Bula do Ritonavir

Contraindicação do Ritonavir

O Ritonavir (substância ativa) é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao Ritonavir (substância ativa) ou a quaisquer componentes da fórmula.

Quando Ritonavir (substância ativa) for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas contraindicações.

Estudos in vitro demonstraram que Ritonavir (substância ativa) é um potente inibidor de várias biotransformações mediadas pelo citocromo P450. Baseado principalmente em revisões da literatura, presume-se que Ritonavir (substância ativa) produza importantes aumentos nas concentrações séricas das substâncias metabolizadas pelo citocromo P450. A coadministração do Ritonavir (substância ativa) é contraindicada com as substâncias listadas na Tabela 1:

Tabela 1: Substâncias que são contraindicadas com Ritonavir (substância ativa)

^*Veja “Precauções do Ritonavir (substância ativa)” e “Interação Medicamentosa do Ritonavir (substância ativa)” para a co-administração de sildenafil em pacientes com disfunção erétil.

Como usar o Ritonavir

Diretrizes Gerais de Dosagem

Os médicos devem consultar as informações completas de prescrição e estudos clínicos sobre inibidores da protease para verificar se estes são coadministrados com doses reduzidas de Ritonavir (substância ativa).

O Ritonavir (substância ativa) comprimido revestido deve ser administrado por via oral, com alimentos. Deve ser engolido inteiro, sem mastigar, partir ou esmagar.

A duração do tratamento depende de orientação médica, a partir da avaliação clínica e laboratorial de cada paciente.

Crianças

O Ritonavir (substância ativa) pode ser utilizado por crianças acima de 1 mês de idade capazes de deglutir comprimidos.

O Ritonavir (substância ativa) deve ser utilizado em combinação a outros agentes antirretrovirais. A dosagem recomendada de Ritonavir (substância ativa) em crianças gt; 1 mês é de 350 a 400 mg/m², baseando-se na Área de Superfície Corporal, duas vezes ao dia, não excedendo a dose de 600 mg (6 comprimidos) duas vezes ao dia.

A dose deve ser iniciada em 250 mg/m² e aumentada, em intervalos de 2 a 3 dias, em 50 mg/m² duas vezes ao dia.

Se o paciente não tolerar a dose máxima diária devido aos eventos adversos, a dose máxima tolerada deve ser utilizada como terapia de manutenção em combinação com outros agentes antirretrovirais.

Posologia

Adultos

A dose recomendada de Ritonavir (substância ativa) comprimido revestido é de 600 mg (6 comprimidos) duas vezes por dia.

A utilização de um esquema de titulação de doses pode ajudar a reduzir os eventos adversos decorrentes do tratamento, mantendo níveis plasmáticos adequados de Ritonavir (substância ativa).

O Ritonavir (substância ativa) deve ser iniciado com doses de, no mínimo, 300 mg (3 comprimidos) duas vezes ao dia durante um período de três dias, com incrementos de 100 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia, até atingir a dose máxima de 600 mg (6 comprimidos) duas vezes ao dia em um período não superior a 14 dias.

Os pacientes devem ser informados de que os eventos adversos frequentemente observados no início do tratamento, como distúrbios gastrointestinais leves a moderados e parestesia, podem diminuir com a continuidade do tratamento.

Os pacientes não devem ser mantidos com dose de 300 mg (3 comprimidos) duas vezes ao dia por mais de três dias.

A dose máxima diária é de 6 comprimidos de 100 mg duas vezes ao dia, totalizando 1.200 mg ao dia.

Esquemas combinados de inibidores de protease

A experiência clínica de terapia combinada incluindo dose terapêutica de Ritonavir (substância ativa) com outro inibidor de protease é limitado.

O Ritonavir (substância ativa) inibe extensamente o metabolismo da maioria dos inibidores de protease disponíveis. Portanto, qualquer consideração de tratamento combinado com Ritonavir (substância ativa) deve levar em consideração a interação farmacocinética e os dados de segurança dos agentes envolvidos. Há extensa resistência cruzada nesta classe de agentes. Deve-se considerar a combinação de dois inibidores de protease com menor padrão superposto de resistência. O uso do Ritonavir (substância ativa) em tais esquemas deve ser orientado por esses fatores.

Para uso de Ritonavir (substância ativa) com saquinavir, uma cautelosa titulação de dose é utilizada, iniciando-se a terapia com Ritonavir (substância ativa) com doses de 300 mg (3 comprimidos) duas vezes ao dia.

Para uso de Ritonavir (substância ativa) com indinavir, uma cautelosa titulação de dose é utilizada, iniciando-se a terapia com Ritonavir (substância ativa) com doses de 200 mg (2 comprimidos) duas vezes ao dia, com aumento de 100 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia até atingir 400 mg (4 comprimidos) duas vezes ao dia em 2 semanas.

Posologia pediátrica

^*A área de superfície corporal (ASC) pode ser calculada com a seguinte equação: ASC (m 2 ) = [Altura (cm) X peso (kg) / 3600]½.
^**Volumes referentes à apresentação solução oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações Adversas do Ritonavir

Quando Ritonavir (substância ativa) for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas reações adversas.

Adultos

Reações adversas muito comuns (gt;1/10)

Alterações do sistema nervoso

Disgeusia, cefaleia e parestesia.

Alterações gastrointestinais

Diarreia, náusea, parestesia oral e vômito.

Gerais

Fadiga.

Reações adversas comuns (gt;1/100 e lt;1/10)

Alterações laboratoriais

Aumento sanguíneo de triglicérides, teste de função hepática anormal.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Linfadenopatia.

Alterações do sistema nervoso

Distúrbio de atenção, tontura, hiperestesia, hipoestesia, hiporreflexia, neuropatia periférica, sonolência e tremor.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Dispneia, tosse, dor orofaríngea, irritação na garganta.

Alterações gastrointestinais

Desconforto abdominal, distensão abdominal, dor abdominal, dor abdominal superior, fezes alteradas, constipação, boca seca, dispepsia, eructação, flatulência e hipoestesia oral.

Alterações renais e urinárias

Disúria.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Hiperidrose, suores noturnos, prurido, rash, rash maculopapular, rash papular e sensação de queimação na pele.

Alterações metabólicas e nutricionais

Diminuição do apetite e hipertrigliceridemia, perda de peso.

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Artralgia, espasmos musculares e mialgia.

Infestações e infecções

Faringite.

Alterações vasculares

Rubor, fogachos (ondas de calor).

Gerais

Astenia, calafrios, sensação de calor, indisposição, edema periférico, dor e febre.

Alterações psiquiátricas

Ansiedade, depressão e insônia.

Reações adversas incomuns (gt;1/1000 e lt;1/100)

Alterações laboratoriais

Anormalidade de enzimas hepáticas.

Alterações cardíacas

Palpitações, taquicardia sinusal e taquicardia, aumento do fluxo cardíaco.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Alterações do sistema nervoso

Ageusia, amnésia, alterações de equilíbrio, descoordenação, vertigem postural, hipogeusia, danos mentais, parosmia, pré-síncope, hiperatividade psicomotora, síncope, alteração no campo visual.

Alterações visuais

Visão anormal, dor ocular, uveíte, acuracidade visual diminuída, visão turva, prejuízo visual.

Alterações do ouvido e labirinto

Desconforto auricular, dor de ouvido, zumbido e vertigem.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Garganta seca, soluços, dificuldade de respirar, roncos no peito, alterações respiratórias.

Alterações gastrointestinais

Estomatite aftosa, quelite, colite, disfagia, desconforto epigástrico, fezes pálidas, gastrite, hipermotilidade gastrointestinal, sons gastrointestinais anormais, doença do refluxo gastroesofágico, gengivite, glossodinia, hematoquesia, hemorroida, ulcerações na boca, dor esofágica, proctalgia, tentativa de vômito sem êxito e estomatite.

Alterações renais e urinárias

Noctúria, polaquiúria e poliúria.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Acne, suor frio, pele seca, eczema, eritema, petéquia, reação de fotossensibilidade, rash eritematoso, rash macular, rash pruriginoso, seborreia, esfoliação da pele, irritação da pele, aquecimento da pele e urticária.

Alterações metabólicas e nutricionais

Desidratação e diabetes mellitus.

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Dor nas costas, dor na costela, rigidez na articulação, inchaço na articulação, espasmo muscular, fraqueza muscular, rigidez musculoesquelética, dor no pescoço e sensação de peso. Infestações e infecções: foliculite, rinite, sinusite e infecção viral.

Alterações vasculares

Frieza periférica.

Alterações do sistema imune

Hipersensibilidade. Gerais: desconforto no peito, dor torácica, desconforto, frio, nervosismo, modo de andar anormal, síndrome gripal, irritabilidade, sensibilidade e sede, aumento da temperatura corpórea.

Alterações hepatobiliares

Hepatite, hepatomegalia, hepatotoxicidade e amolecimento do fígado.

Alterações do sistema reprodutivo e mamas

Disfunção erétil e alterações penianas.

Alterações psiquiátricas

Alterações nos sonhos, agitação, confusão, desorientação, euforia, alucinações, diminuição da libido, nervosismo e alterações de sono. Danos, envenenamento e complicações de procedimento: contusão e queimadura de sol. Procedimentos médicos e cirúrgicos: vasodilatação.

Reações adversas raras (gt;1/10000 e lt;1/1000)

Alterações laboratoriais e investigações

Diminuição da hemoglobina e exames neurológicos anormais.

Alterações sanguíneas e linfáticas

Linfadenite e linfocitose.

Alterações do sistema nervoso

Ataxia, alterações cognitivas, convulsão, convulsão do tipo Grande Mal, enxaqueca, contrações musculares involuntárias, neuralgia, paralisia, sono de baixa qualidade e sedação.

Alterações visuais

Blefarite, diplopia, irite, fotofobia e escotoma cintilante.

Alterações do ouvido e labirinto

Hipoacusia.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Broncoespasmo, epistaxe, hipoventilação, distúrbio pulmonar, congestão nasal, edema faríngeo, congestão sinusal e espirros.

Alterações gastrointestinais

Prurido anal, distúrbio retal, doença de Crohn, diarreia sanguinolenta, fezes sem cor, distúrbio gastrointestinal, hipercloridria, edema e inchaço dos lábios, ulceração labial, esofagite, pancreatite, incapacidade de defecar e ulceração lingual.

Alterações renais e urinárias

Hematúria, nefrolitíase e insuficiência renal.

Alterações da pele e tecido subcutâneo

Dermatite, dermatite acneiforme, dermatite de contato, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, equimose, rash esfoliativo, edema periorbital, psoríase, rash folicular, rash vesicular, rosácea, dermatite seborreica, edema facial, telangiectasia.

Alterações metabólicas e nutricionais

Hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hipovitaminose, polidipsia.

Alterações musculoesqueléticas e de articulações

Artropatia, miosite e dor mandibular.

Infestações e infecções

Gastroenterite, hepatite infecciosa, síndrome gripal, abscesso dentário e uretrite.

Alterações vasculares

Hipotensão, hipotensão postural, distúrbio vascular periférico.

Gerais

Edema.

Alterações hepatobiliares

Colangite.

Alterações psiquiátricas

Alterações de ciclotimia, alterações emocionais, perda de libido, depressão maior, pesadelos, inquietação, inibição sexual, terror noturno, alteração do pensamento e tiques.

Danos, envenenamento e complicações de procedimento

Quedas e ferimentos acidentais.

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos foram relatados durante o período de comercialização de Ritonavir (substância ativa). A frequência das reações adversas na póscomercialização é desconhecida.

Alterações do sistema nervoso

Há relatos de convulsões. Relação de causa e efeito não foi estabelecida.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Desidratação, geralmente associada a sintomas gastrointestinais, e algumas vezes resultando em hipotensão, síncope ou insuficiência renal. Síncope, hipotensão ortostática e insuficiência renal também foram relatadas sem evidência de desidratação.

Alterações cardíacas

Há relatos de infarto do miocárdio. Alterações do sistema reprodutor: menorragia.

Alterações de pele e tecido subcutâneo

Necrólise epidérmica tóxica. Na Tabela 4 estão relacionadas às alterações de parâmetros laboratoriais ocorridas em pacientes adultos tratados com Ritonavir (substância ativa), independentemente da comprovação de relação causa/efeito. A maioria dos pacientes recebia outros medicamentos concomitantes.

Tabela 4 Pacientes adultos que ultrapassaram o limite nos parâmetros bioquímicos ou hematológicos em Estudos combinados Fase II/III

¹LSN = Limite superior da normalidade.

Pacientes Pediátricos

Eventos Adversos Emergentes com o Tratamento

O Ritonavir (substância ativa) foi estudado em 265 pacientes pediátricos com idades entre 1 mês e 21 anos. O perfil de eventos adversos observados durante os estudos clínicos pediátricos foi similar aquele de pacientes adultos.

Vômito, diarreia e erupção cutânea/alergia foram os únicos eventos adversos clínicos relacionados à droga de intensidade moderada a grave observados emgt;2% dos pacientes pediátricos registrados em estudos clínicos do Ritonavir (substância ativa).

Anormalidades Laboratoriais

As seguintes anormalidades laboratoriais classe 3-4 ocorreram em mais de 3% dos pacientes pediátricos que receberam tratamento com Ritonavir (substância ativa), seja sozinho ou combinado com inibidores da transcriptase reversa: neutropenia (9%), hiperamilasemia (7%), trombocitopenia (5%), anemia (4%), e AST elevada (3%).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Ritonavir

Quando Ritonavir (substância ativa) for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas interações medicamentosas.

Efeitos sobre o Ritonavir (substância ativa)

Presume-se que medicamentos que aumentam a atividade da CYP3A (por ex.: fenobarbital, carbamazepina, dexametasona, fenitoína, rifampicina e rifabutina) aumentem a depuração de Ritonavir (substância ativa), reduzindo, consequentemente, as concentrações séricas deste. O uso de tabaco é associado a uma redução de 18% na AUC do Ritonavir (substância ativa).

Efeitos sobre medicamentos coadministrados

O Ritonavir (substância ativa) tem uma alta afinidade por várias isoformas do citocromo P450 (CYP) na seguinte ordem: CYP3A4 gt; CYP2D6 gt; CYP2C9 gt; CYP2C19 gt;gt; CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Há evidências de que Ritonavir (substância ativa) possa induzir as enzimas glicuronil-transferase, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19; assim, a redução da concentração plasmática da outra substância e a perda do efeito terapêutico durante o tratamento concomitante com Ritonavir (substância ativa) pode requerer ajuste de doses desses agentes. Além dos medicamentos citados em ‘Contraindicação do Ritonavir (substância ativa), na Tabela 1’ constam alguns medicamentos comumente prescritos que possuem uma magnitude prevista de interação se administrados com o Ritonavir (substância ativa).

A coadministração de Ritonavir (substância ativa) e substâncias metabolizadas principalmente por CYP3A pode resultar no aumento da concentração plasmática da outra substância, o que pode aumentar ou prolongar seus eventos adversos. O monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos é recomendado quando estas substâncias forem administradas concomitantemente ao Ritonavir (substância ativa). A redução de dose pode ser necessária para os agentes extensivamente metabolizados por CYP3A.

Interações com importantes considerações

Bedaquilina

Em um estudo de interação medicamentosa com pacientes saudáveis para os quais foram administradas uma dose única de 400 mg de bedaquilina e 400/100 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes por dia por 24 dias, a exposição de bedaquilina (AUC) foi aumentada em 22%. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Ritonavir (substância ativa), ou seja, somente se o benefício da coadministração for superior ao risco.

Corticosteroides

O uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e fluticasona ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela CYP3A4 não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticoides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal.. Considerar drogas alternativas ao propionato de fluticasona budesonida e triancinolona injetável, particularmente quando o uso for prolongado.

Erva-de-São-João (Hypericum perforatum)

Pacientes utilizando Ritonavir (substância ativa) não devem usar produtos contendo erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de Ritonavir (substância ativa). Este efeito pode ser devido à indução da CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Saquinavir/Ritonavir (substância ativa) + rifampicina

Saquinavir e Ritonavir (substância ativa) não devem ser administrados concomitantemente com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (apresentado como aumento das transaminases) se os três medicamentos forem administrados concomitantemente.

Simeprevir

Um estudo de farmacocinética demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de simeprevir uma vez ao dia com 100 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia resultou em um aumento na concentração de simeprevir. Não é recomendada a coadministração de Ritonavir (substância ativa) e simeprevir.

Sildenafila

O uso concomitante de sildenafila com Ritonavir (substância ativa) é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Voriconazol

Um estudo mostrou que a coadministração de 400 mg de Ritonavir (substância ativa) a cada 12 horas diminuiu a AUC no estado de equilíbrio de voriconazol em uma média de 82%; assim, a coadministração dessa droga é contraindicada.

Interações com recomendações de alteração de dose e monitoramento

Eventos cardíacos e neurológicos foram reportados quando Ritonavir (substância ativa) foi coadministrado a disopiramida, mexiletina, nefazodona ou fluoxetina. A possibilidade de interação medicamentosa não deve ser excluída.

Bosentana

A coadministração de bosentana e Ritonavir (substância ativa) pode aumentar a C_máx e a AUC da bosentana. Consulte as informações da bula de bosentana.

Buspirona

É metabolizada principalmente pelo CYP3A4. A administração concomitante de buspirona associada a outras drogas que possuam potencial inibidor ao CYP3A, como o Ritonavir (substância ativa), produz aumento substancial nos níveis de buspirona. Quando coadministrada com Ritonavir (substância ativa), é recomendado que se use com cautela uma dose baixa ou que se faça uma redução da dosagem.

Claritromicina

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) 200 mg a cada 8 horas e claritromicina 500 mg a cada 12 horas resultou em inibição marcante do metabolismo da claritromicina. A C_máx da claritromicina aumentou em 31%, a C_mín aumentou em 182% e a AUC aumentou em 77% com a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa). Uma inibição completa da formação de 14-[R]-hidróxi-claritromicina foi observada. Devido a uma janela terapêutica grande para a claritromicina, não é necessária uma redução na dosagem em pacientes com função renal normal. Entretanto, para pacientes com função renal comprometida (N19), os seguintes ajustes de dosagem devem ser considerados: para pacientes com depuração da creatinina entre 30 e 60 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%; para pacientes com depuração da creatinina lt; 30 mL/min, reduzir a dose de claritromicina em 75%. Doses de claritromicina superiores a 1 g diário não devem ser administradas com Ritonavir (substância ativa).

Colchicina

É esperado um aumento das concentrações de colchicina quando coadministrado com Ritonavir (substância ativa). Interações medicamentosas de risco à vida e fatais foram relatadas em pacientes tratados com colchinina e Ritonavir (substância ativa). Consulte as informações de prescrição da colchinina.

Delamanide

Não há estudo disponível de interação somente com Ritonavir (substância ativa). Em um estudo de interação medicamentosa com voluntários saudáveis administrou-se delamanide 100 mg duas vezes ao dia e lopinavir/Ritonavir (substância ativa) 400/100 mg duas vezes ao dia por 14 dias, as exposições de delamanide e um metabolito delamanide, DM-6705, aumentaram ligeiramente.

Caso a coadministração de delamanide com Ritonavir (substância ativa) for considerada necessária, devido ao risco de prolongamento do QTc associada ao DM- 6705, recomenda-se a monitorização frequente por ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.

Delavirdina

É um inibidor do metabolismo mediado por CYP3A. Em um estudo publicado, a administração de doses clínicas de delavirdina 400 mg três vezes ao dia e Ritonavir (substância ativa) 600 mg duas vezes ao dia (n = 12 pacientes infectados pelo HIV) levou a um aumento da C_máx e da AUC no estado de equilíbrio de Ritonavir (substância ativa) de aproximadamente 50% e da C_mín em torno de 75%. Com base na comparação de dados históricos, a farmacocinética de delavirdina não parece ser afetada pelo Ritonavir (substância ativa). Quando usado juntamente com delavirdina, pode-se considerar a redução na dose de Ritonavir (substância ativa).

Desipramina

A administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) 500 mg a cada 12 horas e uma dose única de desipramina 100 mg resultou em aumento médio de 145% na AUC da desipramina. Redução na dosagem de desipramina deve ser considerada em pacientes recebendo esta combinação.

Didanosina (ddl)

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) 600mg a cada 12 horas e didanosina 200 mg a cada 12 horas resultou em um decréscimo da C_máx e AUC da didanosina no estado de equilíbrio de 16% e 13%, respectivamente. Por outro lado, foi observado pouco ou nenhum efeito na farmacocinética do Ritonavir (substância ativa). Não é necessário ajuste de dosagem de ddl, contudo, os dois medicamentos devem ser administrados separadamente, com 2,5 horas de intervalo, para evitar incompatibilidade das formulações.

Digoxina

Um relato na literatura demonstrou que a coadministração de Ritonavir (substância ativa) (300 mg a cada 12 horas) e digoxina resultou em um aumento significativo dos níveis de digoxina. Atenção especial deve ser dada quando digoxina e Ritonavir (substância ativa) forem administrados concomitantemente, com monitoramento apropriado dos níveis de digoxina sérica.

Fentanila

Ritonavir (substância ativa) inibe o citocromo CYP3A4 resultando em aumento esperado das concentrações plasmáticas de fentanila. É recomendada monitoração cuidadosa da terapêutica e dos eventos adversos (incluindo depressão respiratória) quando fentanila é coadministrada com Ritonavir (substância ativa).

Indinavir

O Ritonavir (substância ativa) inibe o metabolismo do indinavir mediado pelo CYP3A. Em indivíduos saudáveis, a administração de 200 a 400 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia com dose única de 400 a 600 mg de indinavir aumentou a AUC do indinavir de 185% a 475%, a C_máx de 21% a 110%, e a C_mín de 11 a 33 vezes em relação à administração isolada de 400 a 600 mg de indinavir. A administração concomitante de 400 mg de Ritonavir (substância ativa) e 400 mg de indinavir duas vezes ao dia com uma refeição produziu uma AUC do indinavir similar, um aumento de 4 vezes na C_mín e diminuição de 50 a 60% na C_máx em comparação com os resultados da administração de indinavir 800 mg três vezes ao dia em condições de jejum. A coadministração do Ritonavir (substância ativa) com indinavir resultará em aumento das concentrações séricas do indinavir. Os dados disponíveis de segurança ou eficácia desta combinação em pacientes são limitados. O risco de nefrolitíase pode estar aumentado quando doses de indinavir ? 800 mg duas vezes ao dia são administradas concomitantemente com Ritonavir (substância ativa). Nestas condições, recomenda-se adequada hidratação e monitoração dos pacientes.

Cetoconazol

A administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) (500 mg, a cada 12 horas) e cetoconazol (200 mg por dia) resultou em um aumento na AUC24 e C_máx de 244% e 55%, respectivamente. A meia-vida do cetoconazol aumentou de 2,7 para 13,2 horas. A AUC24 e C_máx do Ritonavir (substância ativa) aumentaram em 18 e 10%, respectivamente. Não há necessidade de ajuste de dosagem do Ritonavir (substância ativa); entretanto, doses de cetoconazol de 200 mg/dia ou mais em combinação com Ritonavir (substância ativa) devem ser usadas com cautela e uma redução de dosagem pode ser considerada.

Maraviroque

A administração concomitante de maraviroque e Ritonavir (substância ativa) aumenta os níveis plasmáticos de maraviroque. A dose de maraviroque deve ser reduzida durante a coadministração com Ritonavir (substância ativa). Para mais detalhes consulte as informações completa na bula de maraviroque.

Metadona

A administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) com metadona resultou em diminuição das concentrações de metadona. Um aumento na dosagem de metadona pode ser considerado.

Contraceptivos orais e adesivos

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) 500 mg a cada 12 h e uma combinação fixa de contraceptivo oral resultou em reduções da C_máx e AUC médias de 32% e 40% de etinilestradiol, respectivamente. Aumento da dosagem de contraceptivos orais e adesivos contendo etinilestradiol ou substituição por métodos alternativos de contracepção devem ser considerados.

Quetiapina

Devido a inibição da enzima CYP3A por Ritonavir (substância ativa), espera-se um aumento das concentrações de quetiapina. Para instruções de dose de quetiapina, consultar suas informações de prescrição.

Rifabutina

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) 500 mg a cada 12 horas e rifabutina resultou em um aumento de aproximadamente 4 vezes na AUC de rifabutina e 35 vezes na AUC do seu metabólito ativo 25-O-desacetil rifabutina. A significância desta interação foi confirmada em estudos clínicos.

Uma redução na dosagem de rifabutina de pelo menos três-quartos (3/4) da dose usual de 300 mg/dia é recomendada (ex. 150 mg em dias alternados ou três vezes por semana). Uma redução adicional na dosagem também pode ser necessária.

Rivaroxabana

A coadministração de Ritonavir (substância ativa) e rivaroxabana resultou em um aumento da exposição de rivaroxabana podendo aumentar o risco de sangramentos.

Avanafil

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de 50 mg de avanafil e 600 mg de Ritonavir (substância ativa) a cada 12 horas resultou em um aumento de aproximadamente 13 vezes e 2,4 vezes nas AUCinf e C_máx de avanafil respectivamente. A coadministração de Ritonavir (substância ativa) com avanafil não é recomendada.

Sildenafila

Para o tratamento da disfunção erétil, use a sildenafila com atenção em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas, com monitoramento dos efeitos adversos. Espera-se que a coadministração de Ritonavir (substância ativa) e sildenafila aumente substancialmente as concentrações de sildenafila (aumento de 11 vezes na AUC) e possa resultar em aumento dos eventos adversos associados à sildenafila, incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e ereção prolongada.

Tadalafila

Usar tadalafila, para o tratamento de disfunção erétil, com atenção, em doses reduzidas de, no máximo, 10 mg a cada 72 horas, com monitoramento dos efeitos adversos. Consulte as informações da bula de tadalafina quando esta for coadministrada com Ritonavir (substância ativa) em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Teofilina

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) 500 mg a cada 12 horas e teofilina resultou em decréscimo de 43% na AUC da teofilina. Aumento da dosagem de teofilina pode ser necessário.

Trazodona

O uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e trazodona pode aumentar a concentração de trazodona. Efeitos adversos como náuseas, vertigens, hipotensão e síncope foram observados. Se trazodona for prescrita com um inibidor de CYP3A4, como Ritonavir (substância ativa), a combinação deve ser usada com atenção e uma dose menor de trazodona pode ser considerada.

Vardenafila

Usar vardenafila com atenção, em doses reduzidas de, no máximo, 2,5 mg a cada 72 horas, com monitoramento dos efeitos adversos.

Varfarina

Em um estudo farmacocinético, múltiplas doses de Ritonavir (substância ativa) (400 mg duas vezes ao dia) afetaram de modos diferentes as farmacocinéticas de dose única dos enantiômeros da varfarina. A AUC da S-varfarina foi afetada de modo variável pelo Ritonavir (substância ativa), mas não foi estatisticamente significante. A AUC da menos potente R-varfarina foi reduzida em média 33% durante a coadministração de Ritonavir (substância ativa). A gama de efeitos da coadministração do Ritonavir (substância ativa) sobre a ação anticoagulante da varfarina é difícil de ser prevista com base nesses resultados farmacocinéticos. Recomenda-se controle inicial frequente da Razão Normalizada Internacional (INR) durante a coadministração de Ritonavir (substância ativa) e varfarina.

Agentes anticancerígenos (dasatinibe, nilotinibe, vincristina, vimblastina)

As concentrações séricas podem aumentar quando houver coadministração com Ritonavir (substância ativa), resultando em um possível aumento na incidência de eventos adversos.

Outras interações medicamentosas

Alprazolam

A coadministração de alprazolam e Ritonavir (substância ativa) resultou em uma redução nos valores da C_máx média de alprazolam (16%), mas não nos valores médios da AUC (12%). Similarmente, foi observado um efeito na curva do efeito sedativo, mas não na extensão da sedação. Discreta depressão psicomotora foi confundida com um efeito de aprendizado. Estes resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos são inconsistentes com o efeito farmacológico do alprazolam. Estes resultados não foram considerados clinicamente significantes.

Amprenavir

Há dados na literatura mostrando que as concentrações do inibidor de protease do HIV amprenavir são aumentadas quando coadministrado com Ritonavir (substância ativa).

Bupropiona

Bupropiona é originalmente metabolizada por CYP2B6. É esperado que a administração concomitante de bupropiona com doses repetidas de Ritonavir (substância ativa) reduza os níveis de bupropiona.

Efavirenz

Em indivíduos saudáveis recebendo 500 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia concomitante com 600 mg de efavirenz uma vez ao dia, a AUC de efavirenz no estado de equilíbrio aumentou 21%. Foi observado um aumento concomitante na AUC de Ritonavir (substância ativa) em 17%.

Ácido fusídico

Presume-se que a administração concomitante de inibidores de proteases, incluindo Ritonavir (substância ativa), com ácido fusídico resulte em aumento das concentrações tanto de ácido fusídico como do inibidor de protease no plasma.

Nelfinavir

As interações entre Ritonavir (substância ativa) e nelfinavir podem envolver tanto a inibição quanto a indução do sistema citocromo P450. A administração concomitante de 400 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia aumenta significativamente as concentrações do M8 (o principal metabólito do nelfinavir) e resulta em pequenos aumentos nas concentrações do nelfinavir. Em um estudo de dez pacientes, a administração do nelfinavir dose de 750 mg e Ritonavir (substância ativa) na dose de 400 mg duas vezes ao dia, resultou em aumentos discretos nos parâmetros do nelfinavir [AUC (160%), C_máx (121%) e C_mín (123%)] em relação aos dados disponíveis sobre a monoterapia com nelfinavir na dose de 750 mg três vezes ao dia. A AUC do M8 aumentou em 347%.

Raltegravir

Um estudo farmacocinético demonstrou que a coadministração de 100 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia e 400 mg de raltegravir uma vez ao dia resultou em redução mínima de raltegravir C12h m, AUC e C_máx em 1%, 16% e 24%, respectivamente.

Saquinavir

Um estudo farmacocinético demonstrou que Ritonavir (substância ativa) inibe extensamente o metabolismo do saquinavir resultando em concentrações plasmáticas de saquinavir muito aumentadas. Após aproximadamente 4 semanas de um regime combinado de saquinavir 400 ou 600 mg duas vezes ao dia (cápsulas de gelatina dura) com 400 ou 600 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia, em pacientes infectados pelo HIV, os valores da AUC de saquinavir foram, no mínimo, 17 vezes maiores que os valores de AUC obtidos com saquinavir 600 mg três vezes ao dia sem Ritonavir (substância ativa). Quando usados em terapia combinada por até 24 semanas, doses maiores que 400 mg duas vezes ao dia tanto de saquinavir quanto de Ritonavir (substância ativa) foram associadas com um aumento de eventos adversos. As exposições plasmáticas alcançadas com Invirase^® (mesilato de saquinavir em cápsula gelatinosa dura, 400 mg duas vezes ao dia) e Ritonavir (substância ativa) (400 mg duas vezes ao dia) são similares às atingidas com Fortovase^® (saquinavir cápsula gelatinosa mole, 400 mg duas vezes ao dia) e Ritonavir (substância ativa) (400 mg duas vezes ao dia).

Sulfametoxazol/trimetoprima

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) 500 mg a cada 12 horas e sulfametoxazol/ trimetoprima resultou em um decréscimo de 20% na AUC do sulfametoxazol e aumento de 20% na AUC da trimetoprima. Pode não ser necessário ajuste de dosagem.

Zidovudina (AZT)

Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) 300 mg a cada 6 horas e zidovudina 200 mg a cada 8 horas resultou em uma diminuição na C_máx da zidovudina de 27% e na AUC de 25%. Por outro lado, foi observado pouco ou nenhum efeito na farmacocinética do Ritonavir (substância ativa). Pode não ser necessário ajuste de dosagem de zidovudina durante terapia concomitante com Ritonavir (substância ativa)

Tabela 2: Efeitos na AUC e C_máx na coadministração de Ritonavir (substância ativa) com outros fármacos

^?Indica “aumento”.
^?Indica “redução”.
^?Indica “sem alterações”.
^*Desenho de grupo paralelo, indivíduos recebendo regimes de combinação e controle, respectivamente.

Tabela 3: Efeitos esperados dos fármacos coadministrados com Ritonavir (substância ativa)

¹Grande =gt; 3X; Moderado = 1,5 – 3X.
²AUC = área sobre a curva da concentração plasmática-tempo, uma medição da exposição do fármaco.
³Um aumento na AUC da ciclofosfamida e ifosfamida, ambas ativadas por CYP, pode corresponder a uma redução na AUC do(s) metabólito(s) ativo(s) e uma possível redução na eficácia destes fármacos.
¹¹Um possível aumento na concentração é mais provável quando combinado com Ritonavir (substância ativa).
^*Estudo clínico de interação medicamentosa foi realizado.

Precauções do Ritonavir

Quando Ritonavir (substância ativa) for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas advertências e precauções.

Reações alérgicas

Foram relatadas reações alérgicas, incluindo urticária, erupções de pele, broncoespasmo, angioedema e, raramente, anafilaxia e síndrome de Stevens-Johnson.

Reações hepáticas

O Ritonavir (substância ativa) é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar Ritonavir (substância ativa) a pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Elevações de transaminases hepáticas excedendo cinco vezes o limite superior de normalidade, hepatite clínica e icterícia ocorreram em pacientes recebendo Ritonavir (substância ativa) isoladamente ou em combinação com outros medicamentos antirretrovirais. Pode haver um risco aumentado de elevação de transaminases em pacientes com hepatite B ou C subjacente. Portanto, deve-se ter cautela quando se administra Ritonavir (substância ativa) a pacientes com doença hepática pré-existente, alterações em enzimas hepáticas ou hepatite.

Houve relatos pós-comercialização de disfunção hepática, incluindo alguns óbitos. Esses casos geralmente ocorreram em pacientes tomando múltiplos medicamentos concomitantes e/ou com AIDS avançada. Uma relação causa/efeito definitiva não foi estabelecida.

Pancreatite

Pancreatite foi observada em pacientes em uso de Ritonavir (substância ativa), incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Alguns casos fatais foram relatados. Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite.

Pancreatite deve ser considerada se ocorrerem sinais clínicos (náusea e vômitos, dor abdominal) ou alterações laboratoriais (como valores aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de pancreatite. Pacientes que apresentem estes sinais ou sintomas devem ser avaliados e o tratamento com Ritonavir (substância ativa) descontinuado se houver diagnóstico de pancreatite.

Diabetes mellitus /Hiperglicemia

Foram relatados novo aparecimento de Diabetes mellitus, exacerbação de Diabetes mellitus pré-existente e hiperglicemia durante a farmacovigilância de pós-comercialização em pacientes infectados por HIV que receberam tratamento com inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou ajustar as doses de insulina ou hipoglicemiantes orais para o tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que descontinuaram o tratamento com inibidores da protease, a hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como estes eventos foram relatados espontaneamente durante a prática clínica, não se pôde estimar a sua frequência e uma relação causal entre o tratamento com inibidores da protease e estes eventos não foi estabelecida. Deve-se considerar a monitoração da glicemia.

Hemofilia

Foram relatados sangramentos aumentados, incluindo hematomas espontâneos de pele e hemartrose, em pacientes com hemofilia tipo A e B, tratados com inibidores de protease. Em alguns casos foi administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease foi continuado ou reiniciado. Uma relação causal foi postulada, embora não tenha sido estabelecido um mecanismo de ação.

Prolongamento do intervalo PR

Anormalidades do sistema de condução pré-existente ou pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo PR (como verapamil ou atazanavir) foram reportados em pacientes. O Ritonavir (substância ativa) mostrou causar discreto e assintomático prolongamente do intervalo de PR em alguns pacientes. Raros casos de bloqueio AV de segundo ou terceiro graus em pacientes com insuficiência cardíaca estrutural subjacente e recebendo Ritonavir (substância ativa). O Ritonavir (substância ativa) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes.

Redistribuição de gordura

A redistribuição/acúmulo de gordura corporal incluindo obesidade centrípeta, depósito de gordura dorsocervical (corcunda de búfalo), emagrecimento periférico, perda de gordura na face, aumento das mamas, e aparência cushingoide foram observados em pacientes recebendo terapia antirretroviral. O mecanismo e as consequências destas alterações por longo prazo são ainda desconhecidos. Não foi estabelecida uma relação causal.

Alterações lipídicas

O tratamento com Ritonavir (substância ativa) isoladamente ou em combinação com saquinavir resultou em aumentos substanciais na concentração de triglicérides e colesterol. Dosagens de triglicérides e colesterol devem ser realizadas antes do início e a intervalos periódicos durante o tratamento com Ritonavir (substância ativa). Alterações lipídicas devem ser controladas de forma clinicamente apropriada.

Síndrome da Reconstituição Imunológica

Tal síndrome foi relatada em pacientes infectados por HIV tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo Ritonavir (substância ativa). Durante a fase inicial da terapia antirretroviral combinada, quando o sistema imunológico reage, pacientes podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci, ou tuberculose), que podem necessitar de avaliação e tratamentos adicionais.

Alterações autoimunes (como Doença de Graves, polimiosite e Síndrome de Guillain-Barré) também foram reportadas durante a fase de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo de início é muito variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Carcinogênese e mutagênese

O Ritonavir (substância ativa) não foi mutagênico ou clastogênico nos estudos in vitro e in vivo que incluíram ensaios de mutação reversa Ames usando S. typhimurium e E. coli, ensaios com linfoma de camundongos, teste de micronúcleo em camundongos e ensaio de aberração cromossômica em linfócitos humanos. Além disso, estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos indicaram que o Ritonavir (substância ativa) não tem ação carcinogênica direta nas dosagens testadas. Uma incidência maior de adenoma hepatocelular foi encontrada em camundongos machos recebendo alta dose de 200 mg/kg/dia. Tais respostas tumorais em fígado de camundongos associadas a compostos não-genotóxicos são consideradas de pequena relevância para a resposta do fígado humano.

Atenção: O uso incorreto causa Resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Uso em idosos

Não há recomendações específicas para o uso de Ritonavir (substância ativa) em idosos.

Uso pediátrico

Em pacientes com idade entre 1 mês e 21 anos, infectados por HIV, a atividade antiviral e o perfil de eventos adversos observados durante estudos clínicos e a experiência pós-comercialização foram similares aos de pacientes adultos.

Uso na gravidez, fertilidade e reprodução

O Ritonavir (substância ativa) não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos machos que receberam doses orais de até 125 mg/kg/dia (exposição média sérica de 61 mcg.h/mL) ou em ratas que receberam até 75 mg/kg/dia (91 mcg.h/mL). Não foi possível administrar doses superiores devido à toxicidade hepática.

Em ratos e coelhos, não foram observadas malformações associadas ao tratamento com Ritonavir (substância ativa). A toxicidade observada no crescimento dos ratos (reabsorções fetais, diminuição do peso fetal, atraso da ossificação e variações no desenvolvimento) ocorreu com uma dose tóxica materna de 75 mg/kg/dia (exposição média sérica de 45 mcg.h/mL). Um aumento discreto na incidência de criptorquidia foi observado em ratos que receberam 35 mg/kg/dia (34 mcg.h/mL). A toxicidade do crescimento observada em coelhos (reabsorções, diminuição do tamanho da ninhada, diminuição do peso fetal) ocorreu com uma dose tóxica materna de 110 mg/kg/dia.

Não existem ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

A partir de janeiro de 2012, o Registo de Gravidez em uso de Antirretroviral (APR) recebeu relatórios prospectivos de 3860 exposições a regimes contendo Ritonavir (substância ativa) (1567 expostas no primeiro trimestre e 2293 expostas no segundo e terceiro trimestres). Malformações congênitas ocorreram em 35 de 1567 (2,2%) nascidos vivos (exposição no primeiro trimestre) e 59 de 2293 (2,6%) nascidos vivos (segundo/terceiro trimestre de exposição).

Entre as mulheres grávidas em uma população de referência dos EUA, a taxa de defeitos congênitos é de 2,7%. Não houve associação entre Ritonavir (substância ativa) e malformações congênitas gerais observadas na APR. Considerando que os estudos de reprodução animal nem sempre podem predizer a resposta humana, este medicamento somente deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos.

Categoria de risco: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se Ritonavir (substância ativa) é excretado no leite humano. Já que vários medicamentos são excretados no leite humano e se desconhecem os efeitos de Ritonavir (substância ativa) no desenvolvimento das crianças, Ritonavir (substância ativa) somente deve ser administrado a lactantes quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos. Não se recomenda que mulheres infectadas pelo HIV amamentem seus filhos para evitar a transmissão do HIV.

Interações medicamentosas

Agentes antigotosos

Interações medicamentosas fatais e de risco à vida foram reportadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores fortes da CYP3A como o Ritonavir (substância ativa).

Antipsicóticos

Deve-se ter cautela no uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e quetiapina. Devido à inibição da enzima CYP3A por Ritonavir (substância ativa), espera-se um aumento das concentrações de quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este antipsicótico.

Corticosteroides

O uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e fluticasona (inalatória, injetável, ou intranasal), budesonida, triancinolona ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4 não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal. O uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e propionato de fluticasona pode aumentar significativamente a concentração de propionato de fluticasona no plasma e reduzir a concentração sérica de cortisol. Efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram relatados quando Ritonavir (substância ativa) foi administrado concomitantemente com propionato de fluticasona, budesonida, ou triancinolona injetável.

Inibidores da PDE5

A administração de Ritonavir (substância ativa) e avanafil não é recomentada. Atenção especial deve ser dada quando sildenafila, tadalafila ou vardenafila forem prescritos para o tratamento da disfunção erétil em pacientes que estejam recebendo Ritonavir (substância ativa). Presume-se que a administração concomitante de Ritonavir (substância ativa) e de tais drogas aumente substancialmente suas concentrações e possa resultar num aumento dos eventos adversos, tais como hipotensão e ereção prolongada. O uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e sildenafila é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.

Produtos fitoterápicos

Pacientes utilizando Ritonavir (substância ativa) não devem usar produtos contendo Erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de Ritonavir (substância ativa). Isto pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Os inibidores da HMG-CoA redutase sinvastatina e lovastatina são altamente dependentes do CYP3A para seu metabolismo, de modo que o uso concomitante de Ritonavir (substância ativa) e sinvastatina ou lovastatina é contraindicado devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise). Recomenda-se também cautela e redução das doses se Ritonavir (substância ativa) for administrado concomitantemente com atorvastatina, metabolizada em menor extensão pelo CYP3A4. Mesmo considerando que a eliminação de rosuvastatina não é dependente do CYP3A, uma elevação da exposição de rosuvastatina foi relatada com o uso concomitante com Ritonavir (substância ativa). Se o tratamento com um inibidor da HMG-CoA redutase for indicado, recomenda-se utilizar a pravastatina ou fluvastatina.

Antagonistas alfa1-adrenoreceptores

Com base em estudos de interação medicamentosa com cetoconazol outro potente inibidor do CYP3A4, e alfuzosina, um aumento significativo de alfuzosina ocorreu quando da administração de Ritonavir (substância ativa) (600mg duas vezes ao dia). Portanto, alfuzosina não deve ser coadministrado com Ritonavir (substância ativa).

Antimicobacterianos

Saquinavir Ritonavir (substância ativa), não devem ser administrados concomitantemente com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento das transaminases hepáticas) se as três substâncias forem administradas concomitantemente.

A coadministração de bedaquilina com forte inibidor da CYP3A4 pode aumentar a exposição sistêmica da bedaquilina, que pode potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Ritonavir (substância ativa), somente se o benefício da coadministração for superior aos riscos.

A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A (Ritonavir (substância ativa)) pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito delamanide, que tem sido associada com o prolongamento do intervalo QTc. Portanto, se a co-administração de delamanide com Ritonavir (substância ativa) é considerada necessária, é recomendada a monitorização frequente por ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.

Inibidor de protease

Tipranavir coadministrado com 200 mg de Ritonavir (substância ativa) foi associado com relatos de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo algumas fatalidades. É necessária vigilância extra em pacientes com hepatite B crônica ou coinfecção por hepatite C, já que esses pacientes tem um risco aumentado de hepatotoxicidade.

Resistência/Resistência cruzada

O potencial de resistência cruzada entre inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto, não se sabe qual será o efeito do tratamento com Ritonavir (substância ativa) sobre a atividade de inibidores de protease administrados concomitantemente ou subsequentemente.

Exames laboratoriais

Ritonavir (substância ativa) foi associado a alterações de triglicérides, colesterol, transaminases (AST e ALT), GGT, CPK e ácido úrico. Recomenda-se realizar testes laboratoriais adequados antes do início do tratamento com Ritonavir (substância ativa) e periodicamente durante o tratamento, ou na presença de sinais ou sintomas clínicos.

Ação do Ritonavir

Resultados de eficácia

Danner et al. demonstraram a potência, segurança e eficácia do Ritonavir (substância ativa) em um estudo que avaliou regimes contendo diferentes doses de Ritonavir (substância ativa), comparando-os com placebo. Após 32 semanas, o grupo que recebeu 600 mg a cada 12 horas, em combinação com outros agentes ARV (inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo) apresentaram um ganho de CD4 de 230 células por mm³ e uma queda na carga viral de 0,81 log. Os eventos adversos mais comuns foram náuseas, aumento dos triglicérides e das enzimas hepáticas. Assim, o Ritonavir (substância ativa) mostrou-se seguro, eficaz e bem tolerado.

Contemporaneamente, Markowitz et al. mostraram resultados similares, demonstrando uma resposta imunológica satisfatória, com um ganho de CD4 de 74 e 83 células por mm³ após 4 e 12 semanas, respectivamente. Na semana 12, a queda da carga viral foi de 1,1 log².

Características farmacológicas

O Ritonavir (substância ativa) é um inibidor da protease do HIV, apresentando atividade contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

O Ritonavir (substância ativa) é um pó branco ou com levemente amarelado. É facilmente solúvel em metanol e em diclorometano, muito pouco solúvel em acetonitrila, praticamente insolúvel em água.

O Ritonavir (substância ativa) é chamado quimicamente de carbamato de 5-tiazolimetil [(?S)-?-[(1S,3S)-1-hidroxi-3-[(2S)-2-[3-[(2-isopropil-4-tiazolil)metil]-3- metilureido]-3-metilbutiramido]-4-butilfenil]fenetil]. Sua fórmula molecular é C₃₇H₄₈N₆O₅S₂ e seu peso molecular é 720,95.

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação

Ritonavir (substância ativa) é um inibidor peptidomimético oral ativo das aspartil-proteases do HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease do HIV torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag-pol, fazendo com que as partículas virais produzidas se tornem imaturas e, portanto, incapazes de iniciar um novo ciclo de infecção. O Ritonavir (substância ativa) tem afinidade seletiva pela protease do HIV e pouca atividade inibitória diante da aspartil-protease humana. Pode ser utilizado também em conjunto com outros antirretrovirais da mesma classe com a finalidade de reduzir sua metabolização, diminuindo a dose necessária a cada tomada ou aumentando o intervalo entre as tomadas.

Atividade antiviral in vitro

Dados in vitro indicam que Ritonavir (substância ativa) é ativo contra todas as cepas de HIV testadas em uma variedade de linhagens celulares humanas primárias e transformadas. A concentração da droga que inibe 50% e 90% da replicação viral in vitro é aproximadamente 0,02 mcM e 0,11 mcM, respectivamente. Potências similares foram observadas com cepas de HIV sensíveis e resistentes ao AZT. Estudos que avaliaram a citotoxicidade direta de Ritonavir (substância ativa) em diversas linhagens celulares não mostraram toxicidade direta em concentrações de até 25 mcM, com um índice terapêutico resultante in vitro de pelo menos 1000.

Resistência

Isolados de HIV-1 resistentes ao Ritonavir (substância ativa) foram selecionados in vitro. Os isolados resistentes demonstraram reduzir a susceptibilidade de Ritonavir (substância ativa) e a análise genotípica desses isolados mostrou que a resistência foi primariamente atribuída a substituições específicas de aminoácidos na protease do HIV-1 nas posições 84 (IIe por Val), 82 (Val por Phe), 71 (Ala por Val) e 46 (Met por IIe). Alterações fenotípicas e genotípicas nos isolados de HIV de pacientes selecionados tratados com Ritonavir (substância ativa) foram monitoradas em ensaios clínicos de Fase I/II. A análise genotípica e fenotípica em série indicou que a sensibilidade ao Ritonavir (substância ativa) caiu de forma ordenada e gradual. As mutações iniciais ocorreram nas posições 82(Val por Ala/Phe), 54 (IIe por Val), 71 (Ala por Val/Thr) e 36 (IIe por Leu), seguidas pelas combinações de mutações em cinco posições adicionais específicas de aminoácidos. Cepas virais isoladas in vivo sem alteração na posição 82 não têm sensibilidade diminuída ao Ritonavir (substância ativa). A mutação na posição 82 parece ser necessária, mas não suficiente para conferir resistência fenotípica. A resistência fenotípica foi definida como uma diminuição ? 5 vezes na sensibilidade viral in vitro em relação ao basal. A relevância clínica das alterações genotípicas e fenotípicas associadas ao Ritonavir (substância ativa) ainda não foi estabelecida.

Resistência cruzada com outros antirretrovirais

O potencial para resistência cruzada ao HIV entre inibidores de protease não foi completamente explorado. Portanto, não se conhece o efeito que Ritonavir (substância ativa) terá na atividade de outros inibidores da protease administrados subsequentemente. Isolados de HIV obtidos em série de seis pacientes tratados com Ritonavir (substância ativa) mostraram sensibilidade reduzida in vitro a este medicamento, mas não demonstraram redução correspondente da sensibilidade in vitro ao saquinavir quando comparada aos isolados basais. Entretanto, isolados de dois desses pacientes mostraram uma redução (8 vezes) na sensibilidade in vitro ao indinavir. Isolados de cinco pacientes também foram testados quanto à resistência cruzada ao amprenavir e nelfinavir; isolados de dois pacientes apresentaram diminuição da sensibilidade ao nelfinavir (12–14 vezes) e nenhuma ao amprenavir. A resistência cruzada entre Ritonavir (substância ativa) e inibidores da transcriptase reversa é improvável, já que os alvos enzimáticos envolvidos são diferentes. Um isolado de HIV resistente á zidovudina (ZDV) testado in vitro manteve total sensibilidade ao Ritonavir (substância ativa).

Farmacocinética

Em um estudo de farmacocinética de dose única em indivíduos infectados pelo HIV do sexo masculino, em jejum, altos níveis do fármaco foram encontrados e mantidos por várias horas após administração oral de 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg de Ritonavir (substância ativa). A área sob a curva (AUC) da concentração versus tempo variou de 3,92 a 123 mcg.h/mL, respectivamente e a C_máx variou de 0,416 a 12,7 mcg/mL. A farmacocinética do Ritonavir (substância ativa) foi dose-dependente e aumentos maiores do que o proporcional na AUC e C_máx com aumento de dose foram relatados. O T_máx permaneceu constante por aproximadamente 3 horas com o aumento de dose. A depuração renal foi, em média, inferior a 0,1 L/h e relativamente constante na faixa de dosagem. Como não há formulação parenteral de Ritonavir (substância ativa), a biodisponibilidade absoluta não foi determinada. Após uma dose única de 600 mg sob condições de plenitude gástrica, a formulação em cápsula gelatinosa mole de 100 mg (n=57) produziu AUCs de 121,7 ± 53,8 mcg.h/mL (média ± desvio padrão). A concentração plasmática de Ritonavir (substância ativa) após a administração de uma dose simples de 100 mg de comprimidos revestidos é similar à administração de 100 mg de Ritonavir (substância ativa) em cápsulas de gelatina mole sob condição alimentada. Em comparação à ingestão em jejum, a extensão de absorção da cápsula gelatinosa mole foi 12% maior quando administrada com uma refeição.

A alimentação reduz ligeiramente a biodisponibilidade de Ritonavir (substância ativa) comprimidos. A administração de uma dose única de 100 mg de Ritonavir (substância ativa) comprimidos com uma alimentação moderada em gordura (857 Kcal, 31% calorias em gordura) ou uma alimentação rica em gordura (907 Kcal, 52% calorias em gordura) foi associado com uma diminuição de 20-23% na AUC e na C_máx de Ritonavir (substância ativa).

A farmacocinética do Ritonavir (substância ativa) durante regimes de múltiplas doses foram estudadas em voluntários adultos HIV-positivos em condições de plenitude gástrica. Sob condições de múltiplas doses, o acúmulo de Ritonavir (substância ativa) é ligeiramente menor do que o previsto a partir da dose única devido a um aumento relacionado ao tempo e à dose na depuração aparente (Cl/F). Foi observado que concentrações mínimas de Ritonavir (substância ativa) diminuem com o tempo, possivelmente devido à indução enzimática, atingindo níveis estáveis após 2 semanas. No estado de equilíbrio, com uma dose de 600 mg duas vezes ao dia, foram observados valores de C_máx e C_mín de 11,2 e 3,7 mcg/mL, respectivamente. O t½ de Ritonavir (substância ativa) foi de aproximadamente 3 a 5 horas. A depuração aparente no estado de equilíbrio em pacientes tratados com 600 mg duas vezes ao dia foi em média 8,8 ± 3,2 L/h. Não foram observadas diferenças clinicamente significantes na AUC ou C_máx entre homens e mulheres. Os parâmetros farmacocinéticos do Ritonavir (substância ativa) não foram significativamente associados à perda de peso ou massa corpórea magra.

O volume aparente de distribuição (VB/F) do Ritonavir (substância ativa) é de aproximadamente 0,41 ± 0,25 L/kg após uma dose única de 600 mg. A ligação do Ritonavir (substância ativa) a proteínas no plasma humano foi de aproximadamente 98 a 99%. O Ritonavir (substância ativa) se liga à alfa-1 glicoproteína ácida (AAG) e à albumina sérica humana (HSA) com afinidades comparáveis. A ligação a proteínas plasmáticas total é constante na faixa de concentração de 1 a 100 mcg/mL.

Estudos de distribuição tecidual em ratos com Ritonavir (substância ativa) marcado com 14C demonstraram que o fígado, as suprarrenais, o pâncreas, os rins e a tireoide tinham as maiores concentrações de Ritonavir (substância ativa). Uma relação tecido-plasma de aproximadamente 1, medido nos gânglios linfáticos de ratos, sugere que o Ritonavir (substância ativa) é distribuído no tecido linfático. O Ritonavir (substância ativa) penetra de maneira mínima no cérebro.

Observou-se que o Ritonavir (substância ativa) é extensamente metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450, principalmente pela isoenzima CYP3A e em menor extensão pela CYP2D6. Estudos em animais, assim como experimentos in vitro com microssomos hepáticos humanos, indicam que o Ritonavir (substância ativa) sofre principalmente metabolismo oxidativo. Cinco metabólitos de Ritonavir (substância ativa) foram identificados no homem. O metabólito da oxidação isopropiltiazólico (M-2) é o principal metabólito e tem atividade antiviral similar à da substância precursora. Entretanto, a AUC do metabólito M-2 foi aproximadamente 3% da AUC da substância precursora.

Estudos em humanos com Ritonavir (substância ativa) marcado radioativamente demonstraram que sua eliminação se faz principalmente pela via hepatobiliar; aproximadamente 86% da substância marcada foi recuperada nas fezes. Nestes estudos, a via renal de eliminação não foi observada como via de eliminação importante do Ritonavir (substância ativa).

Efeitos no Eletrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado em um estudo controlado cruzado, randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg/uma vez ao dia), com 45 adultos sadios, com 10 medidas durante 12 horas no Dia 3. A média de diferença máxima (limite de confiança superior a 95%) no QTcF do placebo foi de 5,5 (7,6) mseg para Ritonavir (substância ativa) 400 mg duas vezes ao dia. A exposição ao Ritonavir (substância ativa) no Dia 3 foi aproximadamente 1,5 vezes maior que a observada com a dose de 600 mg duas vezes ao dia no estado de equilíbrio. Nenhum voluntário teve um aumento na QTcF gt; 60 mseg da baseline ou um intervalo QTcF que excedesse o limite clinicamente relevante de 500 mseg.

Um discreto prolongamento no intervalo PR também foi verificado em voluntários recebendo Ritonavir (substância ativa) durante o mesmo estudo no Dia 3. O intervalo PR máximo foi de 252 mseg e não houve bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro graus.

Populações Especiais

Insuficiência renal

Atualmente não há dados específicos sobre esta população de pacientes. Entretanto, devido à alta ligação protéica de Ritonavir (substância ativa) é pouco provável que o Ritonavir (substância ativa) seja significativamente removido por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Insuficiência hepática

Em seis indivíduos adultos, com doença hepática leve, infectados pelo HIV, recebendo 400 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia, a exposição ao Ritonavir (substância ativa) foi semelhante em comparação com os indivíduos controles recebendo 500 mg de Ritonavir (substância ativa) duas vezes ao dia. Os resultados indicam que não é necessário ajuste de doses em pacientes com doença hepática leve. Dados adequados de farmacocinética não estão disponíveis para pacientes com doença hepática moderada. A ligação protéica do Ritonavir (substância ativa) não foi afetada de modo estatisticamente significativo pela doença hepática leve e moderada.

Pacientes pediátricos

Farmacocinética no estado de equilíbrio foi avaliada em 37 pacientes com idades entre 2 e 14 anos infectados por HIV, que recebiam doses variando entre 250 mg/m² de superfície corporal e 400 mg/m² de superfície corporal duas vezes ao dia, no Grupo de Estudo de Pacientes Pediátricos com AIDS do estudo 310 (PACTG), e em 41 pacientes com idades entre 1 mês e 2 anos, infectados por HIV, em doses de 350 e 450 mg/m² duas vezes ao dia, no estudo 345 em PACTG. A depuração de Ritonavir (substância ativa) oral no estado de equilíbrio foi aproximadamente 1,5 a 1,7 vezes mais rápida em pacientes pediátricos do que em adultos. As concentrações de Ritonavir (substância ativa) em pacientes pediátricos, maiores de 2 anos, obtidas após 350 a 400 mg/m² duas vezes ao dia, foram comparáveis àquelas obtidas em adultos recebendo 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) duas vezes ao dia. As seguintes observações foram feitas a respeito das concentrações do Ritonavir (substância ativa) após a administração de 350 ou 450 mg/m², duas vezes ao dia, em crianças menores de 2 anos de idade. Exposições mais elevadas do Ritonavir (substância ativa) não foram evidentes com 450 mg/m² duas vezes ao dia comparado a 350 mg/m² duas vezes ao dia. As concentrações mais baixas de Ritonavir (substância ativa) eram um pouco menores do que aquelas obtidas nos adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.

A área sob a curva de concentração plasmática de Ritonavir (substância ativa)/tempo e menores concentrações obtidas após a administração de 350 ou 450 mg/m², duas vezes ao dia, em crianças menores de 2 anos, foram aproximadamente 16% e 60% mais baixas, respectivamente, do que aquelas obtidas em adultos que receberam 600 mg duas vezes ao dia.

Dados de segurança pré-clínica Toxicidade Aguda, Subaguda e Crônica

O Ritonavir (substância ativa) apresenta baixos índices de toxicidade aguda quando administrado oralmente. A DL50 foi determinada como sendo maior do que 2500 mg/kg, tanto em ratos quanto em camundongos. Os sinais de toxicidade com altas doses nas duas espécies incluíram diminuição da atividade, ataxia, dispneia e tremores. Em geral, os sinais de toxicidade foram aparentes de 1 a 3 dias após a administração. Nenhuma mudança morfológica bruta foi vista em necropsia de ratos depois de um período de 2 semanas de observação.

Os estudos de toxicidade com doses repetidas nos animais identificaram como principais órgãos-alvo: o fígado, a glândula tireoide, retina e o rim. Alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelular, biliar e fagocíticos e foram acompanhados de aumentos nas enzimas hepáticas. Hipertrofia no epitélio pigmentado da retina (RPE) e degeneração da retina foram observados nos roedores nos estudos conduzidos com Ritonavir (substância ativa), mas não foram observados em cachorros. Evidências ultraestruturais sugeriram que essas alterações na retina em roedores podem ser secundárias a fosfolipidose. Entretanto, três experiências clínicas de fase II não revelaram evidências claras de alterações na retina por indução do fármaco em humanos. Alterações relacionadas à glândula tireoide incluíram hipertrofia das células foliculares, diminuição dos níveis séricos de tiroxina (T4) e/ou aumento dos níveis séricos de TSH. Todas as alterações tireoidianas foram reversíveis após a descontinuação do fármaco. Investigações clínicas em humanos não revelaram alterações clínicas significantes nos testes das funções da tireoide. Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram observadas em ratos e foram atribuídas a doenças espécieespecíficas espontâneas. Além disso, não foram observadas alterações renais clinicamente significantes nas experiências clínicas.