Bula do Sigmatriol

• Osteoporose;
• Osteodistrofia renal em pacientes com insuficiência renal crônica, em especial aqueles submetidos a hemodiálise;
• Hipoparatireoidismo ou baixo funcionamento da glândula paratireóide pós-operatório;
• Hipoparatireoidismo idiopático;
• Pseudo-hipoparatireoidismo;
• Raquitismo dependente de vitamina D;
• Raquitismo hipofosfatêmico (com baixas quantidades de fostato) resistente à vitamina D.

Como o Sigmatriol funciona?

O calcitriol é um dos principais metabólitos ativos da vitamina D3. O calcitriol promove a absorção intestinal do cálcio e regula a mineralização óssea. O efeito farmacológico de uma dose única de calcitriol dura de 3 a 5 dias. O calcitriol estimula a atividade osteoblástica (estimula as células do tecido ósseo cuja função é sintetizar a parte orgânica da matrix óssea no esqueleto) o que lhe confere efeito terapêutico na osteoporose.

Contraindicação do Sigmatriol

Sigmatriol está contra-indicado em todas as doenças associadas com hipercalcemia. O uso de Sigmatriol também está contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade aos componentes da fórmula ou às drogas da mesma classe terapêutica.

Também não deve ser administrado em pacientes com conhecida hipercalcemia associada à sarcoidose, hipervitaminose D, estados de má absorção, arteriosclerose obliterante, pedra nos rins, calcificação metastática e sarcoidoses.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Sigmatriol

Esquema posológico geral

A dose diária recomendada de Sigmatriol deve ser cuidadosamente determinada em função do nível sérico de cálcio de cada paciente. O tratamento com Sigmatriol deve ser iniciado sempre com as doses mais baixas possíveis, aumentando-as somente com rigoroso controle do cálcio sérico. Uma vez determinada a dosagem ideal de Sigmatriol, deverão ser controlados mensalmente os níveis séricos de cálcio (ou como abaixo especificado para as indicações individuais). Amostras para análise sérica de cálcio deverão ser coletadas sem auxílio de torniquete.

Logo que estes níveis se situem em 1mg/100 ml (250mcmol/l) acima do normal (9-11mg/100 ml ou 2,25 2,75mcmol/l), ou a creatinina sérica aumente para gt; 120mcmol/l, a dose de Sigmatriol deverá ser substancialmente reduzida ou o tratamento interrompido até que seja alcançada a normocalcemia. Durante os períodos de hipercalcemia deve-se medir diariamente os níveis séricos de cálcio e fosfatos. Após a normalização dos valores poder-se-á continuar com a administração de Sigmatriol, porém numa dose diária inferior em 0,25mcg à dose precedente. Deve-se calcular a ingestão diária aproximada de cálcio com a dieta e, se necessário, ajustar o aporte.

O aporte adequado de cálcio mas não excessivo no início do tratamento (adultos: 800mg diários, aproximadamente) é um requisito indispensável para uma melhor eficácia do Sigmatriol. Caso haja necessidade, deve-se prescrever cálcio suplementar. Graças à melhor absorção gastrintestinal de cálcio com o uso do calcitriol, em alguns pacientes pode-se reduzir o seu aporte. Naqueles com propensão à hipercalcemia, são suficientes, em algumas ocasiões, somente doses baixas de cálcio ou, inclusive, eliminar a suplementação. A ingestão diária total de cálcio (seja proveniente de alimentos e, quando necessário, de medicamentos) deve ser de, aproximadamente, 800mg e não exceder a 1.000mg.

Esquemas posológicos especiais

Osteoporose:

A dose recomendada de Sigmatriol é de 0,25mcg, duas vezes ao dia. Os níveis séricos de cálcio e de creatinina devem ser determinados a cada 4 semanas, 3 meses e 6 meses e, posteriormente, em intervalos de 6 meses.

Osteodistrofia renal (pacientes em diálise):

A dose inicial é de 0,25mcg. Para os pacientes normocálcicos ou com hipercalcemia leve são suficientes 0,25mcg a cada dois dias. Caso não seja observada uma resposta satisfatória dos parâmetros clínicos e bioquímicos, no prazo de duas a quatro semanas, poder-se-á elevar a posologia em 0,25mcg diária, a intervalos de 2 a 4 semanas. Durante este período devem ser determinados os níveis séricos de cálcio pelo menos duas vezes por semana. A maioria dos pacientes em hemodiálise responde a uma dose de 0,5 a 1,0mcg diários.

Hipoparatireoidismo e raquitismo:

A dose inicial recomendada de Sigmatriol é de 0,25mcg/dia, administrada pela manhã. Caso não se observe uma influência satisfatória nos parâmetros bioquímicos, a dose pode ser aumentada em intervalos de duas a quatro semanas. Durante este período os níveis séricos de cálcio devem ser determinados pelo menos duas vezes por semana e, se a hipercalcemia for notada, Sigmatriol deve ser imediatamente descontinuado até que a normocalcemia seja restabelecida. Muitos pacientes adultos, pacientes pediátricos (acima de 6 anos) e pacientes idosos responderam melhor a uma dosagem de 0,5mcg a 2mcg ao dia.

Idosos:

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos. Deve-se, no entanto, observar as recomendações quanto ao controle dos níveis séricos de cálcio e de creatinina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Sigmatriol?

Tome a dose assim que se lembrar dela. Entretanto, se estiver próximo o horário da dose seguinte, salte a dose esquecida e continue o tratamento conforme prescrito ou posologia desta bula (escolher dependendo da natureza do medicamento: sob prescrição ou isento). Não utilize o dobro da dose para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Sigmatriol

Existe uma acentuada correlação entre o tratamento com calcitriol e o desenvolvimento de hipercalcemia ou elevada quantidade de cálcio na corrente sanguínea.

Em pacientes com problemas renais é freqüente a hipercalcemia. Um rápido aumento na ingestão de cálcio como resultado de alterações na dieta (por exemplo, consumo elevado de laticínios) ou a ingestão não controlada de preparações à base de cálcio pode levar à hipercalcemia. É absolutamente necessário, portanto, que os pacientes sigam rigorosamente as recomendações do médico sobre a dieta, fato que os familiares também devem ter conhecimento, e que sejam instruídos sobre como reconhecer os sintomas de hipercalcemia.

Os pacientes com raquitismo resistente a vitamina D (hipofosfatemia familiar), que estejam sendo tratados com calcitriol, devem prosseguir o tratamento com fosfatos por via oral, mas perguntar ao médico se haverá necessidade de variar a quantidades a serem ingeridas de fosfatos.

Durante a fase de normalização do tratamento com Sigmatriol, os níveis sangüineos de cálcio devem ser checados ao menos duas vezes por semana.

Sendo o calcitriol o principal metabólito da vitamina D, outras medicações à base de vitamina D não devem ser administradas concomitantemente ao calcitriol. Caso o paciente esteja recebendo ergocalciferol (vitamina D2) e mude para calcitriol, podem transcorrer vários meses para que o nível de ergocalciferol na corrente sangüínea retome aos valores normais.

Os pacientes com função renal normal tratado com calcitriol devem ingerir quantidades adequadas de líquido para evitar a desidratação. Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em pacientes sensíveis.

Reações Adversas do Sigmatriol

Sintomas agudos raros (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) incluem anorexia, cefaléia, vômito e constipação.

Efeitos crônicos raros (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) incluem distrofia, distúrbios sensoriais, por vezes febre com sede, poliúria, desidratação, apatia, interrupção do crescimento e infecções do trato urinário.

A incidência de efeitos adversos relatados com o uso clínico de calcitriol durante um período de 15 anos, em todas as indicações terapêuticas, é extremamente baixa em relação a cada efeito individual, incluindo a hipercalcemia, que ocorreu a uma razão de 0,001% ou menos, ou seja, as reações são muito raras.

A concomitância de hipercalcemia e hipofosfatemia pode acarretar calcificação dos tecidos moles, visível aos raios X.

Nos pacientes com a função renal normal, a hipercalcemia crônica pode estar associada a um aumento da creatinina sangüinea. Mas os níveis de cálcio no sangue excessivamente altos são normalizados poucos dias após a suspensão da medicação, ou redução da dose.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Sigmatriol

Gravidez e lectação

Calcitriol só deve ser administrado a mulheres grávidas se os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais para o feto.

A amamentação deve ser suspensa quando em tratamento com calcitriol em lactantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Composição do Sigmatriol

Cada cápsula gelatinosa mole contém

Calcitriol 0,25mcg.

Excipientes:

butilidroxianisol, butilidroxitolueno, óleo de coco, gelatina, glicerol, metilparabeno, propilparabeno, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, água purificada.

Superdosagem do Sigmatriol

Tratamento de hipercalcemia assintomática:

Uma vez que o calcitriol é um derivado da vitamina D, os sintomas de superdosagem são os mesmos que os desta vitamina. A ingestão de altas doses de cálcio e fosfatos junto com calcitriol pode dar origem a sintomas semelhantes. Uma concentração elevada de cálcio no paciente submetido à diálise pode contribuir para uma hipercalcemia;

Sintomas agudos de intoxicação por vitamina D:

Anorexia, cefaléia, vômito, constipação;

Sintomas crônicos de intoxicação por vitamina D:

Distrofia (fraqueza, perda de peso), distúrbios sensoriais, febre associada à sede, poliúria, desidratação, apatia, interrupção do crescimento e infecções do trato urinário. Ocorre hipercalcemia com calcificação metastática do córtex renal, miocárdio, pulmões e pâncreas.

No caso de superdosagem acidental podem ser adotadas as seguintes medidas terapêuticas:

Lavagem gástrica imediata, provocação de vômitos para impedir uma maior absorção e administração de óleo mineral para favorecer a eliminação fecal.

É aconselhável efetuar repetidas determinações do cálcio sérico. Caso persista a hipercalcemia sérica poderá proceder-se à administração de fosfatos e corticosteróides e induzir uma diurese forçada adequada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Sigmatriol

Devem-se observar estritamente as recomendações médicas sobre a dieta, principalmente no que diz respeito à ingestão suplementar de cálcio, e que o paciente se abstenha de ingerir por sua própria conta preparados contendo cálcio.

O tratamento concomitante com um diurético tiazídico aumenta o risco de hipercalcemia.

A dose de Calcitriol (substância ativa) deve ser cuidadosamente determinada em pacientes sob tratamento com digitálicos uma vez que, em tais pacientes, a hipercalcemia pode precipitar arritmias cardíacas.

Existe uma relação de antagonismo funcional entre os análogos da vitamina D, que promovem absorção de cálcio e os corticosteroides, que a inibem.

Os medicamentos que contém magnésio (por exemplo, os antiácidos) não devem ser administrados junto com o Calcitriol (substância ativa) aos pacientes submetidos à diálise crônica, já que poderão causar hipermagnesemia.

Uma vez que Calcitriol (substância ativa) interfere no transporte de fosfatos no intestino, rins e ossos, as doses dos produtos quelantes de fosfatos devem ser ajustadas de acordo com a concentração sérica de fosfatos (níveis normais: 2 – 5 mg/100 mL ou 0,65 – 1,62 mmol/L).

Pacientes com raquitismo resistente à vitamina D (hipofosfatemia familiar) devem continuar sua terapia com fosfato oral. No entanto, , a necessidade de modificação na suplementação de fosfato deve ser considerada devido a um possível estimulo na absorção intestinal de fosfato pelo Calcitriol (substância ativa).

Sequestradores de ácidos biliares, incluindo colestiramina e sevelamer podem reduzir a absorção intestinal das vitaminas lipossolúveis e, portanto, alterar a absorção intestinal de Calcitriol (substância ativa).

Ação da Substância Sigmatriol

Resultados de Eficácia

O Calcitriol (substância ativa) é um dos principais metabólitos ativos da vitamina D3 ^{1,2,3,10,11,12,13,14}. Normalmente é produzido pelos rins a partir de seu precursor, o 25-hidroxicolecalciferol (25-HCC). Sua produção fisiológica diária é, em geral, de 0,5 a 1,0 mcg e durante os períodos de maior atividade osteogênica (por exemplo: crescimento¹⁵ ou gravidez¹⁶) essa produção aumenta. O Calcitriol (substância ativa) promove a absorção intestinal do cálcio e regula a mineralização óssea17,18. O efeito farmacológico de uma dose única de Calcitriol (substância ativa) dura de três a cinco dias¹⁹.

O papel decisivo do Calcitriol (substância ativa) na regulação da homeostasia cálcica²⁰, que inclui efeito estimulante sobre a atividade osteoblástica no esqueleto^21,22, propicia uma sólida base farmacológica para seus efeitos terapêuticos na osteoporose^3,4.

Nos pacientes que apresentam acentuada insuficiência renal, a síntese endógena do Calcitriol (substância ativa) está diminuída ou até mesmo completamente ausente. Esta deficiência exerce um papel decisivo na gênese da osteodistrofia renal^23,24,25.

Nos pacientes com osteodistrofia renal, a administração oral de Calcitriol (substância ativa) normaliza a reduzida absorção intestinal do cálcio^{5,10,15,26,27,28}, a hipocalcemia^{10,15,26,27,28} e os níveis séricos elevados de fosfatase alcalina e hormônio paratireoideano^6,7,10,26. Da mesma forma, promove alívio da dor óssea e muscular^29,30,31,32 e corrige as alterações histológicas da osteíte fibrosa e outros distúrbios da mineralização³³.

O Calcitriol (substância ativa) reduz a hipocalcemia e seus sintomas clínicos³⁴ nos pacientes com hipoparatireoidismo pós-operatório, idiopático⁸ ou pseudohipoparatireoidismo⁹.

Nos pacientes com raquitismo dependente da vitamina D, as concentrações séricas de Calcitriol (substância ativa) são baixas ou nulas.

Devido à insuficiente produção renal de Calcitriol (substância ativa), o tratamento com Calcitriol (substância ativa) tem caráter substitutivo¹⁰.

Nos pacientes que sofrem de raquitismo resistente à vitamina D e hipofosfatemia nos quais as concentrações plasmáticas de Calcitriol (substância ativa) estão reduzidas, o tratamento com Calcitriol (substância ativa) reduz a eliminação tubular de fosfatos e, em conjunto com tratamento concomitante com fosfato, normaliza o desenvolvimento ósseo^35,36,37.

O tratamento com Calcitriol (substância ativa) tem demonstrado bons resultados nos pacientes com raquitismo de diferentes tipos, por exemplo, associado à hepatite neonatal, atresia biliar, cistinose ou uma carência alimentar de cálcio e vitamina D.

Referências bibliográficas

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⁴ Calcanis A, Goundis D, John J et al: Clinical Expert Report: Rocaltrol in Postmenopausal Osteoporosis. Research Report B-0163909, 28 June 1994.
⁵ Gallagher JC: Metabolic effects of synthetic Calcitriol (substância ativa) (Rocaltrol®) in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Metabolism 1990;39 Suppl 1:27-29.
⁶ Riggs BL and Nelson KI: Effect of long-term treatment with Calcitriol (substância ativa) on calcium absorption and mineral metabolism in post menopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1985;61(3):457-461.
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²⁰ DeLuca HF: Some new concepts emanating from a study of the metabolism and function of vitamin D. Nutr Rev 1980;38(5):169-182.
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²³ Haussler MR, Baylink DJ, Hughes MR, et al: The assay of 1?, 25-dihydroxyvitamin D3: physiologic and pathologic modulation of circulating hormone levels. Clin Endocrinol 1976;5(Suppl):151s-165s.
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³⁷ Chan JCM, et al: Hypercalcemia in children with disorders of calcium and phosphate metabolism during long-term treatment with 1,25-dihydroxyvitamin-D3. Pediatrics 1983;72:225-233.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Calcitriol (substância ativa) é a mais ativa forma conhecida da vitamina D3 em estimular o transporte de cálcio no intestino. Os efeitos biológicos de Calcitriol (substância ativa) são mediados pelo receptor de vitamina D, um receptor hormonal nuclear expresso na maioria dos tipos de células e que funciona como um fator de transcrição ativado por ligante que se fixa em locais específicos do DNA modificando a expressão de genes alvos. Os dois locais de ação conhecidos de Calcitriol (substância ativa) são intestino e ossos.

Um receptor-proteico ligante de Calcitriol (substância ativa) parece existir na mucosa do intestino humano. Evidências adicionais sugerem que Calcitriol (substância ativa) também aja nos rins e nas glândulas paratireóides. Em ratos urêmicos agudos foi demonstrado que Calcitriol (substância ativa) estimula a absorção de cálcio no intestino. Os rins de pacientes urêmicos não sintetizam adequadamente Calcitriol (substância ativa), o hormônio ativo formado a partir do seu precursor de vitamina D.

Hipocalcemia resultante e hiperparatireoidismo secundário são as maiores causas da doença metabólica óssea associada à insuficiência renal. No entanto, outras substâncias tóxicas ósseas que se acumulam na
uremia (por exemplo, o alumínio) podem também contribuir. O efeito benéfico de Calcitriol (substância ativa) na osteodistrofia renal parece ser resultado da correção da hipocalcemia e do hiperparatireoidismo secundário. É incerto que Calcitriol (substância ativa) produza outros efeitos benéficos independentes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração de uma dose oral única de 0,25 a 1,0 mcg, concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de duas a seis horas.

Distribuição

Durante a passagem pela corrente sanguínea, o Calcitriol (substância ativa) e outros metabólitos da vitamina D ligam-se a proteínas plasmáticas específicas.

Metabolismo

Calcitriol (substância ativa) é hidroxilado e oxidado nos rins e no fígado por uma isoenzima específica citocromo P450:CYP24A1. Diversos metabólitos com diferentes graus de atividade da vitamina D foram identificados.

Eliminação

A meia-vida de eliminação de Calcitriol (substância ativa) no plasma varia entre cinco a oito horas. A cinética de eliminação do Calcitriol (substância ativa) permanece linear até a dose de 96 mcg em um intervalo de dose amplo. O efeito farmacológico de uma dose única de Calcitriol (substância ativa) dura pelo menos quatro dias. O Calcitriol (substância ativa) é excretado pela bile e pode ser submetido à circulação enterohepática.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Em pacientes com síndrome nefrótica ou que fazem hemodiálise, as concentrações séricas de Calcitriol (substância ativa) estavam reduzidas e o tempo para o aparecimento de picos de concentração prolongados.

Cuidados de Armazenamento do Sigmatriol

Manter à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Cápsula de gelatina mole, bicolor, na cor branca opaca/marrom claro opaca, oval.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Sigmatriol

Reg. MS nº 1.0583.0712.

Farm. Resp.:

Dra. Maria Geisa Pimentel de Lima e Silva –
8.082 CRF/SP

Registrado por:

Germed Farmacêutica LTDA.
Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia / SP
CNPJ: 45.992.062/0001-65
Indústria brasileira.

Fabricado por:

Catalent Brasil Ltda.
Indaiatuba-SP

Venda sob prescrição médica.