evite seu consumo excessivo.

A hipocalcemia deve ser tratada antes do início do tratamento com risedronato sódico. Outros distúrbios ósseos e no metabolismo mineral (por exemplo, disfunção da paratireoide, hipovitaminose D) devem ser tratados quando iniciada a terapia com risedronato sódico. A adequada quantidade de cálcio e vitamina D no organismo é importante para todos pacientes, especialmente para os que possuem a Doença de Paget (distúrbio ósseo), nos quais o turnover ósseo é significativamente elevado.

Os pacientes devem receber suplementação de cálcio e vitamina D caso a ingestão na dieta seja inadequada.

A osteonecrose (morte do osso) de mandíbula, geralmente associada com extração dentária e/ou infecção local [incluindo osteomielite (infecção do osso)] foi relatada em pacientes com câncer em regimes de tratamento incluindo, principalmente, administração intravenosa de bisfosfonatos. Muitos destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia e corticosteroides. Osteonecrose de mandíbula também foi relatada em pacientes com osteoporose recebendo bisfosfonatos orais.

Um exame dentário, com foco preventivo apropriado, deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes (por exemplo, câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene oral inadequada).

Durante o tratamento, estes pacientes devem, se possível, evitar procedimentos dentários invasivos. Para pacientes que desenvolvam osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonatos, uma cirurgia dentária pode exacerbar a condição. Para pacientes que requeiram procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram se a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduz o risco de osteonecrose de mandíbula.

O julgamento clínico do médico deve guiar o plano de administração de cada paciente baseado na avaliação de risco/benefício individual.

A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com bisfosfonatos, principalmente em associação com terapia de longo prazo. Possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e / ou fatores de risco locais, tais como infecção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes recebendo bisfosfonatos que se apresentam com sintomas de ouvido, incluindo infecções de ouvido crônicas.

Fraturas atípicas do fêmur

Foram reltadas fraturas raras e atípicas do osso da coxa (Fêmur) com o uso de bisfosonatos, principalmente em pacientes que receberam tratamento em longo prazo (mais que 5 anos) para a osteoporose. Essas fraturas oblíquas transversais ou curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, mas em geral são mais comuns no meio do fêmur ou abaixo.

Estas fraturas ocorrem após o mínimo ou nenhum trauma e alguns pacientes experimentam dor na coxa ou na virilha, muitas vezes associadas às características de imagem de fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar com uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto, o fêmur do outro lado também deve ser examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura atípica do fêmur. Cicatrização deficiente destas fraturas também foi relatada. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com bifosfonatos em pacientes com suspeita de uma fratura atípica do fêmur, com base em uma avaliação benefício-risco individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser orientados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou na virilha e qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado para uma fratura de fêmur incompleta.

Lactação

 Informe seu médico se está amamentando.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas 

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado.

Atenção: 

Este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência da Lapp lactase ou má absorção da glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Reações Adversas do Risedronato Sódico – EMS

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como: náusea, alterações gastrintestinais, dores músculoesqueléticas, abdominais, bem como quaisquer outros sinais e sintomas.

O risedronato sódico foi avaliado em estudos clínicos fase III envolvendo mais de 15.000 pacientes.

A maioria dos eventos observados nos estudos clínicos foram de gravidade leve a moderada e geralmente não requereram a interrupção do tratamento.

Experiências adversas relatadas em estudos clínicos fase III

Em mulheres com osteoporose no período pós-menopausa tratadas até 36 meses com risedronato sódico 5mg/dia (n=5020) ou placebo (n=5048) e consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao risedronato sódico estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção (incidências versus placebo estão demostradas em parênteses): Muito comum (?1/10); comum (?1/100; lt;1/10); incomum (?1/1000; lt;1/100); raro (?1/10000; lt;1/1000); muito raro (lt;1/10000).

Desordens do sistema nervoso

Comum

Dor de cabeça (1,8% versus 1,4%).

Desordens oculares

Incomum

Irite*

Desordens gastrintestinais

Comuns

Constipação (5,0% versus 4,8%), dispepsia (4,5% versus 4,1%), náusea (4,3% versus 4,0%), dor abdominal (3,5% versus 3,3%), diarreia (3,0% versus 2,7%).

Incomuns

Gastrite (0,9% versus 0,7%), esofagite (0,9% versus 0,9%), disfagia (0,4% versus 0,2%), duodenite (0,2% versus 0,1%), úlcera esofágica (0,2% versus 0,2%). Raros: glossite (lt;0,1% versus 0,1%), estenose esofágica (lt;0,1% versus 0,0%).

Desordens musculoesqueléticas e de tecidos conectivos

Comum

Dor musculoesquelética (2,1% a 1,9%).

Investigações (hepatobiliares)

Raro

Testes de função hepática anormal*

*Não houve incidência relevante nos estudos fase III para osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais / reintrodução em estudos clínicos precoces.

A segurança geral e os perfis de tolerabilidade foram semelhantes em um estudo multicêntrico e duplo-cego com duração de 1 ano, comparando risedronato sódico 5 mg diariamente (n=480) e risedronato sódico 35 mg uma vez por semana (n=485), em mulheres no período pós-menopausa com osteoporose.

As seguintes reações adversas adicionais consideradas possível ou provavelmente relacionadas à droga relatadas pelos investigadores foram (incidência maior no grupo risedronato sódico 35 mg do que no risedronato sódico 5 mg):

Desordem gastrintestinal (1,6% versus 1,0%) e dor (1,2% versus 0,8%).

Em um estudo com duração de 2 anos em homens com osteoporose a segurança geral e os perfis de tolerabilidade foram semelhantes entre os grupos tratamento e placebo.

As reações adversas foram consistentes com relação às anteriormente observadas em mulheres.

Relatos laboratoriais

Foram observados em alguns pacientes leves diminuições nos níveis de cálcio sérico e fosfato, as quais foram precoces, transitórias e assintomáticas.

As seguintes reações adversas adicionais foram muito raramente relatadas durante o uso pós-comercialização:

Desordens oculares

Irite, uveíte.

Desordens musculoesqueléticas e de tecidos conectivos

Osteonecrose de mandíbula.

Desordens cutâneas e do tecido subcutâneo

Hipersensibilidade e reações cutâneas, incluindo angioedema, rachaduras generalizadas e reações bolhosas de pele, algumas severas.

População Especial do Risedronato Sódico – EMS

Gravidez

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. O risedronato sódico não deve ser utilizado durante a gravidez ou lactação

Pacientes com insuficiência dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência dos rins leve a moderada. O uso de risedronato sódico é contraindicado em pacientes com insuficiência renal severa.

Pacientes com insuficiência hepática

Não foram realizados estudos para avaliar a segurança ou eficácia do risedronato sódico nessa população. O risedronato sódico não é metabolizado através do fígado, portanto, não há ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Composição do Risedronato Sódico – EMS

Cada comprimido revestido contém:

*Equivalente a 32,5 mg de ácido risedrônico.
**Lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose + macrogol, dióxido de titânio, água purificada.

Apresentação do Risedronato Sódico – EMS

Comprimido revestido Embalagens contendo 1, 2, 4, 10, 12, 14 e 16 comprimidos revestidos de 35 mg.

Uso adulto.

Uso oral.

Superdosagem do Risedronato Sódico – EMS

Nenhuma informação específica está disponível no tratamento de superdosagem aguda com risedronato sódico 35 mg.

Pode-se esperar diminuição no cálcio sérico após superdosagem substancial.

Em alguns destes pacientes pode também ocorrer sinais e sintomas de hipocalcemia.

Leite ou antiácidos contendo magnésio, cálcio ou alumínio devem ser administrados para se ligarem ao risedronato sódico 35 mg e reduzir sua absorção.

Em casos de superdosagens substanciais, a lavagem gástrica pode ser considerada para remover o risedronato não absorvido.

Interação Medicamentosa do Risedronato Sódico – EMS

Interações medicamento-medicamento

Os pacientes em estudos clínicos foram expostos a uma ampla variedade de medicações utilizadas concomitantemente (incluindo AINES, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons, antiácidos, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, tiazidas, glicocorticóides, anticoagulantes, anticonvulsivantes, glicosídeos cardíacos) sem evidência de interações clinicamente relevantes.

Se considerado apropriado, o risedronato sódico pode ser utilizado concomitantemente com terapia de reposição hormonal.

Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do risedronato sódico. Esses medicamentos devem ser ingeridos em horários diferentes, assim como os alimentos.

O risedronato sódico não é metabolizado sistemicamente, não induz as enzimas do citocromo P450 (enzimas do fígado) e apresenta baixa ligação proteica.

O uso concomitante com antiácidos pode reduzir a absorção do risedronato sódico. Portanto, esses medicamentos devem ser administrados em diferentes períodos.

Interação Medicamento-Alimento

Alimentos e líquidos (exceto água) podem interferir na absorção do risedronato.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com risedronato sódico. 

Interação Alimentícia do Risedronato Sódico – EMS

Os alimentos não interferem na absorção do Risedronato Sódico (substância ativa) devido ao revestimento entérico do comprimido.

Ação da Substância Risedronato Sódico – EMS

Resultados de Eficácia

Estudo comparativo entre a apresentação de 5mg de risedronato de liberação imediata (tomada diária, em jejum) e de 35mg de risedronato de liberação retardada (tomada semanal com ou sem café da manhã) foi realizada de forma aleatória e duplamente cegada. O objetivo primário foi o teste de não inferioridade baseado na mudança percentual da DMO lombar, comparando a linha basal e ao final da 52a semana. Ao final de 1 ano o risedronato de 35mg de liberação retardada tomado antes ou após o café da manhã mostrou-se não inferior ao risedronato de 5mg de liberação imediata de tomada diária em jejum. As análises de DMO de quadril também mostraram-se similar entre os grupos. Ambas as apresentações foram bem toleradas e a frequência de eventos adversos foi similar¹.

Tratamento e Prevenção da Osteoporose na Pós-Menopausa

Estudos randomizados, placebo controlados com risedronato sódico administrado uma vez ao dia na dose de 5mg em mulheres pós-menopausa, comparado ao placebo, demonstraram que o risedronato reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e fraturas não vertebrais².

No estudo VERT NA foram randomizadas 2458 mulheres entre grupo placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 41% e de fraturas não vertebrais foi de 39 %.

Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o risedronato conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 65%. A densidade mineral aumentou significativamente quando comparado ao placebo e o osso formado foi histologicamente normal².

No estudo VERT MN foram randomizadas 1226 mulheres entre grupo placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 49% e de fraturas não vertebrais foi de 33 %.

Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o risedronato conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 61%. A densidade mineral também aumentou significativamente quando comparado ao placebo³.

Uma análise combinada dos estudos VERT NA e VERT MN demonstrou uma redução significativa do risco de fraturas vertebrais já aos 6 meses de tratamento nos pacientes que receberam risedronato 5mg diário  em comparação ao placebo e atingindo 69% de redução do risco de fratura com 1 ano após iniciada a terapia com risedronato⁴.

Análise combinada de quatro grandes estudos com risedronato na dose de 5mg diário analisou o risco de fraturas não vertebrais. Pode-se observar que a redução significativa das fraturas não vertebrais com o uso do risedronato foi observada já com 6 meses de tratamento e que com 1 ano de tratamento atingiu-se o índice de redução de risco das fraturas não vertebrais de 74%⁵.

Estudo randomizado, placebo controlado avaliou o risco de fratura de quadril em mulheres pós- menopausa. Um grupo de 5445 mulheres entre 70 e 79 anos com osteoporose e 3886 mulheres 80 anos com um risco não esquelético para fratura de quadril e baixa densidade mineral no colo de fêmur, foram avaliadas. No grupo de mulheres entre 70 e 79 anos houve uma redução do risco relativo para fratura de quadril de 40 %. Dentro desse grupo, o subgrupo considerado de alto risco, que apresentava pelo menos uma fratura vertebral, a redução do risco relativo foi de 60%⁶.

Pode-se observar nas mais idosas (gt; 80 anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita acima, devido a elevada importância dos fatores não esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade⁶.

Tratamento da osteoporose em homens

O uso de risedronato demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplocego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (risedronato sódico 35 mg/semana com n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D⁷.

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com risedronato sódico. Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo após 2 anos de tratamento⁷.

Metanálise avaliando estudos clínicos com o uso de risedronato em homens demonstrou que esta terapêutica proporcionou a redução do risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em homens com osteoporose⁸.

Tratamento da osteoporose induzida por corticoides

Estudo clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, avaliou por 6 meses o uso de risedronato (5mg/dia) em adultos que faziam uso de altas doses de prednisolona (gt;0,5mg/kg/dia). Foram incluídos 120 pacientes (60 no grupo placebo e 60 no grupo risedronato). Após 6 meses de tratamento observou-se um ganho de DMO no grupo risedronato (+0.7±0.3%; p=0.03) e uma perda no grupo placebo (?0.7±0.4%; p=0.12). Após ajuste de DMO basal, idade, sexo, índice de massa óssea e dosagem cumulativa de prednisolona, a diferença intergrupos na DMO vertebral demonstrou uma diferença significativa, com maior DMO no grupo risedronato (1.4%; p=0.006)⁹.

Referência bibliográfica

1-McClung MR, et al. Efficacy and safety of a novel delayed-release risedronato 35 mg once-a-week tablet. Osteoporos Int. 2012 Jan; 23(1):267-76.doi: 10.1007/s00198-011-1971-y.
2-Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999 Oct;282(14):1344-52.
3-Reginster JY, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
4-Roux C, Seeman E, Eastell R, Adachi J, Jackson RD, Felsenberg D, Songcharoen S, Rizzoli R, Di Munno O, Horlait S, Valent D, Watts NB. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):433-9.
5-Harrington JT, et al. Risedronate rapidly reduces the risk for nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2004 Feb;74(2):129-35.
6-McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb;344(5):333-40.
7-Boonen S, et al. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2-year, placebo controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):719-25.
8-Zhong ZM, et al. Anti-fracture efficacy of risedronic acid in men: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Drug Investig. 2009;29(5):349-57.
9-Mok CC, et al. Risedronate for prevention of bone mineral density loss in patients receiving high-dose glucocorticoids: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2008 Mar;19(3):357 64.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O risedronato é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.

O risedronato é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos pré-clínicos, o risedronato demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a força biomecânica dose-dependente. A atividade do risedronato foi confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos.

Com o risedronato 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses, permanecendo estável durante o curso da terapia.

Estes dados demonstram que o risedronato causa uma redução moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg de liberação imediata usado diariamente (Grupo 1) com o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2) quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado ao N telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49% para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35% para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.

Num estudo de Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada aos 24 meses.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de risedronato em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O pico de concentração (Tmax) para o comprimido de liberação imediata é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação retardada (Risedronato Sódico (substância ativa)) alcançam Tmax em aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da refeição.

Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do comprimido com revestimento entérico é independente da dose de risedronato sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100 mg).

Efeito da alimentação

Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg com revestimento entérico (EC) e o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média de risedronato é resumida por regime de tratamento na Tabela 1

Tabela 1 Média de Excreção Urinária de risedronato durante 72 Horas de Tratamento.

A_e quantidade cumulativa de droga excretada na urina.
A’_e quantidade cumulativa de droga excretada na urina no intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em porcentagem.

A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente após um café da manhã rico em gordura em comparação com a administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 30 minutos antes de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado após o café da manhã rico em gordura foi semelhante à do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 4 horas antes da refeição. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes maior que a do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg em humanos. A ligação do risedronato às proteínas plasmáticas é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por via intravenosa com doses únicas de [14C] risedronato indicaram que 40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo tempo, os níveis de risedronato nos tecidos moles de ratos e cães foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente, na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o acúmulo de risedronato foi observado nos ossos, mas não nos tecidos moles.

Metabolismo

Não há evidência de metabolismo sistêmico de risedronato.

Eliminação

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105 mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete primariamente o clearance não renal ou clearance devido à adsorção óssea. O clearance renal não é dependente da concentração e há uma relação linear entre o clearance renal e o clearance de creatinina. No mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi medido o porcentual da dose excretada na urina. O risedronato não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética para representar a dissociação do Risedronato Sódico (substância ativa) da superfície do osso.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do risedronato não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.

Gênero

A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral são semelhantes em homens e mulheres.

Pacientes idosos

Dos pacientes recebendo Risedronato Sódico (substância ativa) em estudos de osteoporose pós menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais, enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Etnia

Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram estudadas.

Pacientes com insuficiência renal

Risedronato é excretado intacto, primariamente, através dos rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal severa (clearance creatinina lt; 30 mL/min) e, portanto, Risedronato Sódico (substância ativa) não é recomendado para estes pacientes. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e eficácia de Risedronato Sódico (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática. Risedronato não é metabolizado em ratos, cães e preparações de fígado humano. Quantidades insignificantes (lt; 0,1% da dose intravenosa) de risedronato são excretadas na bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos (tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32 mg/kg/dia).

Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi 160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o risedronato sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses terapêuticas.

Genotoxicidade

O risedronato não causou mutações genéticas em células bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o risedronato foi positivo em um ensaio in vitro utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular. Risedronato foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea de ratos).

Efeitos na Fertilidade

Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são susceptíveis de ter relevância clínica.

Osteomalácia

O potencial para o risedronato induzir osteomalácia foi investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o tratamento medicamentoso.

O risedronato não interferiu na mineralização óssea mesmo na maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi gt; 3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 ?g/kg/dia). Estes dados indicam que o risedronato administrado em doses terapêuticas é improvável de induzir osteomalácia.

Cuidados de Armazenamento do Risedronato Sódico – EMS

Cuidados de armazenamento Manter à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Pode ser prejudicial à saúde.

Prazo de validade

O número de lote e as datas de fabricação e validade estão impressos no cartucho do medicamento.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Risedronato Sódico – EMS

Registro M.S. nº 1.0235.0974

Farm. Resp.:

Dr. Ronoel Caza de Dio
CRF-SP nº 19.710

EMS S/A.

Rod. Jornalista F. A. Proença, km 08
Bairro Chácara Assay
CEP 13186-901
Hortolândia/SP
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Industria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Lote, Fabricação e Validade: vide cartucho.