- Prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo fraturas de quadril.
- Tratamento da osteoporose em homens.
- Tratamento da osteoporose causada pelo uso de corticoides.
- Preservação da densidade mineral óssea de pacientes em tratamento prolongado com corticoide.
Contraindicação do Risedronato Sódico – Legrand
Risedronato Sódico (substância ativa) não deve ser utilizado nos seguintes casos:
- Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao risedronato sódico ou a qualquer excipiente.
- Pacientes com hipocalcemia.
- Pacientes que não podem ficar em pé ou sentado durante pelo menos 30 minutos.
- Pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina lt; 30 mL/min).
- Durante a gravidez e lactação.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência dos rins severa.
Categoria de risco na gravidez:
C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Como usar o Risedronato Sódico – Legrand
Risedronato Sódico (substância ativa) deve ser tomado imediatamente após o café da manhã. Para facilitar a sua chegada ao estômago e reduzir o risco de irritação no esôfago, o comprimido deve ser ingerido inteiro, com água e enquanto o paciente está sentado ou em pé.
O comprimido não deve ser mastigado, cortado ou amassado devido à potencial irritação orofaríngea e devido ao revestimento que é uma importante parte da formulação. Pacientes devem evitar deitar por 30 minutos depois de ingerir o comprimido.
A dose recomendada é de 35 mg uma vez por semana, ingerida sempre no mesmo dia de cada semana.
Pacientes idosos
Nenhum ajuste de dose é necessário.
Pacientes com redução da função dos rins
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal média a moderada (clearance de creatinina 30 a 60 mL/minuto). O Risedronato Sódico (substância ativa) não é recomendado em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina lt; 30 mL/minuto) devido aos dados clínicos limitados. Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro não devem ser ingeridos junto com Risedronato Sódico (substância ativa).
Caso a dose não seja administrada no dia programado, a mesma deve ser administrada assim que possível. Nunca devem ser administradas 2 doses ao mesmo tempo ou em um intervalo de tempo menor que 24 horas.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Não há estudos dos efeitos de Risedronato Sódico (substância ativa) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Precauções do Risedronato Sódico – Legrand
Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro podem interferir com a absorção do Risedronato Sódicoo (substância ativa), de modo que não devem ser ingeridos juntos. Assim, para obter o máximo de benefício do medicamento, ele deve ser utilizado de acordo com as instruções de dosagem.
Hipocalcemia deve ser corrigida antes de começar o tratamento com Risedronato Sódicoo (substância ativa). Disfunção do metabolismo ósseo e mineral, como por exemplo, deficiência de vitamina D e anormalidades da paratireoide, deve ser efetivamente tratada antes de iniciar o tratamento com o medicamento. Os pacientes devem receber suplemento de cálcio e vitamina D se a ingestão através da dieta não for adequada. Assim como outros bisfosfonatos, o Risedronato Sódicoo (substância ativa) pode causar irritação na mucosa do trato gastrintestinal superior. Como este medicamento foi associado com esofagite, gastrite, ulcerações esofágicas e ulcerações gastroduodenais. O médico deve ficar atento se o paciente apresentar quaisquer sinais ou sintomas de uma possível reação esofágica, especialmente naqueles com histórico de doenças no trato gastrintestinal superior ou que estejam usando medicamentos contendo ácido acetilsalicílico ou outros antinflamatórios não esteroidais (AINES).
Assim, recomenda-se as seguintes precauções:
Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenose ou acalasia). Pacientes que são incapazes de permanecerem em posição ereta por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido.
Se o risedronato é dado a pacientes com problemas gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes (incluindo conhecido esôfago de Barrett).
Os médicos devem ser, particularmente, cautelosos para enfatizar a importância de tomar Risedronato Sódicoo (substância ativa) conforme as instruções e posologia recomendadas aos pacientes que têm história de distúrbios esofágicos. Os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento médico caso venham a apresentar sintomatologia de irritação esofágica como disfagia, dor ao engolir, dor retroesternal ou aparecimento/piora da azia.
Há muito pouca experiência com risedronato em pacientes com doença inflamatória intestinal.
Osteonecrose da mandíbula, geralmente associada à extração dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) foi relatada em pacientes com câncer recebendo tratamento que incluíam a administração intravenosa de bisfosfonatos. Muitos destes pacientes também estavam em tratamento com quimioterapia e corticosteroides.
Osteonecrose de mandíbula também foi reportada em pacientes com osteoporose e em tratamento com bisfosfonatos por via oral.
Um exame dentário preventivo apropriado deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes, por exemplo, câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal inadequada.
Durante o tratamento os pacientes devem evitar, se possível, os procedimentos dentais invasivos. Para os pacientes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bisfosfonatos, a cirurgia dentária pode exacerbar a condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram que a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduzam o risco de osteonecrose da mandíbula. Um julgamento clínico baseado na análise do risco/benefício de cada paciente deverá ser feito.
A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com bisfosfonatos, principalmente em associação com a terapia de longo prazo. Possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e / ou fatores de risco locais, tais como infecção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes recebendo bisfosfonatos que se apresentam com sintomas de ouvido, incluindo infecções de ouvido crônicas.
Fraturas atípicas do fêmur
Foram relatadas fraturas raras e atípicas do osso da coxa (Fêmur) com o uso de bisfosfonatos, principalmente em pacientes que receberam tratamento em longo prazo (mais que 5 anos) para a osteoporose. Essas fraturas oblíquas transversais ou curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, mas em geral são mais comuns no meio do fêmur ou abaixo.
Estas fraturas ocorrem após o mínimo ou nenhum trauma e alguns pacientes experimentam dor na coxa ou na virilha, muitas vezes associadas às características de imagem de fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar com uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto, o fêmur do outro lado também deve ser examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura atípica do fêmur. Cicatrização deficiente destas fraturas também foi relatada. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com bifosfonatos em pacientes com suspeita de uma fratura atípica do fêmur, com base em uma avaliação benefício-risco individual.
Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser orientados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou na virilha e qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado para uma fratura de fêmur incompleta.
Não se sabe a que ponto outros agentes da classe de aminobisfosfonatos, incluindo Risedronato Sódicoo (substância ativa), pode ser associado a este evento adverso. Tratamento prévio com alendronato deverá ser motivo de vigilância adicional.
Pacientes com suspeita de fraturas por estresse devem ser avaliados, incluindo a avaliação de causas conhecidas e fatores de risco (como por exemplo, deficiência de vitamina D, má-absorção, uso de glicocorticoide, fratura por estresse prévia, artrite ou fratura dos membros inferiores, exercício físico intenso ou aumento da atividade física, diabetes mellitus, abuso crônico de álcool), e devem receber cuidado ortopédico apropriado.
A descontinuação da terapia com bisfosfonato em pacientes com fraturas por estresse depende da avaliação do paciente, baseado no risco/benefício individual. Causalidade não deverá ser excluída quando considerar o uso de bisfosfonatos e fraturas por estresse.
Reações Adversas do Risedronato Sódico – Legrand
A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:
Reação muito comum (gt; 10%), comum (gt; 1% e lt; 10%), incomum (gt; 0,1% e lt; 1%), rara (gt; 0,01% e lt;0,1%), muito rara (lt; 0,01%), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Os ensaios clínicos de Fase IIIA foram projetados para incluir pacientes com histórico de distúrbio do trato gastrintestinal superior. Foi permitido aos pacientes o uso concomitante de AINEs e o ácido acetilsalicílico.
Nestes pacientes, a incidência de reações adversas do trato gastrintestinal superior no grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) foi semelhante ao do grupo placebo. Dor abdominal e músculo esquelética foram comumente relatadas (1% a 10%). Glossite, irite e duodenite foram relatadas raramente (0,1% a 1%). Houve relatos raros (lt;0,1%) de testes de função hepática anormais.
Achados laboratoriais
Pequenas diminuições assintomáticas nos níveis séricos de cálcio e fósforo foram observadas em alguns pacientes. Risedronato Sódico (substância ativa) foi estudado por até três anos em mais de 5.000 mulheres inscritas nos ensaios clínicos Fase III para tratamento ou prevenção da osteoporose pós-menopausa. A maioria dos eventos adversos relatados nestes ensaios foram leves ou moderados em gravidade e não levaram à descontinuação do estudo. A incidência de eventos adversos graves no grupo placebo foi de 24,9% e no grupo utilizando Risedronato Sódico (substância ativa) foi de 26,3%. A porcentagem de pacientes que desistiram do estudo devido aos eventos adversos foi de 14,4% e 13,5% para os grupos placebo e o que utilizou Risedronato Sódico (substância ativa), respectivamente. A Tabela 2 lista os eventos adversos relatados em 5% dos pacientes tratados com Risedronato Sódico (substância ativa) e numa incidência mais elevada do que no grupo placebo nos ensaios clínicos Fase III de osteoporose pós-menopausa. Eventos adversos são mostrados sem atribuição de causalidade.
Tabela 2: Enventos Adversos relatados por gt; 5% de pacientes tratado com Risedronato Sódico | ||
Sistemas Orgânicos | Placebo % (N = 1744) | Risedronato Sódico 5 mg % (N = 1742) |
Sistema cardiovascular | ||
Hipertensão | 9.4 | 10.6 |
Sistema digestivo | ||
Dor Abdominal | 9.5 | 11.8 |
Sistema músculo-esquelético | ||
Distúrbios das articulações | 5.5 | 7.1 |
Dor no pescoço | 4.6 | 5.4 |
Dor nos ossos | 4.5 | 5.1 |
Sistema nervoso | ||
Tontura | 5.5 | 6.7 |
Astenia | 4.5 | 5.1 |
Sistema respiratório | ||
Faringe | 5.2 | 6.0 |
Renite | 5.0 | 5.9 |
Sistema sensorial | ||
Catarata | 5.3 | 6.1 |
Achados endoscópicos
Estudos clínicos de Risedronato Sódico (substância ativa) incluíram mais de 5.000 mulheres na pós-menopausa e incluiu pacientes com doença gastrintestinal pré-existente e uso concomitante de AINEs ou aspirina. Os investigadores foram incentivados a realizar endoscopias em qualquer paciente com queixas gastrintestinais moderada a grave. Estas endoscopias foram realizadas em igual número de pacientes entre os grupos tratados e placebo [75(11,9%) Actonle, 75 (14,5%) placebo]. Nos grupos de tratamento, a porcentagem de pacientes com mucosa de esôfago, gástrica e duodenal normais na endoscopia foi semelhante [placebo 20% e 21% Risedronato Sódico (substância ativa)]. Achados positivos na endoscopia também foram geralmente comparáveis entre os grupos de tratamento [58 (82,9%) placebo e 57 (81,4%) Risedronato Sódico (substância ativa)].
Houve maior número de relatos de duodenite leve [11 (15,7%)] no grupo tratado com Risedronato Sódico (substância ativa) [7 (10%) placebo], no entanto, havia mais úlceras duodenais [33 (47,1%)] no grupo placebo [26 (37,1%) Risedronato Sódico (substância ativa)]. O número de pacientes que tiveram resultados positivos e desistiram dos estudos foi semelhante entre os grupos de tratamento [26 (37,1%) placebo e 27 (38,6%) Risedronato Sódico (substância ativa)] e não houve nenhuma evidência de úlceras ou erosões esofágicas, gástricas ou duodenais relacionadas ao tratamento.
Risedronato Sódico (substância ativa) foi estudado num ensaio Fase III de osteoporose induzida por corticosteroides que envolveu mais de 500 pacientes. O perfil de eventos adversos nesta população foi semelhante ao observado em estudos de osteoporose pós-menopausa, exceto para eventos músculo-esqueléticos, que foram relatados por gt; 10% dos pacientes e ocorreu em maior frequência no grupo tratado com Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg [75 (43,1%)] em comparação ao grupo placebo [57 (33,5%)]. As reações adversas relatadas [placebo 165 e 167 Risedronato Sódico (substância ativa)] tem sido, geralmente, leve ou moderada e não requereram a descontinuação do tratamento. A ocorrência de eventos adversos não parece estar relacionada com a idade do paciente, sexo ou raça.
A segurança do Risedronato Sódico (substância ativa) CHRONOS para o tratamento da osteoporose pós menopausa foi avaliada num estudo duplocego, multicêntrico que comparou o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg de uso diário (N=307) e Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg uma vez por semana administrado pelo menos 30 minutos antes do café da manhã (N=308) ou imediatamente após (N=307) o café da manhã, em mulheres na pós-menopausa com 50 anos ou mais. A duração do estudo foi de 2 anos, com 307 pacientes usando Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg e 615 pacientes usando Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg. Foram incluídos neste estudo clínico, pacientes com doença gastrintestinal preexistente (com exceção daqueles com resultado positivo para o teste de sangue oculto nas fezes ou história de doença inflamatória do intestino, má-absorção ou doença celíaca) e pacientes fazendo uso concomitante de antinflamatórios não esteroidais, inibidores da bomba de próton e antagonistas H2. Todas as mulheres receberam suplementação diária de 1000 mg de cálcio mais 800-1000 IU de vitamina D.
A segurança geral e os perfis de tolerabilidade foram semelhantes entre os grupos tratados com o comprimido de liberação imediata e o comprimido de liberação retardada. A incidência de todas as causas de mortalidade foi de 0,3% no grupo que tomou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg e de 0,2% no grupo que tomou o Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg. A incidência de eventos adversos sérios foi de 10,1% no grupo que tomou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg e de 10,4% no grupo que tomou Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg. A porcentagem de pacientes que desistiram do estudo devido aos eventos adversos foi de 9,1% no grupo que tomou o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg e 10,1% no grupo que tomou o Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg. A tabela 3 lista os eventos adversos reportados em ? 2% dos pacientes, combinando a dosagem do Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg tomados antes e depois do café da manhã. Os eventos adversos são mostrados sem atribuição de causalidade
Tratamento: IRBB = 5 mg/dia de risedronato de liberação imediata antes do café da manhã, ECFB = 35 mg/semana de risedronato de liberação retardada após o café da manhã, ECBB = 35 mg/semana de risedronato de liberação retardada antes do café da manhã.
N = número de pacientes dentro do tratamento especificado.
n(%) = número (percentual) de pacientes dentro da categoria e tratamento especificado.
nAE = número de eventos adversos dentro da categoria e tratamento especificado.
Reações de Fase Aguda
Sintomas compatíveis com a reação de fase aguda foram reportados com o uso de bisfosfonato. A incidência global dos sintomas compatíveis com a reação de fase aguda foi de 1,3% para o grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg liberação imediata, e 1,8% para o grupo que uso o Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg liberação retardada. Estas taxas de incidência são baseadas no relato de uma ou mais reação de fase aguda pré-especificada como sintomas dentro de 3 dias da primeira dose e por uma duração de 7 dias ou menos. Febre ou gripe com início no mesmo período foram relatadas por 7,5% de pacientes que usaram Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg liberação imediata e por 8,4% dos que usaram Risedronato Sódico (substância ativa) Chronos 35 mg liberação retardada.
Eventos Adversos Gastrintestinais
A incidência de eventos adversos gastrintestinais no grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg comparado com o grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) foi – dispepsia (5,2% vs 4,9%), diarreia (6,2% vs 8,3%), constipação (3,6% vs 5,5%), dor abdominal (3,3% vs 6,3%), dor abdominal superior (2,6% vs 6,0%), doença do refluxo esofágico (2,9% vs 2,3%).
Eventos Adversos Musculoesqueléticos
A incidência de eventos adversos musculoesqueléticos no grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg comparado com o grupo que usou Risedronato Sódico (substância ativa) foi – artralgia (10,7% vs 9,1%), dor nas costas (8,8% vs 9,4%), dor musculoesquelética (4,2% vs 3,9%)
Descontinuação do tratamento
A incidência global de pacientes que descontinuaram o tratamento devido aos eventos adversos foi semelhante entre todos os grupos (9,1% vs 10,1% para o grupo que usou o medicamento de liberação imediata e o grupo que usou o medicamento de liberação retardada, respectivamente). A descontinuação do estudo no grupo que usou o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg em comparação com o grupo que usou o Risedronato Sódico (substância ativa) incluiu – diarreia (0,7% vs 0,7%), dor abdominal (0,7% vs 1,3%), dor abdominal superior (0,0% vs 1,1%), dor abdominal inferior (1% vs 0,0%), doença de refluxo esofágico (0,7% vs 0,2%), mialgia (0,3% vs 0,3%), artralgia (0,0% vs 0,5%).
Achados em Testes Laboratoriais
Os valores médios para cálcio, fósforo e magnésio séricos estavam dentro dos valores normais em todos os pontos e foram semelhantes entre todos os grupos de tratamento.
As mudanças médias da linha de base em cada ponto pós-base foram pequenas para cada parâmetro, sem nenhuma diferença clinicamente importante entre os grupos de tratamento.
Os valores médios para o iPTH 1-84 sérico estavam dentro da média normal em todos os pontos e era semelhante entre os grupos de tratamento. Mudanças médias na linha de base para cada ponto pós-base foram pequenas e mais proeminentes no dia 14.
Em todos os grupos de tratamento, pequenas diminuições na média do cálcio sérico e a esperada diminuição recíproca na iPTH 1-84 foram vistas no dia 14; estas mudanças foram, como seria esperado, no início da terapia antirreabsorção, e não foram sintomáticas ou clinicamente significativas. Na semana 104, o número de pacientes mudando de normal para alta iPTH 1-84 foi similar entre os 3 grupos.
O risedronato sódico foi avaliado em estudos clínicos fase III envolvendo mais de 15.000 pacientes. A maioria das reações adversas observadas nos estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada e geralmente não requereram a interrupção do tratamento.
As experiências adversas relatadas em estudos clínicos fase III em mulheres com osteoporose no período pós-menopausa tratadas por até 36 meses com 5mg/dia de risedronato sódico (n=5020) ou placebo (n=5048) e consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao risedronato sódico estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção (incidências versus placebo estão demonstradas em parênteses): muito comum (gt;1/10); comum (gt;1/100; lt;1/10); incomum (gt;1/1000; lt;1/100); raro (gt;1/10000; lt;1/1000); muito raro (lt;1/10000).
Distúrbios do sistema nervoso
Comum
Cefaleia (1.8% vs. 1.4%).
Distúrbios oculares
Incomum
Irite*.
Distúrbios gastrintestinais
Comuns
Constipação (5.0% vs. 4.8%), dispepsia (4.5% vs. 4.1%), náusea (4.3% vs. 4.0%), dor abdominal (3.5% vs. 3.3%), diarreia (3.0% vs. 2.7%).
Incomuns
Gastrite (0.9% vs. 0.7%), esofagite (0.9% vs. 0.9%), disfagia (0.4% vs. 0.2%), duodenite (0.2% vs. 0.1%), úlcera esofágica (0.2% vs. 0.2%).
Raros
Glossite (lt;0.1% vs. 0.1%), estenose esofágica (lt;0.1% vs. 0.0%).
Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos
Comum
Dor musculoesquelética (2.1% vs. 1.9%).
Investigações
Raro
Testes de função hepática anormais*.
* Não houve incidência relevante nos estudos fase III para osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais / reintrodução em estudos clínicos precoces.
Dados Pós-Comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-comercialização (frequência desconhecida):
Distúrbios nos olhos
Irite, uveíte.
Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos
Osteonecrose de mandíbula.
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo
Hipersensibilidade e reações de pele, incluindo angioedema, rash generalizado, urticária e reações cutâneas bulbosas, algumas severas incluindo casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e vasculite leucocitoclástica.
Perda de cabelo.
Distúrbios do sistema imunológico
Reação anafilática
Distúrbios hepatobiliares
Distúrbios hepáticos graves. Na maioria dos casos relatados os pacientes também foram tratados com outros produtos conhecidos por causar distúrbios hepáticos.
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações foram relatadas:
Raros
Fraturas subtrocantérica atípica e femorais diafisárias (reação adversa da classe do bisfosfonato).
Muito raros
Osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa da classe do bisfosfonato)
Atenção:
este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa do Risedronato Sódico – Legrand
Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros medicamentos durante os ensaios clínicos.
A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do risedronato sódico.
Risedronato não é metabolizado sistemicamente, não induz nem inibe as enzimas microssomais hepáticas metabolizadoras (citocromo P450) e tem baixa ligação proteica. Os resultados de estudos in-vitro indicam que o agente quelante (EDTA) no revestimento do Risedronato Sódico (substância ativa) não resulta em mudanças na absorção de medicações concomitantes, incluindo aquelas com baixo índice terapêutico ou antivirais.
Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 101 mulheres na pós-menopausa avaliou a biodisponibilidade relativa do Risedronato Sódico (substância ativa) ingerido antes do café da manhã e seguido de suplemento com 600 mg de cálcio/400 IU de vitamina D, comparado somente com o Risedronato Sódico (substância ativa) ingerido antes do café da manhã. A adição de suplemento de cálcio/vitamina D após a refeição resultou numa redução aproximada de 38% na quantidade de risedronato absorvido. Apesar de não ter sido estudado, se considerado apropriado, o uso concomitante de Risedronato Sódico (substância ativa) com terapia de reposição hormonal pode ser considerado.
Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 87 mulheres na pós-menopausa avaliou a absorção do Risedronato Sódico (substância ativa) seguindo 5 dias de terapia com esomeprazol 40 mg comparado com somente o uso de Risedronato Sódico (substância ativa). Durante o uso concomitante com esomeprazol, a biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) é reduzida de 32% a 48% dependendo do tempo de administração do esomeprazol (antes do jantar ou antes do café da manhã, respectivamente).
Num estudo fase III avaliando o Risedronato Sódico (substância ativa), a eficácia medida pela mudança porcentual média em BMD da linha base não foi diminuída em pacientes que reportaram uso concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de próton (PPIs).
Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro podem interferir com a absorção do Risedronato Sódico (substância ativa), de modo que não devem ser ingeridos juntos.
Interação Alimentícia do Risedronato Sódico – Legrand
Os alimentos não interferem na absorção do Risedronato Sódico (substância ativa) devido ao revestimento entérico do comprimido.
Ação da Substância Risedronato Sódico – Legrand
Resultados de Eficácia
Estudo comparativo entre a apresentação de 5mg de risedronato de liberação imediata (tomada diária, em jejum) e de 35mg de risedronato de liberação retardada (tomada semanal com ou sem café da manhã) foi realizada de forma aleatória e duplamente cegada. O objetivo primário foi o teste de não inferioridade baseado na mudança percentual da DMO lombar, comparando a linha basal e ao final da 52a semana. Ao final de 1 ano o risedronato de 35mg de liberação retardada tomado antes ou após o café da manhã mostrou-se não inferior ao risedronato de 5mg de liberação imediata de tomada diária em jejum. As análises de DMO de quadril também mostraram-se similar entre os grupos. Ambas as apresentações foram bem toleradas e a frequência de eventos adversos foi similar1.
Tratamento e Prevenção da Osteoporose na Pós-Menopausa
Estudos randomizados, placebo controlados com risedronato sódico administrado uma vez ao dia na dose de 5mg em mulheres pós-menopausa, comparado ao placebo, demonstraram que o risedronato reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e fraturas não vertebrais2.
No estudo VERT NA foram randomizadas 2458 mulheres entre grupo placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 41% e de fraturas não vertebrais foi de 39 %.
Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o risedronato conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 65%. A densidade mineral aumentou significativamente quando comparado ao placebo e o osso formado foi histologicamente normal2.
No estudo VERT MN foram randomizadas 1226 mulheres entre grupo placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 49% e de fraturas não vertebrais foi de 33 %.
Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o risedronato conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 61%. A densidade mineral também aumentou significativamente quando comparado ao placebo3.
Uma análise combinada dos estudos VERT NA e VERT MN demonstrou uma redução significativa do risco de fraturas vertebrais já aos 6 meses de tratamento nos pacientes que receberam risedronato 5mg diário em comparação ao placebo e atingindo 69% de redução do risco de fratura com 1 ano após iniciada a terapia com risedronato4.
Análise combinada de quatro grandes estudos com risedronato na dose de 5mg diário analisou o risco de fraturas não vertebrais. Pode-se observar que a redução significativa das fraturas não vertebrais com o uso do risedronato foi observada já com 6 meses de tratamento e que com 1 ano de tratamento atingiu-se o índice de redução de risco das fraturas não vertebrais de 74%5.
Estudo randomizado, placebo controlado avaliou o risco de fratura de quadril em mulheres pós- menopausa. Um grupo de 5445 mulheres entre 70 e 79 anos com osteoporose e 3886 mulheres 80 anos com um risco não esquelético para fratura de quadril e baixa densidade mineral no colo de fêmur, foram avaliadas. No grupo de mulheres entre 70 e 79 anos houve uma redução do risco relativo para fratura de quadril de 40 %. Dentro desse grupo, o subgrupo considerado de alto risco, que apresentava pelo menos uma fratura vertebral, a redução do risco relativo foi de 60%6.
Pode-se observar nas mais idosas (gt; 80 anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita acima, devido a elevada importância dos fatores não esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade6.
Tratamento da osteoporose em homens
O uso de risedronato demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplocego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (risedronato sódico 35 mg/semana com n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D7.
Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com risedronato sódico. Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo após 2 anos de tratamento7.
Metanálise avaliando estudos clínicos com o uso de risedronato em homens demonstrou que esta terapêutica proporcionou a redução do risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em homens com osteoporose8.
Tratamento da osteoporose induzida por corticoides
Estudo clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, avaliou por 6 meses o uso de risedronato (5mg/dia) em adultos que faziam uso de altas doses de prednisolona (gt;0,5mg/kg/dia). Foram incluídos 120 pacientes (60 no grupo placebo e 60 no grupo risedronato). Após 6 meses de tratamento observou-se um ganho de DMO no grupo risedronato (+0.7±0.3%; p=0.03) e uma perda no grupo placebo (?0.7±0.4%; p=0.12). Após ajuste de DMO basal, idade, sexo, índice de massa óssea e dosagem cumulativa de prednisolona, a diferença intergrupos na DMO vertebral demonstrou uma diferença significativa, com maior DMO no grupo risedronato (1.4%; p=0.006)9.
Referência bibliográfica
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Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O risedronato é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.
O risedronato é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos pré-clínicos, o risedronato demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a força biomecânica dose-dependente. A atividade do risedronato foi confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos.
Com o risedronato 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses, permanecendo estável durante o curso da terapia.
Estes dados demonstram que o risedronato causa uma redução moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg de liberação imediata usado diariamente (Grupo 1) com o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2) quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado ao N telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49% para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35% para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.
Num estudo de Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada aos 24 meses.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de risedronato em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O pico de concentração (Tmax) para o comprimido de liberação imediata é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação retardada (Risedronato Sódico (substância ativa)) alcançam Tmax em aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da refeição.
Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do comprimido com revestimento entérico é independente da dose de risedronato sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100 mg).
Efeito da alimentação
Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg com revestimento entérico (EC) e o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média de risedronato é resumida por regime de tratamento na Tabela 1
Tabela 1 Média de Excreção Urinária de risedronato durante 72 Horas de Tratamento.
Ae quantidade cumulativa de droga excretada na urina.
A’e quantidade cumulativa de droga excretada na urina no intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em porcentagem.
A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente após um café da manhã rico em gordura em comparação com a administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 30 minutos antes de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado após o café da manhã rico em gordura foi semelhante à do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 4 horas antes da refeição. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes maior que a do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.
Distribuição
O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg em humanos. A ligação do risedronato às proteínas plasmáticas é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por via intravenosa com doses únicas de [14C] risedronato indicaram que 40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo tempo, os níveis de risedronato nos tecidos moles de ratos e cães foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente, na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o acúmulo de risedronato foi observado nos ossos, mas não nos tecidos moles.
Metabolismo
Não há evidência de metabolismo sistêmico de risedronato.
Eliminação
Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105 mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete primariamente o clearance não renal ou clearance devido à adsorção óssea. O clearance renal não é dependente da concentração e há uma relação linear entre o clearance renal e o clearance de creatinina. No mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi medido o porcentual da dose excretada na urina. O risedronato não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética para representar a dissociação do Risedronato Sódico (substância ativa) da superfície do osso.
Populações especiais
Pacientes pediátricos
A segurança e a eficácia do risedronato não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.
Gênero
A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral são semelhantes em homens e mulheres.
Pacientes idosos
Dos pacientes recebendo Risedronato Sódico (substância ativa) em estudos de osteoporose pós menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais, enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
Etnia
Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram estudadas.
Pacientes com insuficiência renal
Risedronato é excretado intacto, primariamente, através dos rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal severa (clearance creatinina lt; 30 mL/min) e, portanto, Risedronato Sódico (substância ativa) não é recomendado para estes pacientes. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina 30 mL/min.
Pacientes com insuficiência hepática
Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e eficácia de Risedronato Sódico (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática. Risedronato não é metabolizado em ratos, cães e preparações de fígado humano. Quantidades insignificantes (lt; 0,1% da dose intravenosa) de risedronato são excretadas na bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja necessário em pacientes com insuficiência hepática.
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogenicidade
Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos (tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32 mg/kg/dia).
Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi 160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o risedronato sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses terapêuticas.
Genotoxicidade
O risedronato não causou mutações genéticas em células bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o risedronato foi positivo em um ensaio in vitro utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular. Risedronato foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea de ratos).
Efeitos na Fertilidade
Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são susceptíveis de ter relevância clínica.
Osteomalácia
O potencial para o risedronato induzir osteomalácia foi investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o tratamento medicamentoso.
O risedronato não interferiu na mineralização óssea mesmo na maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi gt; 3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 ?g/kg/dia). Estes dados indicam que o risedronato administrado em doses terapêuticas é improvável de induzir osteomalácia.