Bula do Simbilex

Como o Simbilex funciona?

O Simbilex promove sedação (indução de um estado calmo) sem diminuição da frequência respiratória. Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. O inicio de ação deste medicamento ocorre em até 6 minutos e a meia vida (tempo necessário para que a quantidade da substância administrada na corrente sanguínea se reduza à metade) de eliminação é de cerca de 2 horas.

Contraindicação do Simbilex

Simbilex é contraindicado em pacientes com alergia conhecida à dexmedetomidina (substância ativa de Simbilex) ou qualquer excipiente da fórmula.

Como usar o Simbilex

Simbilex (cloridrato de dexmedetomidina) deve ser utilizado apenas por profissional habilitado tecnicamente no cuidado de pacientes sob tratamento intensivo. Devido aos efeitos conhecidos, os pacientes devem ser monitorados continuamente. A utilização de injeções em bolus (infusão rápida) de cloridrato de dexmedetomidina não deve ser utilizada para minimizar os efeitos colaterais indesejáveis. Eventos clínicos como bradicardia e parada sinusal têm sido associados com a utilização de cloridrato de dexmedetomidina em alguns voluntários jovens saudáveis com tônus vagal alto ou nos quais a utilização foi diferente da recomendada, como infusão intravenosa rápida ou administração em bolus.

Administração

Deve ser utilizado um equipamento de infusão controlada para administrar o cloridrato de dexmedetomidina. Técnicas estritamente assépticas (livre de microrganismos) devem ser sempre mantidas durante o manuseio da infusão de cloridrato de dexmedetomidina. A preparação das soluções para infusão é a mesma, tanto para dose inicial como para dose de manutenção. Para preparar a infusão, retire 2 mL de cloridrato de dexmedetomidina solução injetável concentrada para infusão e adicione 48 mL de cloreto de sódio a 0,9% para totalizar 50 mL. Para misturar de modo correto, agite suavemente. O cloridrato de dexmedetomidina deve ser utilizado através de um sistema de infusão controlada. Após a diluição do concentrado, o produto deve ser utilizado imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da diluição. Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição, recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução entre 2 a 8ºC por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico. Produtos de uso intravenoso devem ser inspecionados visualmente, em relação a partículas e alterações de cor, antes de serem administrados ao paciente.

Cada ampola deve ser usada somente em um paciente.

Compatibilidade

Foi demonstrado que o cloridrato de dexmedetomidina é compatível com a coadministração das seguintes preparações e medicamentos intravenosos:

Solução de ringer lactato, dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9%, manitol a 20%, cloridrato de alfentanila, sulfato de amicacina, aminofilina, cloridrato de amiodarona, ampicilina sódica, ampicilina sódica + sulbactam sódica, azitromicina, aztreonam, tosilato de bretílio, bumetanida, tartarato de butorfanol, gluconato de cálcio, cefazolina sódica, cloridrato de cefipima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetana sódica, cefoxitina sódica, ceftazidima, ceftizoxima sódica, ceftriaxona sódica, cefuroxima sódica, cloridrato de clorpromazina, cloridrato de cimetidina, ciprofloxacino, besilato de cisatracúrio, fosfato de clindamicina, fosfato sódico de dexametasona, digoxina, cloridrato de diltiazem, cloridrato de difenidramina, cloridrato de dobutamina, mesilato de dolasetrona, cloridrato de dopamina, hiclato de doxiciclina, droperidol, enalapril, cloridrato de efedrina, cloridrato de epinefrina, lactobionato de eritromicina, esmolol, famotidina, mesilato de fenoldopam, fluconazol, furosemida, gatifloxacino, sulfato de gentamicina, cloridrato de granisetrona, lactato de haloperidol, heparina sódica, succinato sódico de hidrocortisona, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de hidroxizina, lactato de inamrinona, cloridrato de isoproterenol, cetorolaco de trometamina, labetalol, levofloxacino, cloridrato de lidocaína, linezolida, lorazepam, sulfato de magnésio, cloridrato de meperidina, succinato sódico de metilprednisolona, cloridrato de metoclopramida, metronidazol, lactato de milrinona, cloridrato de nalbufina, nitroglicerina, bitartarato de norepinefrina, ofloxacino, cloridrato de ondansetrona, piperacilina sódica, piperacilina sódica + tazobactam sódico, cloreto de potássio, cloridrato de procainamida, edisilato de proclorperazina, cloridrato de prometazina, propofol, cloridrato de ranitidina, brometo de rapacurônio, cloridrato de remifentanila, brometo de rocurônio, bicarbonato de sódio, nitroprusseto de sódio, citrato de sufentanila, sulfametoxazol, trimetoprima, teofilina, ticarcilina dissódica, ticarcilina dissódica + clavulanato de potássio, sulfato de tobramicina, cloridrato de vancomicina, cloridrato de verapamil, tiopental sódico, etomidato, brometo de vecurônio, brometo de pancurônio, succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de mivacúrio, brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina, sulfato de atropina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanila, além de substitutos do plasma.

Incompatibilidade

Cloridrato de dexmedetomidina não deve ser misturado com outros produtos ou diluentes, exceto aqueles mencionados acima. Foi demonstrada incompatibilidade com anfotericina B e diazepam.

Posologia do Simbilex

Adultos

O cloridrato de dexmedetomidina deve ser individualizado e titulado segundo o efeito clínico desejado. Para pacientes adultos é recomendável iniciar Simbilex com uma dose de 1,0 mcg/kg por dez minutos, seguida por uma infusão de manutenção que pode variar de 0,2 a 0,7 mcg/kg/h. A taxa de infusão de manutenção pode ser ajustada para se obter o efeito clínico desejado. Em estudos clínicos com infusões por mais de 24 horas de duração, foram utilizadas doses baixas como 0,05 mcg/kg/h. O cloridrato de dexmedetomidina tem sido utilizada tanto para pacientes que requerem ventilação mecânica quanto para aqueles com respiração espontânea após extubação (retirada da sonda usada para intubação).

Foi observado que pacientes recebendo cloridrato de dexmedetomidina ficam despertáveis e alertas quando estimulados. Este é um componente esperado da sedação por cloridrato de dexmedetomidina e não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos. O cloridrato de dexmedetomidina foi continuamente infundida em pacientes ventilados mecanicamente antes da extubação, durante extubação e pós-extubação. Não é necessário descontinuar o cloridrato de dexmedetomidina antes da extubação.

Cloridrato de dexmedetomidina não deve ser misturado com outros produtos ou diluentes, exceto

Solução de ringer lactato, dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9%, manitol a 20%, tiopental sódico, etomidato, brometo de vecurônio, brometo de pancurônio, succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de mivacúrio, brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina, sulfato de atropina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanila, além de substitutos do plasma.

Para pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, pode ser requerido ajuste de dose.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia do cloridrato de dexmedetomidina em pacientes menores de 18 anos não foram estudadas.

Disfunção hepática

Ajustes de dose podem ser necessárias para os pacientes com insuficiência hepática.

Disfunção renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes nefropatas (com doenças nos rins).

Idosos

Ajustes de doses podem ser necessários para idosos. Pacientes idosos (mais de 65 anos de idade) frequentemente requerem doses menores de dexmedetomidina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Simbilex?

Como Simbilex é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Simbilex

Administração do medicamento

Simbilex (cloridrato de dexmedetomidina) deve apenas ser utilizado por profissionais treinados no cuidado de pacientes que necessitam de tratamento intensivo ou em sala de operação. Devido aos conhecidos efeitos farmacológicos de cloridrato de dexmedetomidina os pacientes devem ser monitorados continuamente enquanto estiverem recebendo Simbilex.

Observou-se que alguns pacientes recebendo Simbilex podem ser despertados e ficarem alertas quando estimulados. Este fato isolado não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos.

Hipotensão, bradicardia e parada sinusal

Episódios clinicamente significativos de bradicardia (lentidão excessiva do coração) e parada sinusal (interrupção temporária na geração de impulso nas fibras musculares do coração) foram reportados com a utilização de cloridrato de dexmedetomidina em voluntários jovens, saudáveis e com tônus vagal elevado (aumento no número de impulsos transmitidos pelo nervo vago) ou, pela utilização por vias diferentes incluindo a utilização intravenosa rápida ou em bolus.

Relatos de hipotensão (pressão arterial anormalmente baixa) e bradicardia foram associados com a infusão de cloridrato de dexmedetomidina. Uma vez que cloridrato de dexmedetomidina tem o potencial para aumentar bradicardia induzida por estímulo vagal, os médicos devem estar preparados para intervir.

Deve haver cautela quando utilizar cloridrato de dexmedetomidina em pacientes com bloqueio cardíaco avançado e/ou disfunção ventricular grave. Uma vez que cloridrato de dexmedetomidina diminui as atividades do sistema nervoso simpático (resposta do corpo em situações estressantes), hipotensão e/ou bradicardia podem ser esperadas por serem mais pronunciados em pacientes com hipovolemia (quando há pouco líquido dentro dos vasos sanguíneos), diabetes mellitus ou hipertensão (pressão arterial alta) crônica e em pacientes idosos.

Em estudos clínicos onde outros vasos dilatadores (produzem relaxamento e dilatação dos vasos sanguíneos) ou agentes cronotrópicos (que atuam no ritmo cardíaco) negativos foram coadministrados com Simbilex, não foi observado um efeito farmacodinâmico (modo como as substãncias afetam o corpo) aditivo. Ainda assim, deve-se ter cuidado quando tais agentes forem administrados com Simbilex.

Se intervenção médica for necessária, o tratamento pode incluir a diminuição ou interrupção da infusão de Simbilex, aumentando o índice de utilização intravenosa de fluidos, elevação das extremidades inferiores e uso de agentes vasopressores (que aumenta a pressão sanguínea). A utilização de agentes anticolinérgicos (por exemplo, glicopirrolado, atropina) deve ser considerada para modificar o tônus vagal. Em estudos clínicos, o glicopirrolato ou a atropina foram eficazes no tratamento da maioria dos episódios de bradicardia induzida por cloridrato de dexmedetomidina. Entretanto, em alguns pacientes com disfunção cardiovascular significativa, foram requeridas medidas de ressuscitação mais avançadas.

Eventos clínicos de bradicardia ou hipotensão podem ser potencializados quando o cloridrato de dexmedetomidina é usado simultaneamente ao propofol ou midazolam. Portanto, considerar redução de dose de propofol ou midazolam. Pacientes idosos acima de 65 anos de idade, ou pacientes diabéticos têm maior tendência à hipotensão com a utilização do Simbilex. Todos os episódios reverteram espontaneamente ou foram tratados com a terapia padrão.

Hipertensão temporária

Hipertensão temporária foi observada principalmente durante a infusão inicial, associada a efeitos vasoconstritores periféricos iniciais de cloridrato de dexmedetomidina. O tratamento da hipertensão temporária geralmente não foi necessário, embora a redução do índice da taxa de infusão de ataque seja desejável. Após a infusão inicial, os efeitos centrais de cloridrato de dexmedetomidina dominam e a pressão sanguínea geralmente diminui.

Insuficiência adrenal

Estudos em animais sugerem diminuição da função da glândula adrenal a depender da dose.

Disfunção hepática (fígado)

Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática os valores da depuração (eliminação) foram menores do que em indivíduos saudáveis. Os valores médios da depuração para indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram respectivamente 74%, 64% e 53%, dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. Embora o cloridrato de dexmedetomidina seja dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar redução da dose, dependendo do grau de disfunção hepática do paciente.

Abstinência

Sedação em unidade intensiva de tratamento.

Os eventos mais comuns foram náusea, vômito e agitação.

Se taquicardia e/ou hipertensão ocorreram após a descontinuação de Simbilex, terapia de suporte é indicada.

Interações medicamentosas

Anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides:

A utilização simultânea de cloridrato de dexmedetomidina com medicamentos anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides tende a aumentar o seu efeito. Estudos específicos confirmam estes efeitos com sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Nenhuma interação foi evidenciada entre cloridrato de dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Entretanto, devido aos efeitos, quando se utiliza cloridrato de dexmedetomidina com estes agentes, a redução da dose de Simbilex ou do sedativo, hipnótico, opioide, ou anestésico concomitante pode ser necessária.

Bloqueadores neuromusculares (medicamentos que interrompem a transmissão de impulsos nervosos):

Em um estudo de 10 voluntários sadios, a utilização de cloridrato de dexmedetomidina durante 45 minutos na concentração plasmática de 1 ng/mL, não resultou em aumento clinicamente significativo da grandeza do bloqueio neuromuscular, associado com a utilização de rocurônio.

Citocromo P450:

Cautela deve ser usada durante a administração concomitante de Simbilex com outros medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP2D6, CYP3A4 e CYP2B6.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Simbilex

Os eventos indesejáveis incluem dados de estudos clínicos de sedação na Unidade de Terapia Intensiva, nos quais 576 pacientes receberam cloridrato de dexmedetomidina, e de estudos de infusão contínua da dexmedetomidina para sedação em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, controlados com placebo, nos quais 387 pacientes receberam cloridrato de dexmedetomidina. Em geral, os eventos indesejáveis mais frequentemente observados, emergentes do tratamento foram hipotensão, hipertensão, bradicardia, febre, vômitos, hipoxemia (níveis baixos de oxigênio no sangue), taquicardia (rapidez excessiva no funcionamento do coração), anemia, boca seca e náusea.

Os eventos indesejáveis mais frequentemente observados, emergentes do tratamento e relacionados ao medicamento estão incluídos na tabela abaixo.

Eventos adversos surgidos e relacionados^# com o tratamento, com incidência maior que 1%, em todos os pacientes tratados com dexmedetomidina nos estudos fase II/III de infusão contínua:

* Diferença estaisticamente siginificativa entre grupo dexmedetomidina e placebo randomizado p ? 0.05.
^# Eventos adversos relacionados com o tratamento que incluem todos os eventos considerados possíveis ou prováveis de estarem relacionados ao tratamento, como avaliado pelos investigadores, e aqueles eventos cuja causalidade ficou desconhecida ou inespecificada.

Os efeitos adversos são relatados em ordem decrescente de frequência.

Reação adversa com incidência gt; 2% – população sedação na UTI

Anemia (quantidade baixa de células vermelhas no sangue), hipovolemia (quantidade baixa de fluidos dentro dos vasos), hiperglicemia (nível alto de açúcar no sangue), hipocalcemia (nível baixo de cálcio no sangue), acidose, agitação, bradicardia (frequência cardíaca baixa), fibrilação arterial (arritmia), taquicardia, taquicardia sinusal (frequência cardíaca alta), taquicardia ventricular (arritmia), hipotensão (pressão arterial baixa), hipertensão (pressão arterial alta), atelectasia (áreas do pulmão colapsadas), efusão pleural (acumulo de liquido entre as camadas que revestem os pulmões), hipóxia (menor quantidade de oxigênio), edema e chiado pulmonar, náusea, boca seca, vômito, pirexia, hipertermia (febre), arrepios, edemas periféricos, diminuição da produção urinária, hemorragia pós-procedimento.

Reação adversa com incidência gt; 2% – população de sedação de procedimento

Bradicardia, taquicardia, hipotensão, hipertensão, depressão respiratória, hipóxia, bradipneia (menor frequência respiratória), náusea, boca seca.

Reações adversas com frequência desconhecida reportadas após comercialização de cloridrato de dexmedetomidina

Anemia, acidose, acidose respiratória, hipercalemia (aumento de cálcio no sangue), elevação da fosfatase alcalina (enzima produzida no fígado), sede, hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue), hipernatremia (nível alto de sódio no sangue), agitação, confusão, delirium, alucinação, ilusão, tontura, dor de cabeça, neuralgia (dor no nervo), neurite (inflamação do nervo), distúrbio da fala, convulsão, fotopsia, visão anormal, arritmia, arritmia ventricular, bradicardia, bloqueio atrioventricular, parada cardíaca, extra-sístole, fibrilação atrial, bloqueio cardíaco, inversão de ondas t, taquicardia, taquicardia ventricular, distúrbio do coração, infarto do miocárdio, hemorragia, oscilação da pressão arterial, hipertensão, hipotensão, apneia, broncoespasmo (estreitamento da via respiratória), hipercapnia (aumento de gás carbônico no sangue), hipoventilação, hipóxia, congestão pulmonar (acumulo de liquido no pulmão), dor abdominal, diarreia, vomito, náusea, elevação da gama glutamil transpeptidase (enzima hepática), função hepática anormal, hiperbilirrubinemia (aumento de pigmento amarelo encontrado no sangue), elevação da alanina transferase (enzima hepática), elevação da aspartato amino-transferase (enzima hepática), elevação do suor, elevação da ureia nitrogenada no sangue, oligúria (diminuição da frequência urinaria), poliúria (aumento da frequência urinaria), pirexia (febre), hiperpirexia, hipovolemia, anestesia leve (diminuição sensibilidade), dor e rigores (rigidez).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Simbilex

Crianças

A eficácia, segurança do cloridrato de dexmedetomidina em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram estudadas. Portanto, Simbilex não deve ser utilizado nesta população.

Pacientes idosos

Uma redução de dose pode ser considerada em pacientes acima de 65 anos de idade.

Uso durante a gravidez

Não existem estudos adequados e bem monitorados em mulheres grávidas. O cloridrato de dexmedetomidina deverá ser utilizado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. A segurança de cloridrato de dexmedetomidina no trabalho de parto e nascimento não foi estudada e, portanto, não é recomendada para uso obstétrico, incluindo partos por cirurgia cesariana.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do farmacêutico, médico e/ou do cirurgião dentista

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Uso durante a amamentação

Não é conhecido que cloridrato de dexmedetomidina é eliminado no leite humano. O cloridrato de dexmedetomidina utilizado subcutaneamente em ratas que aleitavam foi excretado no leite. Deve-se ter cautela em administrar Simbilex a mulheres amamentando.

Composição do Simbilex

Apresentações

Embalagem contendo:

5 frascos-ampola de 2 ml de solução injetável concentrada para infusão.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Composição

Cada 1 ml da solução contém:

Cloridrato de dexmedetomidina 118 mcg*.

*Equivalente a 100 mcg de dexmedetomidina base.

Excipientes: C

loreto de sódio e água para injetáveis.

Superdosagem do Simbilex

A tolerabilidade de cloridrato de dexmedetomidina foi estudada em indivíduos saudáveis que receberam doses iguais e acima da dose recomendada de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hora. A concentração plasmática máxima atingida no estudo foi de aproximadamente 13 vezes o limite superior do intervalo terapêutico. Os efeitos mais notáveis observados em dois pacientes que atingiram as doses mais elevadas foram bloqueio atrioventricular de primeiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau. Nenhum comprometimento hemodinâmico foi observado com o bloqueio atrioventricular e o bloqueio cardíaco resolveu-se espontaneamente no período de um minuto.

Cinco pacientes receberam uma superdose de cloridrato de dexmedetomidina nos estudos de sedação na unidade intensiva de tratamento. Dois destes pacientes não tiveram sintomas reportados; um paciente recebeu 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos (duas vezes a dose de ataque recomendada) e um paciente recebeu a infusão de manutenção de 0,8 mcg/kg/hora. Dois outros pacientes que receberam 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos tiveram bradicardia e/ou hipotensão. Um paciente que recebeu bolus de cloridrato de dexmedetomidina não diluído (19,4 mcg/kg), teve uma parada cardíaca da qual foi ressuscitado com sucesso.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Simbilex

Anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides

A coadministração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) com anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides está suscetível ao aumento de efeitos. Estudos específicos confirmaram estes efeitos com sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Nenhuma interação farmacocinética foi evidenciada entre Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Entretanto, devido à possíveis interações farmacodinâmicas, quando coadministrado com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa), a redução na dose de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) ou do sedativo, hipnótico, opioide ou anestésico concomitante pode ser necessária.

Bloqueadores neuromusculares

Em um estudo de 10 voluntários sadios, a administração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por 45 minutos na concentração plasmática de um ng/mL não resultou em aumento clinicamente significativo da magnitude do bloqueio neuromuscular associado com a administração de rocurônio.

Citocromo P450

Estudos in vitro sugerem que Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) é metabolizado por várias enzimas do citocromo P450, CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19 sem via aparentemente predominante. O Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) mostrou fortes propriedades para inibição de CYP2D6, CYP3A4 e CYP2B6. Cautela deve ser utilizada durante a administração concomitante de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) com outros medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP2D6, CYP3A4 e CYP2B6.

Ação da Substância Simbilex

Resultados de eficácia

Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes que necessitavam de cuidados de terapia intensiva, os pacientes que receberam dexmedetomidina alcançaram os níveis desejáveis de sedação, permanecendo menos ansiosos, com uma significativa redução da necessidade de analgesia. Por outro lado, os pacientes puderam ser facilmente despertados, demonstrando-se cooperativos e orientados, o que facilitou o manejo destes pacientes. Em um estudo com voluntários saudáveis, a frequência respiratória e a saturação de oxigênio mantiveram-se dentro dos limites normais e não houve evidência de depressão respiratória quando o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi administrado por infusão intravenosa da dose recomendada. Estes mesmos efeitos foram confirmados nos estudos de fase III, em pacientes sob terapia intensiva.

Foram realizados dois estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, grupo-paralelo, placebocontrolado, em 754 pacientes internados em unidade de terapia intensiva cirúrgica. Todos os pacientes foram inicialmente intubados e receberam ventilação mecânica. Esses ensaios avaliaram as propriedades sedativas de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) comparando a quantidade de medicação de resgate (midazolam em um ensaio e propofol no segundo) necessária para atingir um nível especificado de sedação (usando a Escala de Sedação Padronizada de Ramsay) entre Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo desde o início do tratamento à extubação ou a uma duração total do tratamento de 24 horas. O Nível de Sedação de Ramsay é apresentado na Tabela 1.

Tabela 1: Nível de Sedação de Ramsay

No primeiro estudo, 175 pacientes foram randomizados para receberem placebo e 178 para receberem Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por infusão intravenosa numa dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg por via intravenosa durante 10 minutos. A taxa de infusão do fármaco do estudo foi ajustada para manter um nível de sedação de Ramsay ? 3.

Os pacientes foram autorizados a receber ‘resgate’ midazolam como necessário para aumentar a infusão do fármaco do estudo. Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina para dor quando necessário. Neste estudo o parâmetro principal de avaliação foi a quantidade total de midazolam necessário para manter a sedação, assim como especificado quando intubado; Os pacientes randomizados para placebo receberam significativamente mais midazolam do que os pacientes randomizados para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) (ver Tabela 2).

Uma segunda análise prospectiva primária avaliou os efeitos sedativos de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) comparando a porcentagem de pacientes que obtiveram nível de sedação de Ramsay ? 3 durante a intubação sem o uso de medicação de resgate adicional. Uma percentagem significativamente maior de pacientes no grupo de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) manteve um nível de sedação de Ramsay ? 3 sem receber qualquer resgate de midazolam em comparação com o grupo placebo (ver Tabela 2).

Tabela 2: Uso de midazolam como medicamento de resgate durante a intubação (ITT) (Estudo um)

A população ITT (intenção de tratar) inclui todos os pacientes randomizados.
^*Modelo ANOVA com centro de tratamento.
^**Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo. Em média, os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os pacientes tratados com placebo (0,47 versus 0,83 mg/h). Além disso, 44% (79 de 178 pacientes) de pacientes com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) não receberam sulfato de morfina para dor versus 19% (33 de 175 pacientes) no grupo placebo.

No segundo estudo 198 pacientes foram randomizados para receberem placebo e 203 para receberem Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por infusão intravenosa a dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) Após uma infusão de carga inicial de 1 mcg/kg intravenosa durante 10 minutos. A infusão do medicamento do estudo foi ajustada para manter nível de sedação de Ramsay ? 3. Os pacientes foram autorizados a receber ‘resgate’ propofol conforme necessário para aumentar a infusão do fármaco no estudo. Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina conforme necessário para a dor. A medida de resultado primário para este estudo foi a quantidade total de medicação de resgate (propofol) necessária para manter a sedação conforme especificado enquanto intubado.

O propofol foi empregado como medicamento de suporte para manter a sedação, e o sulfato de morfina foi utilizado para proporcionar analgesia. Em ambos os estudos a dexmedetomidina foi administrada na dose inicial de 1 mcg/kg por via IV, seguida da dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) durante 10 minutos ou midazolam como medicação sedativa de suporte. Os resultados destes estudos dão suporte ao perfil excepcional da dexmedetomidina. Sedação: os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) alcançaram os níveis clinicamente indicados de sedação, medidos pelo escore de sedação de Ramsay, e foram facilmente despertados e cooperativos. Os pacientes tratados com dexmedetomidina também necessitaram de menos medicação sedativa, de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo.

Os pacientes randomizados para placebo receberam significativamente mais propofol do que os pacientes randomizados para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) (ver Tabela 3).

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) em comparação com o grupo placebo manteve nível de sedação de Ramsay ? 3 sem receber qualquer resgate de propofol (ver Tabela 3).

Tabela 3: O uso do propofol como medicamento de resgate durante a intubação (ITT) (Estudo Dois)

^*Modelo ANOVA com centro de tratamento.
^**Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de morfina administrada a pacientes nos grupos Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) e placebo. Em média, os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os pacientes tratados com placebo (0,43 versus 0,89 mg/h). Além disso, 41% (83 de 203 pacientes) de pacientes com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) não receberam sulfato de morfina para dor versus 15% (30 de 198 pacientes) no grupo placebo.

Num estudo clínico controlado, Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi comparado com midazolam para sedação em UTI superior a 24 horas de duração. O Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) não mostrou ser superior ao midazolam para o desfecho de eficácia primário, a porcentagem de tempo em que os pacientes foram adequadamente sedados (81% versus 81%). Além disso, a administração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por mais de 24 horas foi associada com tolerância, taquifilaxia e um aumento relacionado com a dose em eventos adversos.

No estudo SEDCOM a dexmedetomidina foi administrada a pacientes adultos em doses de 0,2 – 1,4 mcg/kg/h (n=244) ou midazolam [0,02 – 0,1 mg/kg/h (n=122)]. Este estudo confirma que as doses de dexmedetomidina de até 1,4 mcg/kg/h por mais de 24 horas fornecem uma sedação semelhante à obtida com midazolam, são seguras e estão associadas com os melhores resultados clínicos, no presente estudo ambos os tratamentos foram eficazes em alcançar metas de sedação desejadas com escores RASS entre -2 e +1, porém os pacientes tratados com dexmedetomidina estiveram menos tempo na ventilação mecânica, desenvolveram menos delirium, apresentaram menos infecções e menos taquicardia e hipertensão que os pacientes tratados com midazolam.

Além disso, pelo menos 60% dos pacientes tratados com dexmedetomidina não necessitaram de midazolam ou propofol para atingir os níveis adequados de sedação, em comparação com os pacientes tratados com placebo, dos quais aproximadamente 60% requereram mais de 4 mg de midazolam ou mais de 50 mg de propofol. Mais de 21% dos pacientes recebendo dexmedetomidina necessitaram apenas de níveis subterapêuticos de sedativo (de 0 a 4 mg de midazolam ou de 0 a 50 mg de propofol). Nenhuma diferença significativa foi observada na frequência respiratória, nem tampouco nos eventos adversos respiratórios, entre os dois grupos de pacientes.

Analgesia

Nas unidades de terapia intensiva, o grupo de pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) necessitou de menos tratamento analgésico (morfina), de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo. Além disso, nos dois estudos, 44% (79 de 178) e 41% (83 de 203) dos pacientes que estavam recebendo dexmedetomidina não necessitaram de sulfato de morfina para a dor, contra 19% (33 de 175) e 15% (30 de 198) dos pacientes no grupo que recebeu placebo.

Diminuição da ansiedade

Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) demonstraram, de modo estatisticamente significativo, ter menos ansiedade do que os pacientes tratados com placebo. A porcentagem média das avaliações de Ramsay que representam 1 (paciente ansioso, agitado ou inquieto) para o grupo dexmedetomidina (4%) foi menor, de modo estatisticamente significativo (p menor que 0,0001), do que para o grupo placebo (7%).

Efeitos hemodinâmicos

Os pacientes tratados com Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) apresentaram em média pressão arterial e frequência cardíaca mais baixas.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

O Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) é um agonista alfa2-adrenérgico relativamente seletivo com propriedades sedativas. A seletividade alfa-2 é demonstrada em animais após administração intravenosa lenta de doses baixas ou médias (10 – 300 mcg/kg). As atividades alfa-1 e alfa-2 são observadas após administração intravenosa lenta de doses altas (?1000 mcg/kg) ou infusão intravenosa rápida.

Farmacodinâmica

Em um estudo em voluntários saudáveis (N = 10), a taxa respiratória e a saturação de oxigênio permaneceram dentro dos limites normais e não houve evidência de depressão respiratória quando o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi administrado por infusão intravenosa em doses dentro da faixa de dose recomendada (0,2 – 0,7 mcg/kg/hr).

A dexmedetomidina promove sedação sem depressão respiratória. Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. As propriedades simpatolíticas adicionais incluem diminuição da ansiedade, estabilidade hemodinâmica, brusca diminuição da resposta hormonal ao estresse e redução da pressão intraocular. Acredita-se que as ações sedativas da dexmedetomidina sejam principalmente mediadas pelos adrenorreceptores alfa-2 pós-sinápticos, os quais, por sua vez, agem sobre a proteína G sensível a inibição da toxina Pertussis, aumentando a condutibilidade através dos canais de potássio. Tem sido atribuído ao Locus coeruleus o local dos efeitos sedativos da dexmedetomidina. Acredita-se que as ações analgésicas sejam mediadas por um mecanismo de ação similar no cérebro e na medula espinhal. A dexmedetomidina não tem afinidade pelos receptores beta-adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos ou serotoninérgicos.

Farmacocinética

Após a administração intravenosa, a dexmedetomidina exibe os seguintes parâmetros farmacocinéticos: rápida fase de distribuição, com meia-vida de distribuição (t_½) de aproximadamente 6 minutos; meia-vida de eliminação total (t_½) de aproximadamente 2 horas; e volume de distribuição no estado de equilíbrio (V_SS) de aproximadamente 118 litros. A depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. O peso corporal médio associado a esta estimativa de depuração foi de 72 kg.

A dexmedetomidina demonstra farmacocinética linear na faixa de dosagem de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hr quando administrado por infusão intravenosa por até 24 horas. A Tabela 4 mostra os principais parâmetros farmacocinéticos quando Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi infundido (após doses de ataque adequadas) a taxas de infusão de manutenção de 0,17 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,3 ng/mL) por 12 e 24 horas, 0,33 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,6 ng/mL) por 24 horas e, 0,70 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 1,25 ng/mL) por 24 horas.

Tabela 4: Média ± DP Parâmetros Farmacocinéticos

^*Apresentado como média harmônica e pseudo desvio padrão.
^#Média C_ss = Concentração média de dexmedetomidina no estado de equilíbrio. A C_SS média foi calculada com base na amostragem pós-dose de amostras de 2,5 a 9 horas para 12 horas de infusão e amostragem pós-dose de 2,5 a 18 horas para 24 horas de infusões.

As doses de ataque para cada um dos grupos indicados acima foram 0,5; 0,5; 1 e 2,2 mcg/kg, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de dexmedetomidina após doses de manutenção de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) de 0,2 a 1,4 mcg/kg/h por gt; 24 horas foram semelhantes aos parâmetros de farmacocinética após a dose de manutenção de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) por lt; 24 horas em outros estudos. Os valores de depuração (CL), volume de distribuição (V) e t_½ foram 39,4 L/h, 152 L e 2,67 horas, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (VSS) de dexmedetomidina foi de aproximadamente 118 litros.

A ligação de dexmedetomidina às proteínas plasmáticas foi avaliada no plasma de indivíduos homens e mulheres normais e saudáveis. A ligação proteica média foi de 94% e manteve-se constante ao longo das diferentes concentrações plasmáticas avaliadas. A ligação proteica foi similar em homens e mulheres. A fração de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) que estava ligada às proteínas plasmáticas estava significativamente diminuída nos indivíduos com insuficiência hepática, se comparada aos indivíduos saudáveis.

O potencial de deslocamento da ligação proteica de dexmedetomidina por fentanila, cetorolaco, teofilina, digoxina e lidocaína foi explorado in vitro e foram observadas alterações insignificantes na ligação às proteínas plasmáticas de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa). O potencial de deslocamento da ligação proteica de fenitoína, varfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina e digoxina por Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foi explorado in vitro e nenhum destes compostos pareceu ser significantemente deslocado por Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa).

Metabolismo

A dexmedetomidina sofre biotransformação quase completa com muito pouca excreção de dexmedetomidina sob a forma inalterada na urina e fezes. A biotransformação envolve tanto a glicuronidação direta quanto o metabolismo mediado pelo citocromo P450.

As principais vias metabólicas da dexmedetomidina são

Nglicuronidação direta para metabólitos inativos, hidroxilação alifática (mediada principalmente pelo CYP2A6 com um papel menor de CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19) de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxidexmedetomidina, o glicuronideo da 3-hidroxi-dexmedetomidina e 3-carboxi-dexmedetomidina e N-metilação de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e dexmedetomidina-N-metil-O-glicuronídeo.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal (t_½) da dexmedetomidina é de aproximadamente 2 horas e a depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. Um estudo de balanço de massa demonstrou que, após nove dias, uma média de 95% de radioatividade, seguida de administração intravenosa de dexmedetomidina radiomarcada, foi recuperada na urina e 4% nas fezes. Não foi detectada dexmedetomidina inalterada na urina.

Aproximadamente 85% da radioatividade recuperada na urina foi excretada dentro de 24 horas após a infusão. O fracionamento da radioatividade excretada na urina mostrou que os produtos de N-glucoronidação representaram aproximadamente 34% de excreção urinária cumulativa. Além disso, a hidroxilação alifática do fármaco original para formar 3-hidroxi-dexmedetomidina, o glucuronido de 3 hidroxi-dexmedetomidina e 3-ácido carboxílicodexmedetomidina, em conjunto, representavam aproximadamente 14% da dose na urina. N-metilação de dexmedetomidina para formar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e Nmetil O-glucuronido dexmedetomidina representaram aproximadamente 18% da dose na urina. O próprio metabólito N-metil era um componente circulante menor e não foi detectado na urina. Aproximadamente 28% dos metabólitos urinários não foram identificados.

Populações especias

Sexo

Não houve diferença observada na farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) devido ao sexo.

Geriatria

O perfil farmacocinético de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) não foi alterado pela idade. Não houve diferenças na farmacocinética de Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) em indivíduos jovens (18-40 anos), de meia-idade (41-65 anos) e idosos (gt; 65 anos).

Disfunção Hepática

Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática (Classe Child-Pugh A, B ou C), os valores de depuração para Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) foram menores em relação aos indivíduos saudáveis. Os valores médios de depuração para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram, respectivamente, 74%, 64% e 53% dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. As depurações médias para fármaco livre foram, respectivamente, 59%, 51% e 32% dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis.

Embora o Cloridrato de Dexmedetomidina (substância ativa) seja dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Disfunção renal

A farmacocinética de dexmedetomidina (C_máx, T_máx, AUC, t_½, CL, e VSS) não foi significantemente diferente em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina: lt;30 mL/min) se comparada a indivíduos saudáveis.

Interação Medicamentosa

Estudos in vitro

Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos não demonstraram evidências de interações medicamentosas mediadas através do citocromo P₄₅₀ que pareceram ser clinicamente relevantes.

Cuidados de Armazenamento do Simbilex

Aspectos físicos

Simbilex (cloridrato de dexmedetomidina) apresenta-se na forma de solução líquida límpida e incolor, isenta de partículas visíveis.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz. Não é necessária refrigeração.

Após a diluição do concentrado, o produto deve ser administrado imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da diluição.

Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição, recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução entre 2 a 8ºC por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico.

Após preparo, manter entre 2 a 8ºC por até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Simbilex

MS – 1.0573.0508.

Farmacêutica Responsável:

Gabriela Mallmann.
CRF-SP n° 30.138.

Fabricado por:

Biosintética Farmacêutica Ltda.
São Paulo – SP.

Registrado por:

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 – 20º andar.
São Paulo – SP.
CNPJ: 60.659.463/0029-92.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Uso restrito a hospitais.