Bula do Sandimmun

Como o Sandimmun funciona?

O nome do seu medicamento é Sandimmun e ele contém o princípio ativo chamado ciclosporina. O concentrado é utilizado para preparar uma solução que é administrada por infusão intravenosa.

A ciclosporina pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como agentes imunossupressores. Estes medicamentos são utilizados para diminuiras reações imunológicas do organismo.

Contraindicação do Sandimmun

Não utilize Sandimmun se você for alérgico (hipersensível) à ciclosporina ou a qualquer outro excipiente de Sandimmun relacionados nesta bula.

Caso isto se aplique a você, não utilize Sandimmun e informe ao seu médico.

Caso ache que possa ser alérgico, consulte seu médico.

Como usar o Sandimmun

Seu médico determinará a dose correta de Sandimmun para você com base no seu peso corporal. A dose usual é de 3mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal por dia, iniciando um dia antes da cirurgia de transplante e continuando por até duas semanas após a cirurgia. As doses mais altas geralmente são administradas antes e logo após o transplante, e as doses mais baixas são administradas assim que seu órgão ou medula óssea transplantada tenha se estabilizado.

Seu médico determinará uma dose ideal para você. Para isto, pode ser necessário que ele realize alguns exames de sangue.

Você receberá Sandimmun por meio de infusão lenta. Sandimmun será diluído com solução salina normal ou glicose a 5% antes de ser utilizado.

Você iniciará o uso de ciclosporina oral (cápsulas ou solução oral) o mais breve possível após a cirurgia.

Fale com seu médico ou farmacêutico caso tenha dúvidas sobre a administração de Sandimmun.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Sandimmun?

Não se aplica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 

Precauções do Sandimmun

Sandimmun será prescrito a você somente por um médico com experiência em medicamentos para transplante.

Siga atentamente todas as instruções do médico. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Tenha cuidado especial ao utilizar Sandimmun Devido ao álcool (etílico) contido no Sandimmun:

•  Se você tem ou se já teve problemas com álcool; 
•  Se você tem epilepsia ou tiver qualquer problema hepático; 
•  Se você estiver grávida; 
•  Se você amamenta seu filho; 
•  Se o medicamento for administrado em uma criança.

Se qualquer uma destas condições se aplicar a você, informe ao seu médico antes de administrar Sandimmun.

• Sandimmun suprime o sistema imunológico, causando risco elevado de desenvolvimento de cânceres, principalmente de pele e do sistema linfoide. Portanto, você deve utilizar roupas adequadas e utilizar protetor solar com alto fator de proteção com frequência para limitar sua exposição à luz do sol e à luz UV; 
• Ao suprimir o sistema imunológico, Sandimmun também pode afetar a capacidade do seu organismo de combater infecções. Caso você apresente qualquer sintoma de infecção (por exemplo, febre ou dor de garganta), você deve informar ao seu médico imediatamente; 
• Se você apresentar problemas no fígado; 
• Se você apresentar problemas nos rins. Seu médico realizará exames de sangue com frequência e poderá ajustar a sua dose, caso seja necessário; 
• Se ocorrer aumento na pressão arterial. Seu médico irá medir sua pressão arterial frequentemente e poderá lhe dar um anti-hipertensivo, caso seja necessário;
•  Sandimmun pode reduzir a quantidade de magnésio no seu organismo. Por esta razão, seu médico pode prescrever a você suplementos de magnésio, principalmente após sua cirurgia, caso tenha sido transplantado; 
• Se você apresentar níveis elevados de potássio no sangue; 
• Se você tiver gota; 
• Se você precisar receber uma vacina, antes consulte o seu médico; 
• Qualquer outro medicamento que você receba.

Caso você apresente alguma das situações acima, informe ao seu médico imediatamente.

Monitoramento durante o seu tratamento com o Sandimmun

Seu médico irá avaliar: 

• Os níveis de ciclosporina no seu sangue; 
• Sua pressão arterial, regularmente, antes do início do tratamento e durante o tratamento; 
• A função de seus rins e fígado; 
• Seus lipídeos séricos. 

Pergunte ao seu médico caso tenha dúvidas sobre como Sandimmun funciona ou por que este medicamento foi prescrito a você. 

Informações importantes sobre um dos excipientes de Sandimmun

Sandimmun concentrado para solução de infusão contém óleo de rícino H-polioxietilado e pode causar reações alérgicas severas.

Sandimmun concentrado para solução de infusão contém 34,4 v/v de álcool etílico (27,8 w/v). Uma dose de 100 mg de concentrado de Sandimmun contém 545 mg de álcool etílico, o que equivale a 14 mL de cerveja ou 6 mL de vinho, supondo-se um volume de 5% e 12% de álcool etílico, respectivamente.

O álcool pode ser prejudicial para pessoas que sofrem de alcoolismo, epilepsia, lesão cerebral ou doença hepática, bem como para gestantes, lactantes e crianças.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Reações Adversas do Sandimmun

Assim como todos os medicamentos, Sandimmun pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

A dose deste medicamento deve ser cuidadosamente determinada pelo seu médico. O medicamento em excesso pode afetar seus rins. Portanto, você será submetido a exames de sangue e deverá realizar visitas ao hospital regularmente, principalmente após o transplante. Isto proporcionará a você a oportunidade de conversar com o médico sobre seu tratamento e relatar qualquer problema que você apresente.

Algumas reações adversas podem ser sérias

Assim como outros medicamentos que suprimem o sistema imunológico, a ciclosporina pode afetar a capacidade do seu organismo de combater infecções e pode causar tumores ou outros cânceres, principalmente da pele. Caso você apresente alterações na visão, perda ou falta de coordenação, perda de memória, dificuldade para falar ou entender o que os outros falam e fraqueza muscular, estes podem ser sinais e sintomas de uma infecção no cérebro chamada de leucoencefalopatia multifocal progressiva.

•  Distúrbios cerebrais com sinais como crises epilépticas, confusão, desorientação, sensibilidade reduzida, alterações da personalidade, agitação, insônia, distúrbios na visão, cegueira, coma, paralisia de parte ou de todo o corpo, rigidez no pescoço, falta de coordenação com ou sem anormalidades na fala ou nos movimentos oculares; 
•  Inchaço do fundo do olho que pode estar associado com visão turva e possível comprometimento visual devido ao aumento da pressão no interior da cabeça (hipertensão intracraniana benigna); 
•  Problemas e danos hepáticos, com ou sem amarelamento da pele e olhos, náusea, perda de apetite e urina escura; 
•  Distúrbio renal, com ou sem micção muito reduzida; 
•  Baixo nível de hemácias ou plaquetas, o que pode estar associado a pele pálida, cansaço, falta de ar, urina escura (sinal de quebra de hemácias), hematomas ou sangramento sem motivos claros, confusão, desorientação, estado de alerta mental reduzido e problemas renais. 

Caso você apresente qualquer um desses efeitos, informe ao seu médico imediatamente. 

Algumas reações adversas são muito comuns

Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são:

Perda de apetite, nível glicêmico elevado, tremor involuntário no corpo, cefaleia, pressão arterial elevada, náusea, vômitos, dor abdominal, constipação, diarreia, crescimento excessivo das gengivas, crescimento excessivo de pelos no corpo e rosto e distúrbios renais. 

Algumas reações adversas são comuns 

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são:

Baixo nível de leucócitos, convulsões, dormência ou formigamento, rubores, úlcera estomacal, distúrbios hepáticos, acne, erupção cutânea, febre e inchaço geral. 

Algumas reações adversas são incomuns/raras 

Reações adversas incomum/rara (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)/(ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) é: ciclo menstrual anormal. 

Outras reações adversas com frequência desconhecida

Há reações adversas cuja frequência é desconhecida. A frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis.

Baixo nível de hemácias, baixo nível de plaquetas no sangue, alto nível de lipídeos no sangue, alto nível de ácido úrico ou potássio no sangue, baixos níveis de magnésio no sangue, distúrbio no nervo com sensação de dormência ou formigamento nos dedos das mãos e dos pés, enxaqueca ou cefaleia severa geralmente acompanhada por náusea, vômitos e sensibilidade à luz, inflamação no pâncreas com dor abdominal superior severa, crescimento excessivo de cabelo, dor ou fraqueza muscular, espasmos musculares, dor nos membros inferiores, aumento dos seios em homens e mulheres, cansaço e ganho de peso.

Se qualquer dessas reações afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Sandimmun

Idosos

A experiência com o uso de Sandimmun. em idosos é limitada. Sua função renal deve ser monitorada com atenção especial.

Crianças e adolescentes

A experiência com o uso de Sandimmun em crianças ainda é limitada. Crianças a partir de 1 ano de idade receberam Sandimmun na posologia padrão e não apresentaram problemas específicos. Em diversos estudos, pacientes pediátricos necessitaram e toleraram doses mais altas de Sandimmun por kg de peso corpóreo, do que as doses utilizadas em adultos.

Gravidez e amamentação

Peça a orientação do seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento.

Seu médico discutirá com você os possíveis riscos de administrar Sandimmun durante a gravidez.

Informe seu médico caso esteja grávida ou planeja engravidar. A experiência com o uso de Sandimmun durante a gravidez é limitada. Em geral, Sandimmun não deve ser administrado durante a gravidez. Se for necessário utilizar este medicamento, seu médico discutirá com você sobre os benefícios e possíveis riscos de utilizá-lo durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico se está amamentando.

A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Sandimmun, pois a ciclosporina, o princípio ativo do Sandimmun, passa para o leite e pode afetar seu bebê.

Composição do Sandimmun

Apresentação

Sandimmun 50 mg/mL – embalagens contendo 10 ampolas de concentrado para solução de infusão intravenosa de 1 mL ou 5 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada mL do concentrado para solução de infusão intravenosa de Sandimmun contém:

50 mg de ciclosporina.

Excipientes:

óleo de rícino H-polioxietilado e álcool etílico.

Superdosagem do Sandimmun

Informe o seu médico imediatamente ou vá ao pronto-socorro mais próximo se achar que recebeu o medicamento em excesso. Você poderá precisar de cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Sandimmun

Informe ao seu médico ou farmacêutico caso utilize ou tenha utilizado recentemente qualquer outro medicamento.

Lembre-se também dos medicamentos não prescritos pelo médico. Pode ser necessário ajustar a dose, tomar outras precauções ou, em alguns casos, parar de tomar um dos medicamentos.

Peça orientação ao seu médico caso precise de tratamento concomitante:

• Com medicamentos que possam afetar os níveis de potássio, por exemplo, medicamentos que possuam potássio ou suplementos de potássio, diuréticos chamados de “diuréticos poupadores de potássio”, determinados antihipertensivos;
• Com metotrexato, um medicamento utilizado para tratar tumores, psoríase grave e artrite reumatoide grave;
• Com medicamentos que podem aumentar ou reduzir os níveis séricos de Sandimmun. O médico pode verificar a concentração de ciclosporina no seu sangue ao iniciar ou descontinuar outro tratamento médico;
• Com outros medicamentos que podem afetar os rins, por exemplo, antibacterianos aminoglicosídeos (gentamicina, tobramicina), antifúngicos que contêm anfotericina B, antibacterianos que contêm ciprofloxacina, agentes utilizados contra infecção no trato urinário e que contêm trimetoprima, anticancerígenos que contêm melfalana, medicamentos utilizados para reduzir a quantidade de ácido no estômago (inibidores da secreção de ácido do tipo antagonista do receptor H2), tacrolimo, analgésicos (anti-inflamatórios não-esteroidais como o diclofenaco) e derivados do ácido fíbrico (utilizados para reduzir a gordura no sangue);
• Com nifedipina (utilizada para tratar hipertensão arterial e dor cardíaca), você pode apresentar inchaço na gengiva, a qual se expande até os dentes;
• Com medicamentos que a concentração pode aumentar quando utilizados com Sandimmun, incluindo alisquireno (para tratamento de pressão alta), digoxina (utilizada para tratar problemas cardíacos), agentes redutores de colesterol (inibidores da HMG-CoA redutase, também chamados de estatinas), prednisolona, etoposídeo (utilizado no tratamento de câncer), bosentana (utilizados para reduzir a pressão arterial), dabigatran (anticoagulante oral utilizado para previnir AVC), repaglinida (antidiabético oral), imunossupressores (everolimo, sirolimo), ambrisentana e anticancerígenos específicos chamados antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina).

Medicamentos que podem reduzir as concentrações de Sandimmun:

Barbitúricos (medicamentos que ajudam a dormir), determinados anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenitoína), octreotida (conhecido com Sandostatin), medicamentos antibacterianos utilizados para tratar a tuberculose, orlistate (utilizado para auxiliar na perda de peso), fitoterápicos que contêm erva de São João, ticlopidina (utilizada após AVC), determinados anti-hipertensivos (bosentana) e antifúngicos utilizados para tratar infecções nos dedos dos pés e nas unhas (terbinafina).

Medicamentos que podem aumentar as concentrações de Sandimmun:

Antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina, azitromicina), antifúngicos (voriconazol, itraconazol), medicamentos utilizados para problemas cardíacos ou pressão arterial elevada (diltiazem, nicardipina, verapamil, amiodarona), metoclopramida (utilizada para acabar com enjoo), contraceptivos orais, danazol (utilizado para tratar distúrbios menstruais), medicamentos para tratar gota (alopurinol), ácido cólico e seus derivados (utilizados para tratar cálculos biliares), inibidores de protease utilizados para tratar o HIV, imatinibe (utilizado para tratar leucemia ou tumores) e colchicina.

Uso de Sandimmun com alimentos e bebidas

Não use Sandimmun com toranja ou suco de toranja (grapefruit), pois isto pode alterar o efeito de Sandimmun.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Sandimmun

Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja (grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da Ciclosporina (substância ativa).

Ação da Substância Sandimmun

Resultados da Eficácia

Transplante de órgãos sólidos

Foi demonstrada a eficácia em 13 estudos globais que avaliaram o sucesso na taxa de transplantes utilizando Ciclosporina (substância ativa) em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram realizados estudos clínicos em diversas regiões (Europa, Austrália e América do Norte).

Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentes órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado, coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou de pâncreas. Nos estudos clínicos realizados, a dose de Ciclosporina (substância ativa) utilizada nos pacientes submetidos a transplante variou de 10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6 a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção.

Os estudos clínicos são apresentados nas Tabelas 1 a 4 a seguir.

Transplante de rins e pâncreas

A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e a Tabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1 também inclui os pacientes submetidos a transplante de pâncreas.

Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que a Ciclosporina (substância ativa) administrada em combinação com esteroides é um tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida em um ano após enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) em comparação à terapia controle.

Tabela 1. Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos europeus e estudo clínico australiano:

RU:

Reino Unido;

CsA

: Ciclosporina (substância ativa);

AZA:

azatioprina;

CS

: corticosteroides;

ALG

: globulina antilinfócito;

Pred

: prednisona;

MP

: metilprednisolona;

IV

: intravenoso;

N

: número de pacientes.

Tabela 2. Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos norte-americanos:

TDD:

drenagem do ducto torácico;

CsA

: Ciclosporina (substância ativa);

CS

: corticosteroides;

Pred

: prednisona;

ATG

: globulina antilinfócito;

AZA

: azatioprina; ^a.

CsA: 

administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente^b.

CsA: 

administrada 2-30 dias antes do transplante, sem TDD^c.

CsA: 

administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente sem TDD.

Transplante hepático

No transplante hepático (vide Tabela 3), os estudos clínicos demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dos pacientes foi mais alta no grupo que recebeu Ciclosporina (substância ativa) do que nos controles históricos que estavam sob regimes imunossupressores prévios.

A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreram imediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram causadas por procedimentos em órgãos e para preservação) ou a recidiva da doença inicial.

Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao se aumentar a administração de esteroides. Por outro lado, foram observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com redução da dose de Ciclosporina (substância ativa).

Os estudos clínicos demonstraram que a terapia com Ciclosporina (substância ativa) e esteroides apresenta uma vantagem considerável em comparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.

Tabela 3. Transplante de órgãos sólidos – Estudos hepáticos:

CsA

: Ciclosporina (substância ativa) /

CS

: Corticosteroides /

TDD

: Drenagem de ducto torácico.

Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar

No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dos pacientes foram significativamente mais altas nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) do que nos pacientes do grupo controle. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco não apresentaram episódios de rejeição após o transplante.

No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano foi de 67% nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa). Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade e nefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de Ciclosporina (substância ativa). Infecções pulmonares sérias foram observadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.

Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonar estão resumidos na Tabela 4 a seguir:

Tabela 4. Transplante de órgãos sólidos – Estudos Cardíacos e Cardíacos-pulmonares:

CsA:

ciclosporina;

Pred:

prednisona;

ATG:

globulina antittemócito;

AZA:

azatioprima.

Transplante de medula óssea

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional) em receptores de transplante de medula óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudos realizados na Europa e nos EUA com um total de 227 pacientes.

Foram realizados sete estudos para a prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus (UE 1-5) e um centro dos EUA (EUA n° 6) realizaram estudos não randomizados “abertos” para a prevenção da GVHD.

Um estudo randomizado (EUA n° 3) foi realizado para a prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUA N° 11) foi realizado para o tratamento da GVHD aguda.

Seis pacientes no estudo (EUA n° 6) receberam Ciclosporina (substância ativa) na tentativa de reverter a GVHD aguda e grave estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam tratamento anterior com Ciclosporina (substância ativa) e a GVHD foi resistente a outras terapias.

Os resultados destes estudos foram comparados a estudos da terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles históricos nos estudos abertos) e a um estudo da terapia com esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227 pacientes: 204 pacientes haviam recebido BMT e haviam recebido tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebido tratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes com incompatibilidade ao HLA nestes estudos.

A dose de Ciclosporina (substância ativa) variou nos diferentes estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5 mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante os primeiros dias e, então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria dos centros manteve a dose inalterada e a reduziram após vários meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses.

A dose de Ciclosporina (substância ativa) utilizada para o tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose foi reduzida gradualmente com o passar do tempo e foi descontinuada em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, Ciclosporina (substância ativa) era administrada uma ou duas vezes ao dia, porém, em um centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos estudos, caso a formulação I.V. da Ciclosporina (substância ativa) fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose oral.

Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma redução da gravidade e talvez da frequência da GVHD, com uma sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam Ciclosporina (substância ativa) e com enxertos compatíveis em aproximadamente 70% dos casos.

Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de apenas 52% para uma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menor do que a observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis (fatal em gt;25% dos casos).

Os resultados de eficácia dos estudos realizados nos EUA corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e demonstram que a Ciclosporina (substância ativa) é, no mínimo, tão eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na prevenção da GVHD no BMT, com um tempo significativamente mais rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% de desenvolvimento da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O estudo EUA n° 6 também demonstrou que a Ciclosporina (substância ativa) reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos pacientes que não receberam tratamento anterior com Ciclosporina (substância ativa) e resistentes a outras terapias.

Indicações não relacionadas a transplante

Uveíte endógena, incluindo uveíte de Behçet

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) foi demonstrada em 11 estudos não controlados abertos da Europa, dos EUA, do Japão, da África e da Ásia, incluindo 242 pacientes com uveíte endógena, sendo que na maioria destes pacientes a terapia convencional falhou ou causou eventos adversos inaceitáveis.

Em 4 estudos controlados mascarados de Israel, do Japão, dos Países Baixos e dos EUA, 202 pacientes foram designados randomicamente para receber Ciclosporina (substância ativa) (97 pacientes) ou terapia convencional – prednisolona, clorambucil, colchicina – (92 pacientes) ou placebo (13 pacientes).

Dos 339 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa), 161 receberam o diagnóstico de uveíte de Behçet e os outros 178 receberam, predominantemente, o diagnóstico de uveíte intermediária ou posterior de etiologia não infecciosa.

Havia 201 pacientes do sexo masculino e 138 do sexo feminino; a idade média foi de 35,8 anos. A maioria dos pacientes que recebiam Ciclosporina (substância ativa) receberam uma dose de reforço inicial de 5 a 10 mg/kg/dia, seguida por uma redução da dose de acordo com a atividade inflamatória ocular e com a tolerabilidade. Melhora da acuidade visual desde o basal foi o desfecho primário utilizado mais comumente no programa clínico, e a incidência de ataques oculares foi utilizada para a uveíte de Behçet.

Mais de 60% dos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) apresentaram melhora na acuidade visual desde o basal em comparação à melhora em 3 e 6 meses após o início da terapia com Ciclosporina (substância ativa).

O fator limitante inicial para a melhora na acuidade na maioria dos outros 40% foram as alterações irreversíveis que ocorreram durante o processo da doença antes do início da terapia com Ciclosporina (substância ativa).

A incidência de ataques oculares em pacientes com uveíte de Behçet foi significativamente reduzida (p=0,001) nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) em comparação aos pacientes tratados com colchicina.

Síndrome nefrótica

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional) foi demonstrada em quatro estudos randomizados controlados e 5 estudos não controlados. Os resultados clínicos desses nove estudos clínicos foram analisados ao se reunir dados de todos os estudos (controlados e não controlados).

Dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo (9515 e 9516) e um estudo multicêntrico para comparar a Ciclosporina (substância ativa) e a ciclofosfamida em pacientes com resistência a esteroides (9508) tiveram de ser interrompidos prematuramente devido à falta de pacientes adequados que concordaram em receber placebo ou um agente citostático.

Uma coleta retrospectiva dos dados de pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) foi realizada em um estudo intitulado OL 03. Os pacientes adultos e pediátricos incluídos nestes estudos eram predominantemente resistentes ou dependentes de esteroides ou pacientes com sinais de toxicidade de esteroides que necessitavam de tratamento alternativo.

Os estudos controlados incluíram 47 pacientes dos quais 43 eram crianças (definidos como pacientes com até 16 anos de idade). Estes pacientes apresentavam glomeruloesclerose segmentar focal (GESF), nefropatia com alteração mínima (LGM) e glomerulonefrite membranosa (GM) e eram dependentes ou resistentes a esteroides. Outros 24 pacientes adultos com nefropatia por IgA (uma entidade que pode apresentar síndrome nefrótica, muito comum em pacientes de origem asiática) também foram estudados.

Os estudos compararam a Ciclosporina (substância ativa) com ciclofosfamida (OL9511), clorambucil (OL9505), placebo (OL9509) ou “nenhum tratamento” ou tratamento paliativo (OL9510).

Os estudos não controlados estudaram 361 pacientes adultos e 178 pacientes pediátricos (1-17 anos) com GESF, LGM e síndrome nefrótica com GM e que eram dependentes ou resistentes a esteroides.

Outros 9 pacientes adultos e 27 pediátricos com formas de GESF que apresentavam recidiva com frequência e síndrome nefrótica com LGM foram estudados.

Dos 9 estudos descritos neste documento, sete incluíram pacientes pediátricos com 1 a 17 anos de idade. Um estudo controlado (OL9505) e um estudo não controlado (OL9504) foram realizados exclusivamente na população pediátrica.

No total, 398 crianças (319 tratadas com Ciclosporina (substância ativa)) foram incluídas nestes estudos.

Os resultados de eficácia e segurança dos estudos realizados com crianças foram semelhantes aos da população adulta.

A maioria dos pacientes dependentes de esteroides atingiu remissão completa. A eliminação da Ciclosporina (substância ativa) é afetada pela idade dos pacientes. Os pacientes pediátricos eliminam o medicamento mais rapidamente do que os adultos com base no peso corporal.

Assim, os pacientes pediátricos precisam de doses mais altas de Ciclosporina (substância ativa) por quilograma do peso corporal para atingir concentrações séricas do medicamento semelhantes às observadas em adultos.

Artrite reumatoide

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) no tratamento da artrite reumatoide grave foi avaliada em 5 estudos clínicos que envolveram 728 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) e 273 pacientes tratados com placebo.

Um resumo dos resultados é apresentado para as taxas de “responsivos” por grupo de tratamento, sendo que um responsivo é definido como um paciente que concluiu o estudo com uma melhora de 20% nas contagens de articulações sensíveis e inchadas e uma melhora de 20% em 2 de 4 taxas globais do investigador, globais do paciente, incapacidade e velocidade de hemossedimentação (VHS) para os Estudos 651 e 652 e em 3 de 5 taxas globais do investigador, global do paciente, incapacidade, escala analógica visual de dor e VHS para os Estudos 2008, 654 e 302.

O estudo 651 incluiu 264 pacientes com artrite reumatoide ativa com, no mínimo, 20 articulações envolvidas, os quais apresentaram falha em pelo menos um importante medicamento para AR, utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2 para um dos três grupos a seguir:

• Ciclosporina (substância ativa) a uma dose de 2,5-5 mg/kg/dia;
• Metotrexato a uma dose de 7,5-15 mg/semana;
• Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas.

A dose média de Ciclosporina (substância ativa) na última visita era de 3,1 mg/kg/dia.

O estudo 652 incluiu 250 pacientes com AR ativa com gt; 6 articulações dolorosas ou inchadas ativas e que apresentaram falha em pelo menos um importante medicamento para AR. Os pacientes foram randomizados utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2 para 1 dos 3 braços de tratamento a seguir:

• 1,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa);
• 2,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa);
• Placebo.

A duração do tratamento era de 16 semanas. A dose média de Ciclosporina (substância ativa) para o grupo 2 na última visita era de 2,92 mg/kg/dia. 

O estudo 2008 incluiu 144 pacientes com AR ativa com gt; 6 articulações ativas e que apresentaram falha no tratamento com aspirina e sais de ouro ou penicilina. Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento:

• 2,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) com ajustes após o primeiro mês para atingir um nível alvo mínimo;
• Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de Ciclosporina (substância ativa) na última visita era de 3,63 mg/kg/dia.

O estudo 654 incluiu 148 pacientes que permaneceram com contagens de 6 ou mais articulações ativas apesar do tratamento com as doses máximas toleradas de metotrexato por, no mínimo, três meses.

Os pacientes continuaram a utilizar sua dose atual de metotrexato e foram randomizados para receber, adicionalmente, um dos medicamentos a seguir:

• 2,5 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) com aumentos de dose de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 2 e 4, caso não houvesse evidência de toxicidade, e aumentos de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 8 e 16 caso ocorresse uma redução lt; 30% na contagem de articulações ativas sem nenhuma toxicidade significativa; reduções da dose podiam ser realizadas a qualquer momento no caso de toxicidade;
• Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de Ciclosporina (substância ativa) na última visita era de 2,8 mg/kg/dia (faixa: 1.3-4.1).

O estudo 302 incluiu 299 pacientes com AR ativa severa, sendo que 99% destes apresentavam intolerância ou não eram responsivos a no mínimo um importante medicamento para AR utilizado anteriormente.

Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento:

• Ciclosporina (substância ativa) microemulsão;
• Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).

Os dois grupos iniciavam com uma dose de 2,5 mg/kg/dia, a qual era aumentada após 4 semanas no caso de ineficácia, sendo que os aumentos eram de 0,5 mg/kg/dia a no máximo 5 mg/kg/dia. A dose era reduzida a qualquer momento no caso de toxicidade. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de Ciclosporina (substância ativa) na última visita era de 2,91 mg/kg/dia (faixa: 0,72-5,17) para Ciclosporina (substância ativa) microemulsão e 3,27 mg/kg/dia (faixa: 0,73-5,68) para Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).

Figura 1. Eficácia da Ciclosporina (substância ativa) no tratamento de artrite reumatoide severa em 5 estudos clínicos (651, 652, 2008, 654 e 302):

Psoríase

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) foi demonstrada em 1.270 pacientes com psoríase grave em 13 estudos clínicos. Três principais estudos duplo-cegos, controlados por placebo e que incluíram um total de 296 pacientes, dentre os quais 199 foram tratados com Ciclosporina (substância ativa) e 97 com placebo, foram realizados durante um período de tratamento de 12-16 semanas (Estudos US299, US501 e US502); estudos menores controlados por placebo (Estudos OL8002, OL8003, OL8006 e CyA40) e que incluíram 105 pacientes, dos quais 53 foram tratados com Ciclosporina (substância ativa) e 52 com placebo, apoiaram o uso a curto prazo.

Dois estudos amplos (Estudos OL8013 e OL8014) e que incluíram 405 pacientes, dos quais 192 foram tratados com Ciclosporina (substância ativa) e 38 com etretinato, forneceram informações sobre a eficácia, a segurança e a tolerabilidade a longo prazo de diferentes doses de Ciclosporina (substância ativa).

As duas formulações de Ciclosporina (substância ativa) foram comparadas diretamente em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego que incluiu 309 pacientes (Estudo OLP302), corroborado por um estudo menor de PK que incluiu 39 pacientes (estudo N101) e por um estudo de investigação (Estudo OL8095) em que a formulação de microemulsão foi administrada intermitentemente a 41 pacientes.

Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com psoríase grave, nos quais a terapia convencional foi ineficaz ou inapropriada. Diversas medições primárias de eficácia foram utilizadas nos estudos clínicos, ou seja, as pontuações de avaliação geral e global avaliadas pelos investigadores, o tempo até a recidiva, a avaliação da área de superfície corporal (ASC), a avaliação do índice da área e severidade da psoríase (pontuação PASI).

Os resultados de uma análise agrupada dos 3 principais estudos duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos US299, US501 e US502) apresentaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI numa faixa que variou de 76% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 3 mg/kg/dia a 100% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 7,5 mg/kg/dia, sendo que 83% dos pacientes foram tratados com 5 mg/kg/dia.

O maior percentual de pacientes no grupo que recebeu placebo foi de 4%. Os resultados da análise agrupada de outros estudos (Estudos 8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013 e 8014) revelaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 55% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 2,5 mg/kg/dia a 87% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 5 mg/kg/dia.

Foi observada uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 72% dos 152 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão e em 62% dos 156 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) (Estudo OLP302); nos dois braços de tratamento, a dose inicial foi de 2,5 mg/kg/dia.

Dermatite atópica

A eficácia da Ciclosporina (substância ativa) sobre a dermatite atópica grave foi demonstrada em 2 estudos cruzados prospectivos, duplocegos e controlados por placebo realizados durante um período de tratamento de 8 semanas (SIM 79 e SIM 80) e em um estudo duplo-cego e controlado por placebo durante um período de tratamento de 6 semanas (SIM 24).

Uma dose de 5 mg/kg ao dia foi utilizada no decorrer destes três estudos. Três outros estudos abertos não controlados (SIM AD01, SIM AD02 e OL10085), um estudo randomizado e controlado para a determinação da dose (SIM AD 5-4-3/3-4-5) e um estudo de centro único (SIM SF04) foram realizados para examinar as taxas de recidiva após a retirada da Ciclosporina (substância ativa) ou para avaliar os efeitos da terapia a longo prazo e de diferente estratégias de dose.

Em um destes estudos (SIM SF04) foram administrados 5 mg/kg ao dia do medicamento durante 6 semanas e, então, as taxas de recidiva foram observadas durante outras 6 semanas; os pacientes que apresentaram recidiva receberam um segundo ciclo de Ciclosporina (substância ativa) e foram monitorados novamente quanto à ocorrência de recidiva.

Nos estudos a longo prazo (SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4- 5), a dose de Ciclosporina (substância ativa) foi ajustada de acordo com a resposta e com os efeitos colaterais. Em diversos estudos abertos, os pacientes iniciaram sob uma baixa dose de Ciclosporina (substância ativa) (2,5-3,0 mg/kg/dia), a qual era ajustada caso fosse necessário.

Em todos os estudos clínicos, com exceção do OL 10901 em que foi utilizada microemulsão de Ciclosporina (substância ativa), foi utilizada a formulação de Ciclosporina (substância ativa) baseada em óleo.

No total, 376 pacientes foram incluídos nestes 9 estudos; 296 pacientes foram tratados com Ciclosporina (substância ativa), 23 com placebo e 57 com Ciclosporina (substância ativa) e placebo nos dois estudos cruzados (SIM 79, SIM 80).

No total, 259 pacientes foram tratados com Ciclosporina (substância ativa) a curto prazo (89 durante 6 semanas e 170 durante 8 semanas); 117 pacientes foram envolvidos em estudos a longo prazo, sendo que 100 deles foram tratados por no mínimo 12 meses. Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com dermatite atópica grave e em quem a terapia convencional foi ineficaz ou inapropriada.

Nos estudos controlados e na maioria dos estudos abertos, as medições primárias de eficácia foram sobre a área de envolvimento cutâneo e a gravidade da doença cutânea. Outras medições incluíram as pontuações de coceira e de perda de sono.

Os resultados dos estudos controlados por placebo (SIM 79, SIM 80 e SIM 24) demonstraram que a Ciclosporina (substância ativa) foi eficaz na maioria dos pacientes com dermatite atópica grave; apenas 5 dos 80 pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) nestes estudos não responderam à terapia.

Os resultados dos estudos a longo prazo mostraram que a eficácia podia ser mantida utilizando-se doses menores que 5 mg/kg ao dia ao longo destes estudos, embora seja difícil avaliar os efeitos da evolução natural da doença nos resultados a longo prazo.

No estudo SIM SF04, 43% e 52% dos pacientes apresentaram recidiva 2 semanas após a interrupção do primeiro e do segundo ciclo da terapia com Ciclosporina (substância ativa), respectivamente; a taxa de recidiva aumentou para 71 e 87% após 6 semanas, respectivamente.

Características Farmacológicas

Princípio ativo

A Ciclosporina (substância ativa), baseada no princípio de microemulsão, reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à Ciclosporina (substância ativa), com um perfil de absorção mais consistente e menor influência da ingestão concomitante de alimentos.

A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a qual se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a correlação entre a concentração e a exposição à Ciclosporina (substância ativa) é muito maior quando a Ciclosporina (substância ativa) é administrada como Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão do que como Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).

A formação da microemulsão ocorre na presença de água, tanto na forma de bebida como na de fluido gástrico.

Grupo farmacoterapêutico:

agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC L04A D01).

Mecanismo de ação / farmacodinâmica

A Ciclosporina (substância ativa) (também conhecida como Ciclosporina (substância ativa) A) é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É um potente agente imunossupressor que prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado ou pulmão em animais.

Diversos estudos sugerem que a Ciclosporina (substância ativa) inibe o desenvolvimento das reações de células mediadoras, incluindo-se imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos dependentes de célula T.

No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T, TCGF). Ao que parece, a Ciclosporina (substância ativa) bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas, desencadeada por antígenos, pelas células T ativadas.

Todas as evidências sugerem que a Ciclosporina (substância ativa) atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos, a Ciclosporina (substância ativa) não deprime a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com ciclospórina são menos propensos a infecções do que aqueles tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.

Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos, usando-se Ciclosporina (substância ativa) para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A Ciclosporina (substância ativa) foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus positivo ou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante de fígado.

Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com Ciclosporina (substância ativa) em diversas afecções consideradas ou reconhecidas como de origem autoimune.

Farmacocinética

Quando se administra Ciclosporina (substância ativa), proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à Ciclosporina (substância ativa) (AUCB), perfil de absorção mais consistente e menos influência da ingestão concomitante de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).

Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente mais baixa na farmacocinética da Ciclosporina (substância ativa) e correlação mais forte entre a concentração mínima e a exposição total (AUCB).

Como consequência dessas vantagens adicionais, o horário de administração da Ciclosporina (substância ativa) e precisa mais levar em consideração o horário das refeições. Além disso, Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão produz uma exposição mais uniforme à Ciclosporina (substância ativa) durante todo o dia e de um dia para outro, no esquema de manutenção.

Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional) para Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão, as concentrações mínimas no sangue total são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo desejado.

Em comparação com Ciclosporina (substância ativa) na forma farmacêutica convencional (com um pico de concentração plasmática atingido entre 1 a 6 horas), Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão é absorvida mais rapidamente (produzindo um tmáx médio 1 hora antes e uma C_máx média 59% mais elevada) e apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.

A Ciclosporina (substância ativa) distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% estão ligados às proteínas, principalmente lipoproteínas.

A Ciclosporina (substância ativa) é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina; somente 0,1% é excretada na urina, na forma não alterada.

Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a meia-vida terminal da Ciclosporina (substância ativa), conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A meia-vida terminal oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em pacientes com doença hepática grave.

Insuficiência renal

Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4 horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL (intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). O volume médio de distribuição (Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração) sistêmico foi 0,369 L/h/kg.

Este clearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de aproximadamente dois terços do clearance sistêmico médio (0,56 L/h/kg) em pacientes com rins funcionando normalmente. A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação da Ciclosporina (substância ativa).

Insuficiência hepática

Em um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vida terminal foi de 20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4 a 11,0 horas em indivíduos sadios).

Dados de segurança pré-clínicos

A Ciclosporina (substância ativa) não apresentou evidências de efeitos mutagênicos e teratogênicos em teste padrão de sistemas com aplicação oral (doses orais diárias de até 17 mg/kg em ratos e até 30 mg/kg em coelhos).

Em doses tóxicas (doses orais diárias em ratos de 30 mg/kg e em coelhos de 100 mg/kg), a Ciclosporina (substância ativa) se mostrou embriotóxica e fetotóxica conforme indicado pelo aumento pré-natal e pós-natal de mortalidade e pela redução do peso fetal, juntamente com relatos de retardo do desenvolvimento esquelético.

Em dois estudos publicados, coelhos expostos a Ciclosporina (substância ativa) in utero (10 mg/kg/dia subcutâneo) demonstraram redução no número de néfrons, hipertrofia renal, hipertensão sistêmica e progressiva insuficiência renal até 35 semanas de idade.

Ratas grávidas que receberam 12 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) intravenosa (duas vezes a dose intravenosa humana recomendada) tiveram fetos com incidência aumentada de defeito no septo ventricular.

Estes achados não foram demonstrados em outras espécies e a relevância destes para humanos é desconhecida. Estudos carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e camundongos. No estudo de 78 semanas, em camundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg/dia, a evidência estatisticamente significativa foi a tendência de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência de carcinomas hepatocelulares em machos, com a dose intermediária, excedeu significativamente o valor do grupo controle.

No estudo de 24 meses conduzido em ratos, com doses diárias de 0,5, 2 e 8 mg/kg, a incidência de adenomas de células das ilhotas pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas não apresentaram relação com a dose.

Em estudos com ratos machos e fêmeas, não se observaram efeitos adversos na fertilidade.

A Ciclosporina (substância ativa) não pareceu ser mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses, dominância letal em camundongos e no teste de reparação de DNA em esperma de camundongos tratados.

Um estudo que analisou a troca de cromátides-irmãs (SCE – sister cromatide exchange) induzidas pela Ciclosporina (substância ativa), usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é indução de SCE) com concentrações altas neste sistema.

O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações reconhecidas da imunossupressão em receptores de órgãos transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas não-Hodgkin e o carcinoma de pele.

O risco de neoplasia durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) é mais alto do que o normal na população saudável, mas similar à dos pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras.

Também foi demonstrado que a redução ou descontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.

Cuidados de Armazenamento do Sandimmun

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após preparo, manter de 20 a 25°C por 24 horas. 

Características físicas

A solução de Sandimmun é límpida, marrom amarelada e oleaginosa. 

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Sandimmun

MS – 1.0068.0020

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.